02童向民慢性病貧血的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

1、慢性病貧血的實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床慢性病貧血的實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床 浙江省人民醫(yī)院浙江省人民醫(yī)院 童向民童向民 lACD是最常見(jiàn)的貧血之一，發(fā)病率僅次于IDA; l但ACD是血液科醫(yī)生及其他內(nèi)科醫(yī)生最困惑 也是最容易忽視的一類(lèi)貧血。 l近年來(lái)對(duì)ACD發(fā)病機(jī)制的研究，在實(shí)驗(yàn)室和 臨床方面有了一定的改進(jìn)。 Anemia of Chronic Disease ACD的幾個(gè)特點(diǎn)的幾個(gè)特點(diǎn) l又被稱(chēng)作炎癥性貧血，發(fā)生于慢性感染、自身免 疫性疾病、惡性腫瘤等情況下; l輕中度正細(xì)胞正色素性貧血，后期為小細(xì)胞低色 素貧血； l鐵代謝障礙、血清鐵減少和儲(chǔ)存鐵充足； l鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素（Hepcidin)在ACD發(fā)病中起關(guān)

2、鍵 作用。 PATHOPHYSIOLOGICAL FEATURES l鐵平衡失調(diào) l紅系祖細(xì)胞增殖受抑 l單核巨噬細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵釋放減少 l炎性細(xì)胞因子增多 lEPO產(chǎn)生不足和生物學(xué)活性降低 Erythropoiesis http:/ Koury MJ, et al. Annu Rev Nutr. 2004;24:105-31 BFUCFUHSC 紅細(xì)胞生成素（紅細(xì)胞生成素（EPO）測(cè)定）測(cè)定 EPO是一種酸性糖蛋白，由腎臟合成和分泌，主要促使紅細(xì)胞的增殖 分化，由血氧含量調(diào)節(jié)其生成。EPO與Hb有固定的比例，Hb 120g/L則EPO。 EPO用化學(xué)免疫發(fā)光法/RIA法測(cè)定，參考區(qū)間隨年齡增長(zhǎng)

3、而增多，成 人為4.227.8 mIU/mL。 紅細(xì)胞生成素（紅細(xì)胞生成素（EPO）測(cè)定）測(cè)定 臨床意義臨床意義 EPO見(jiàn)于缺鐵、慢性病貧血、再障、溶血、腫瘤、 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥； EPO見(jiàn)于慢性病貧血、腎衰、甲減、炎癥、原發(fā)性 紅細(xì)胞增多癥等。 用于EPO治療的評(píng)價(jià)： 若內(nèi)源性EPO 50 IU/L ，rhEPO治療70%80%無(wú)效 Erythropoiesis-iron /clinpath/modules/chem/femetb.htm Iron metabolism-cellular Tf: transferrin TfR1: tr

4、ansferrin receptor Ferritin: for iron storage Ganz T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5) 鐵代謝指標(biāo)鐵代謝指標(biāo) l血清鐵血清鐵：血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白僅1/3與鐵結(jié)合，此結(jié)合的鐵 成為血清鐵（SI），其余2/3的轉(zhuǎn)鐵蛋白仍具有與鐵結(jié)合 的能力，在體外加入一定量的鐵可使其成飽和狀態(tài)，所加 入的鐵量即為未飽和鐵結(jié)合力。 l血清總鐵結(jié)合力血清總鐵結(jié)合力：血清鐵與未飽和鐵結(jié)合力之和稱(chēng)之為血 清總鐵結(jié)合力（TIBC）。血清鐵在總鐵結(jié)合力中所占的 百分比稱(chēng)之為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS） l骨髓可染鐵骨髓

5、可染鐵即分布于骨髓小粒內(nèi)的含鐵血黃素 血清鐵蛋白血清鐵蛋白 l1g/L血清鐵蛋白相當(dāng)于8-21mg儲(chǔ)存鐵，可以作為儲(chǔ)存鐵 缺乏的指標(biāo)。診斷單純性缺鐵，血清鐵蛋白低于20g/L， 表示儲(chǔ)存鐵減少。低于12g/L，為儲(chǔ)存鐵耗盡。紅細(xì)胞堿 性鐵蛋白低于6.5g/L作為缺鐵指標(biāo)。 l血清鐵蛋白系反映鐵較敏感的指標(biāo)，可以用于早期診斷， 但是容易受感染，結(jié)締組織病，腫瘤和肝臟疾病的影響升 高。而紅細(xì)胞堿性鐵蛋白影響因素較少，用于合并上述因 素的缺鐵。 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) l血清鐵測(cè)定受許多因素的影響：不能單獨(dú)成為診斷缺鐵的指標(biāo)，應(yīng)強(qiáng) 調(diào)具備血清總鐵結(jié)合力64.44mol/L(360g/L)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度

6、15%，才能診斷為缺鐵。單有血清鐵降低，不能診斷為“缺鐵”，因?yàn)?不易與其他鐵利用障礙引起的血清鐵降低(如慢性病貧血)相鑒別。 l骨髓鐵染色示骨髓可染鐵消失是診斷缺鐵的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是采用放免 法測(cè)定鐵蛋白后，很少再用，因?yàn)楣撬梃F染色法要求制作條件高，且 常受不同部位骨髓取材結(jié)果不一致的影響，故在臨床上血清鐵蛋白測(cè) 定已代替骨髓鐵染色法。 l不少缺鐵性貧血患者常與各種慢性疾病(包括炎癥、腫瘤和感染)合并 存在：血清鐵蛋白水平受慢性疾病的影響會(huì)有增高。對(duì)這類(lèi)患者除仔 細(xì)分析臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果外，最好進(jìn)一步測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 l幼紅細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白，也需要轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，受

7、體以中幼紅為最多 ，可隨細(xì)胞成熟而丟失?？梢灾苯訙y(cè)定幼紅細(xì)胞的受體水平，也可以 測(cè)定脫落入血漿的受體濃度。 lsTfR是迄今反映缺鐵性紅細(xì)胞生成的最佳指標(biāo)，不受炎癥，肝病和妊 娠等影響，較正確的反映缺鐵。 l是一個(gè)極為靈敏的標(biāo)志物，診斷結(jié)果可與慢性疾病引起的貧血相區(qū)別 。又由于它與紅細(xì)胞生成的量有關(guān)，因此它可作為監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞生成治 療效果的最早的標(biāo)志物。 sTfR臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 當(dāng)紅細(xì)胞生成（特別在缺鐵）時(shí)，sTfR水平，其敏感性和特異性均 80%，是反映缺鐵的最佳指標(biāo)； 但在溶血性貧血時(shí)，sTfR也。在再障、慢性病貧血、腎衰時(shí)，sTfR， 故sTfR有助于它們之間的鑒別診斷。 治療監(jiān)測(cè)治療監(jiān)

8、測(cè) sTfR是最早反映補(bǔ)鐵治療有效的指標(biāo)，也反映EPO治療效果（在最短 時(shí)間內(nèi)）的指標(biāo)，比Hb早4周。 l近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)inflammatory cytokines和 hepcidin在ACD發(fā)病中起重要作用 IL-6檢測(cè)的意義檢測(cè)的意義 lELISA法檢測(cè)細(xì)胞因子用于鑒別ACD,IDA, ACD/IDA： Iron metabolism-systematic Fpn: ferroportin Hepcidin Ganz T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5) Iron metabolism-hepcidin https:/ahdc

9、./clinpath/modules/chem/femetb.htm 慢性病貧血慢性病貧血 l慢性感染，炎癥反應(yīng)和腫瘤等基礎(chǔ)疾病； l細(xì)胞因子IL-6，LPS刺激Hepcidin升高，導(dǎo)致膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性下降 ，使腸道鐵吸收和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放不能，從而產(chǎn)生低鐵血癥； lTNF-將鐵隔離在脾臟，而減少腸道轉(zhuǎn)運(yùn)； lTNF-抑制BFU-E,CFU-E，影響紅系增殖和分化， TNF-抑制EPO 產(chǎn)生。 l所以治療采用EPO和補(bǔ)鐵。 ACD的輔助檢查：的輔助檢查： l血常規(guī)檢查 l骨髓涂片檢查 l鐵代謝生化指標(biāo)（SI,Tf,TIBC,TS,血清鐵蛋白， sTfR,sTf

10、R-logSF） l細(xì)胞因子(IL-1,IL-6,IFN,TNF，EPO等)的檢測(cè) l血清或尿hepcidin蛋白的檢測(cè) ELISA法對(duì)人血清法對(duì)人血清hepcidin的檢測(cè)的檢測(cè) l血清hepcidin含量(p0.001)和肝臟hepcidin mRNA表達(dá)水 平(p0.001)在ACD組顯著高于control組 lIDA組的血清hepcidin含量(p0.05)和肝臟hepcidin mRNA 表達(dá)水平(0.001)比control組低 lIDA組和ACD/IDA組之間的血清hepcidin含量和肝臟 hepcidin mRNA表達(dá)水平?jīng)]有顯著差異，但卻顯著低于 ACD組 lELISA,

11、Mass Spectrometry法檢測(cè)Hepcidin蛋白 Hepcidin對(duì)對(duì)ACD的意義的意義 l由于炎癥因子/ Hepcidin途徑在ACD中的重要作用，如果 阻礙該作用途徑的任何一步，如使用炎癥因子抗體或 Hepcidin抗體，ACD將得到根本解決。 lACD患者對(duì)EPO反應(yīng)不佳者往往Hepcidin水平很高。檢測(cè) Hepcidin水平有助于決定是否選擇EPO及預(yù)測(cè)EPO療效。 ACD的診斷的診斷 l臨床表現(xiàn)：輕中度貧血；常伴有慢性感染、炎癥或腫瘤。 l實(shí)驗(yàn)室檢查：多為正細(xì)胞正色素性貧血，亦可有（30% 50%）為小細(xì)胞低色素性貧血，但MCV很少小于72fl；網(wǎng) 織紅細(xì)胞正常；骨髓細(xì)

12、胞鐵染色示紅系細(xì)胞中鐵粒減少， 而在巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵粒增多；紅細(xì)胞游離原卟啉（FEP）增 多；血清鐵（SI）及總鐵結(jié)合力（TIBC）均低于正常，運(yùn) 鐵蛋白飽和度（TS）正?；蛏缘?；血清鐵蛋白（SF）水 平可正?；蛏?。 ACD的鑒別診斷的鑒別診斷 l診斷ACD時(shí)必須注意排除基礎(chǔ)疾病本身造成的 失血、腎衰竭、藥物致骨髓抑制，以及腫瘤浸 潤(rùn)骨髓所致的貧血。 缺鐵性貧血與缺鐵性貧血與ACD的比較的比較 項(xiàng)目 缺鐵性貧血 ACD SF 顯著下降 顯著上升 SI 顯著下降 顯著下降 TIBC 上升 下降 TS 顯著下降 正?；蜉p度下降 FEP 顯著上升 輕度上升 骨髓鐵染色細(xì)胞外鐵 缺乏 上升 骨髓鐵染色細(xì)

13、胞內(nèi)鐵 下降 下降 sTfR 顯著上升 多下降 單獨(dú)補(bǔ)鐵治療 有效 無(wú)效 sTfR-F指數(shù)（指數(shù)（ sTfR-F index） sTfR-F指數(shù)是sTfR/log鐵蛋白（log SF）的比值。 應(yīng)用該指數(shù)可以鑒別缺鐵性貧血（IDA）、慢性病 貧血（ACD）和慢性病伴缺鐵（COMBI）。 注：SF以g/L表達(dá)，sTfR以mg/L表達(dá)。 l在IDA中，由于紅細(xì)胞生成過(guò)程中有效利用鐵 的減少，故sTfR增多；而在ACD中，炎性細(xì) 胞因子對(duì)轉(zhuǎn)鐵受體的表達(dá)無(wú)不良影響，sTfR無(wú) 太大變化 lsTfR-logSF的比率小于1為ACD,比率大于2為 ACD/IDA sTfR 區(qū)分區(qū)分 IDA 與與 ACD

14、Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057 sTfR-F 指數(shù)指數(shù)區(qū)分區(qū)分 IDA 與與 ACD Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057 Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057 sTfR/log SF指數(shù)指數(shù)的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 貧血 + 存在炎癥、感染、腫瘤 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度16% 排除其他原因貧血 鐵蛋白30g/L鐵蛋白30100g/L鐵蛋白100g/L sTfR sTfR/log鐵蛋白2sTfR/log鐵蛋白1 缺鐵性貧血 （IDA） 慢性病貧血+缺鐵 （COMBI） 慢性病貧血 （ACD） 缺鐵、慢性病貧血與慢性病缺鐵、慢性病貧血與慢性病+缺鐵的鑒別路徑圖缺鐵