藥品上市后臨床研究與再評(píng)價(jià)

1、內(nèi)容 關(guān)于藥品上市后的臨床研究 n上市后臨床研究的必要性 n上市后臨床研究的思路和方法 n上市后臨床研究幾個(gè)問題 關(guān)于藥品上市后的再評(píng)價(jià) n上市后再評(píng)價(jià)的定義 n上市后再評(píng)價(jià)的起因和作用 n上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀 上市后臨床研究的必要性上市后臨床研究的必要性 n上市前臨床研究的局限性 n上市前臨床研究的缺失 不需要討論，必須要討論不需要討論，必須要討論 上市前研究的局限性上市前研究的局限性 非臨床研究?jī)H是推測(cè)非臨床研究?jī)H是推測(cè) 1 1、種屬差異導(dǎo)致腰帶動(dòng)力學(xué)和藥物反應(yīng)差別；、種屬差異導(dǎo)致腰帶動(dòng)力學(xué)和藥物反應(yīng)差別； 2 2、藥物對(duì)主觀反應(yīng)的影響是人類特有的；、藥物對(duì)主觀反應(yīng)的影響是人類特有的； 3

2、3、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動(dòng)物身上觀察；、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動(dòng)物身上觀察； 4 4、人體其它疾病因素；、人體其它疾病因素； 5 5、動(dòng)物數(shù)量有限。、動(dòng)物數(shù)量有限。 上市前研究的局限性上市前研究的局限性 上市前臨床研究的局限上市前臨床研究的局限 1 1、病例數(shù)太少（、病例數(shù)太少（Too few） 2 2、研究時(shí)間太短（、研究時(shí)間太短（Too short） 3 3、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍太窄（、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍太窄（Too medium-aged） 4 4、用藥對(duì)象條件控制太嚴(yán)（、用藥對(duì)象條件控制太嚴(yán)（Too homogeneous） 5 5、試驗(yàn)設(shè)計(jì)太單純（、試驗(yàn)設(shè)計(jì)太單純（Too restr

3、icted） 對(duì)所有藥品而言上市前研究都存在局限性對(duì)所有藥品而言上市前研究都存在局限性 上市前藥品研究和開發(fā)上市前藥品研究和開發(fā) 的水平的水平 上市前藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的上市前藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的 水平和注冊(cè)管理的水平水平和注冊(cè)管理的水平 上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān) 測(cè)的水平測(cè)的水平 上市后藥品研究與評(píng)價(jià)上市后藥品研究與評(píng)價(jià) 的水平和管理水平的水平和管理水平 科學(xué)發(fā)展的局限性科學(xué)發(fā)展的局限性 各方的責(zé)任感、公眾的各方的責(zé)任感、公眾的 認(rèn)知認(rèn)知 WHAT? WHAT? 從藥品說明書從藥品說明書 看上市前研究的局限性與缺失看上市前研究的局限性與缺失 說明書的基本信息和信息來源 功能主治 用法用量

4、 藥理毒理 不良反應(yīng) 禁忌 注意事項(xiàng) 藥物相互作用 兒童用藥 孕婦及哺乳期婦女 老年患者 I、II、III期臨床試驗(yàn) I、II、III期臨床試驗(yàn) 非臨床研究 上市前后臨床試驗(yàn)、上市 后監(jiān)測(cè)研究、文獻(xiàn)研究 上市后臨床試驗(yàn)、監(jiān)測(cè)研 究、文獻(xiàn)研究 已上市藥品臨床研究的情況 老品種 藥理毒理 臨床試驗(yàn)（沒有或 不充分、不規(guī)范） 新品種 藥效+ 毒理+ 臨床試驗(yàn)（I II III IV期） 藥品管理法 新藥審批辦法 已上市藥品臨床研究的情況 非臨床安全性研究-基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 提示性信息 I、II、III期-有效性、十分常見、常見ADR和 ADR發(fā)生率 IV期-較大樣本量人群安全性 偶見？ 上市后： 廣泛人群安

5、全性 提示性信息驗(yàn)證 偶見、罕見、十分罕見、遲發(fā)ADR 藥物相互作用、配伍禁忌等 .中藥說明書的常見問題. 功能主治病種多 .定位不準(zhǔn)確 用法用量多個(gè)適應(yīng)癥一個(gè)劑量 劑量范圍寬泛 藥理毒理缺乏 不良反應(yīng)缺乏或不全面、不準(zhǔn)確 禁忌不詳細(xì) 注意事項(xiàng)不詳細(xì) 藥物相互作用尚不明確 兒童用藥酌減、遵醫(yī)囑 孕婦哺乳期婦女尚不明確 老年患者尚不明確 上市后臨床研究的思路與方法 明確研究的范圍（明確研究的范圍（說明書）說明書） 匯總分析已有的研究結(jié)果匯總分析已有的研究結(jié)果 文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)研究 明確研究目的明確研究目的（一個(gè)或多個(gè)）（形成恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄒ粋€(gè)或多個(gè)）（形成恰當(dāng)?shù)难芯?假設(shè)）假設(shè)） 圍繞研究目的分別設(shè)計(jì)

6、研究方案（圍繞研究目的分別設(shè)計(jì)研究方案（一個(gè)或一個(gè)或 多個(gè)）（選擇檢驗(yàn)假設(shè)最適宜的研究方法）多個(gè)）（選擇檢驗(yàn)假設(shè)最適宜的研究方法） 組織實(shí)施組織實(shí)施 總結(jié)總結(jié) 藥品上市后研究常用的 藥物流行病學(xué)方法 研究方法 描述性研究 ADR監(jiān)測(cè) （主動(dòng)，被動(dòng)） 生態(tài)學(xué)研究 橫斷面研究 分析性研究 病例對(duì)照研究隊(duì)列研究 實(shí)驗(yàn)性研究 RCT 大型單純性試驗(yàn) 文獻(xiàn)研究 （二次研究） 定性 定量 用于產(chǎn)生假設(shè) 用于驗(yàn)證假設(shè) 文獻(xiàn)研究（文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 二次研究） 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)是系統(tǒng)查閱一段時(shí)期內(nèi)某一專題的相當(dāng)數(shù)量 的文獻(xiàn)資料，經(jīng)過全面分析，評(píng)價(jià)；提煉有關(guān)的數(shù)據(jù)、資 料和主要觀點(diǎn)等信息；進(jìn)行歸納、整理形成的綜合性的報(bào) 告。 -

7、 定性 - 定量（ Meta分析或薈萃分析） 優(yōu)點(diǎn)：專題性強(qiáng)，具有一定的深度和時(shí)間性，能反映出這 一專題的歷史背景、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)； 可控性強(qiáng)，內(nèi)容和形式靈活多樣。 成本低，時(shí)間短。 缺點(diǎn)：文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚； Meta分析中樣本量的多少與文獻(xiàn)質(zhì)量的高低偏倚 不同時(shí)間、地區(qū)、人群的研究存在非同質(zhì)性。 描述性研究 描述性研究通常是藥品上市后研究的起 點(diǎn)。它通過描述與藥品有關(guān)事件的時(shí)間、 地點(diǎn)和人群方面的基本分布特征，建立藥 品不良反應(yīng)因果關(guān)系假設(shè)，為進(jìn)一步確認(rèn) 研究打下基礎(chǔ)。 被動(dòng)監(jiān)測(cè) 主動(dòng)監(jiān)測(cè) 生態(tài)學(xué)研究 橫斷面研究 描述性研究 被動(dòng)監(jiān)測(cè)被動(dòng)監(jiān)測(cè)：指下級(jí)單位常規(guī)向上級(jí)機(jī)構(gòu) 報(bào)告監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和資

8、料，而上級(jí)單位被動(dòng)接 受。稱為被動(dòng)監(jiān)測(cè)。各國(guó)常規(guī)法定要求的 報(bào)告即屬于被動(dòng)監(jiān)測(cè)范疇。 -不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（自發(fā)spontaneous reporting system； 義務(wù)mandatory or compulsory monitoring） -病例報(bào)告、系列病例； 優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多；不受時(shí)間、空間的限制；盡早發(fā)現(xiàn) 信號(hào)并可以快速進(jìn)行追蹤 ； 缺點(diǎn)：不能證明因果關(guān)系；得不到ADR發(fā)生率；是漏報(bào)以及報(bào)告偏倚。 描述性研究 主動(dòng)監(jiān)測(cè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)：根據(jù)特殊需要，按照規(guī)定的 條件，定點(diǎn)、定時(shí)、定人群地開展調(diào)查收 集資料，和分析、評(píng)價(jià)工作。 -固定位點(diǎn)監(jiān)測(cè)（Fixed-site monitorin

9、g ） -醫(yī)院集中監(jiān)測(cè) (Intensive hospital monitoring) -處方事件監(jiān)測(cè)（Prescription-event monitoring) -登記(Record-linkage) 描述性研究 固定位點(diǎn)監(jiān)測(cè)固定位點(diǎn)監(jiān)測(cè)是指在相對(duì)固定的單位或區(qū)域內(nèi)， 通過對(duì)一定樣本病例的信息的收集和分析，可獲 得的不良事件的發(fā)生率和更有目標(biāo)性的指標(biāo)，用 以捕獲安全性信號(hào)。 優(yōu)點(diǎn)：容易操作，可計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率； 缺點(diǎn)：位點(diǎn)的選擇、樣本量的大小容易造成研究結(jié) 果的偏倚；研究成本較高。 描述性研究 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)指在一定的時(shí)間內(nèi)，對(duì)某一醫(yī)院或 某一地區(qū)醫(yī)院所發(fā)生的藥品不良事件及藥物

10、利用 情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，從而獲得醫(yī)院中某種藥品不 良事件的發(fā)生情況，獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重 的不良事件的頻率及其與藥品的關(guān)系的研究模式。 優(yōu)點(diǎn)：數(shù)據(jù)資料真實(shí)可靠，能反映一定范圍內(nèi)某些 藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥品利用的模式。 缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性；多用于臨床 常用藥品。 描述性研究 處方事件監(jiān)測(cè)是對(duì)上市藥品的一種非干預(yù)的針對(duì)重點(diǎn)品種 監(jiān)測(cè)制度。收集某個(gè)品種的處方信息，然后要求處方醫(yī)生 以填寫問卷回答有關(guān)病人的一系列問題，基本情況和不良 事件情況，從而獲得藥品安全性信號(hào)。 優(yōu)點(diǎn)：適用于新藥； 非干預(yù)性，避免了選擇性偏倚，數(shù)據(jù)資料有廣泛真實(shí)的代表 性； 能計(jì)算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率； 可

11、探測(cè)潛伏期較長(zhǎng)的藥品不良反應(yīng)； 由于記錄了所有的藥品不良事件，能識(shí)別其它監(jiān)測(cè)方法難于識(shí) 別的藥品不良反應(yīng)。 缺點(diǎn)：回收率較低； 更適合國(guó)外的醫(yī)療體制。 描述性研究 v橫斷面研究：橫斷面研究：又稱為現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，研究在特 定時(shí)間與特定范圍人群中暴露于藥品后發(fā)生不 良反應(yīng)的分布狀態(tài)特點(diǎn),以便獲得藥品與不良事件 的關(guān)系。研究結(jié)果僅是風(fēng)險(xiǎn)研究提供假設(shè)。 關(guān)鍵點(diǎn)：計(jì)算樣本量， 制定抽樣方法，保證樣本的代表性 分析性研究 病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究隊(duì)列研究 分析性研究 病例對(duì)照研究：在驗(yàn)證假設(shè)時(shí)，可將研究對(duì)象 按不良事件的有無分成病例和對(duì)照兩組，再調(diào) 查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與 不良反應(yīng)

12、有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。 分類 - 群組病例對(duì)照群組病例對(duì)照 - 匹配病例對(duì)照匹配病例對(duì)照 分析性研究 病例對(duì)照研究 優(yōu)點(diǎn)： 需要的樣本量少，適用罕見不良反應(yīng)研究； 多為回顧性研究，時(shí)間少，適用于長(zhǎng)期或潛在ADR研究。 缺點(diǎn)： 無發(fā)生率； 回顧資料容易偏倚 對(duì)照組的選擇不當(dāng)會(huì)使研究發(fā)生偏倚 是由果到因的研究，服藥和不良事件發(fā)生的先后時(shí)間無法 判斷 分析性研究 隊(duì)列研究是指選定用藥和不用藥的兩組人 群，隨訪觀察一定的時(shí)間，比較兩組人某 種結(jié)局(一般指不良事件發(fā)生或死亡)，從而 判斷該藥品與結(jié)局事件有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大 小的一種觀察性研究方法。 分類 - 前瞻性隊(duì)列研究 - 回顧性隊(duì)列研究 - 雙向

13、隊(duì)列研究 分析性研究 隊(duì)列研究 優(yōu)點(diǎn) 可明確暴露與不良事件發(fā)生的先后關(guān)系； 可計(jì)算發(fā)生率； 能對(duì)每一個(gè)暴露因素進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析，計(jì)算各種危險(xiǎn) 度（相對(duì)危險(xiǎn)度，歸因危險(xiǎn)度等）； 研究同時(shí)存在的多個(gè)不良事件； 可以根據(jù)掌握資料的程度定用前瞻，還是回顧 缺點(diǎn)： 不能用于罕見的不良事件研究，前瞻的隊(duì)列研究費(fèi)時(shí)，費(fèi) 力（樣本量大），影響資料的完整可靠； 不能對(duì)于多種因素導(dǎo)致的不良事件； 實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究 實(shí)驗(yàn)性研究又叫做實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)，或流行病學(xué)實(shí) 驗(yàn)，是通過對(duì)某些影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的無關(guān)因素加以 控制，有系統(tǒng)地操縱某些實(shí)驗(yàn)條件，然后觀測(cè)與 這些實(shí)驗(yàn)條件相伴隨現(xiàn)象的變化，從而確定條件 與現(xiàn)象間因果關(guān)系的一

14、種研究方法。主要基本類 型為臨床試驗(yàn)。 - 大規(guī)模單純臨床試驗(yàn)、 - 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 上市后臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)上市后臨床試驗(yàn)的特點(diǎn) v研究在多家醫(yī)院進(jìn)行，多中心臨床試驗(yàn)； v病例數(shù)多，并擴(kuò)大人群范圍； v藥品療效研究主要選用盲法隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)； v試驗(yàn)中不依從的病例，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注原因，并納入 安全性統(tǒng)計(jì)； v統(tǒng)計(jì)方案是藥品上市后臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)； v倫理學(xué)同樣是試驗(yàn)前的考核項(xiàng)目； 上市后臨床研究的思路與方法 安全性： 應(yīng)有較充分的研究數(shù)據(jù)支持 十分常見、常見ADR、偶見ADR、 ADR影響因素 安全性基礎(chǔ)信息 有效性： 基于說明書功能主治、用法用量范圍 每個(gè)適應(yīng)癥應(yīng)有充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持 是否

15、有效 有效性研究常用方法 隨機(jī)對(duì)照， 病例數(shù)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，遵從 GCP 安慰劑對(duì)照 同類藥物對(duì)照 主要療效指標(biāo)優(yōu)于安慰劑 主要療效指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照藥 安全性研究常用方法 廣泛使用條件下的安全性 ADR ADR影響因素 特殊人群 十分常見 常見 偶見不良反應(yīng) 稀釋液種類 藥液配制存在時(shí)間 給藥濃度速度 臨床常用藥配伍禁忌 兒童老年妊娠期 安全性研究常用方法 監(jiān)測(cè)研究 體外研究 干預(yù)性臨床試驗(yàn) 觀察性或?qū)嶒?yàn)性多種藥物流行病學(xué)方法 樣本量：根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 開放試驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 主動(dòng)監(jiān)測(cè)-醫(yī)院集中監(jiān)測(cè) 處方事件監(jiān)測(cè) 被動(dòng)監(jiān)測(cè)-自發(fā)報(bào)告系統(tǒng) 文獻(xiàn)研究 安全性研究方法 主動(dòng)監(jiān)測(cè)舉例 研究

16、目的：ADR發(fā)生率、ADR影響因素 一定時(shí)間和一定范圍進(jìn)行監(jiān)測(cè) 保證研究質(zhì)量 研究目的 方案設(shè)計(jì) 操作過程質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計(jì)分析 中藥注射劑上市后臨床研究的幾個(gè)問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個(gè)問題 上市后臨床研究與I II III IV期臨床研究的關(guān)系 什么情況下需要補(bǔ)做非臨床的安全性研究 非臨床安全性研究與臨床研究可以同時(shí)進(jìn)行嗎？ 以主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方法進(jìn)行上市后的安全性研究，采 用干預(yù)性研究或非干預(yù)性研究應(yīng)如何確定？在非 干預(yù)性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)中不能取得與安全性相關(guān)的實(shí) 驗(yàn)室數(shù)據(jù)怎么辦？采用前瞻性研究或回顧性研究 應(yīng)如何確定？ 中藥注射劑上市后臨床研究的幾個(gè)問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個(gè)問

17、題 為什么上市后的臨床研究應(yīng)在說明書范圍內(nèi)進(jìn)行 ？ 在有效性臨床試驗(yàn)研究中需要做劑量研究嗎？劑 量研究時(shí)可以超出說明書范圍嗎？ 注射劑臨床試驗(yàn)中確實(shí)難以做到盲法怎么辦？ 如何看待有效性研究中的安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性藥對(duì) 照 臨床研究的基本原則什么？ . 藥品上市后的再評(píng)價(jià)藥品上市后的再評(píng)價(jià) 藥品上市后再評(píng)價(jià)的定義 國(guó)外：上市后藥品再評(píng)價(jià)是針對(duì)上市后藥品的安全性進(jìn)行 再評(píng)價(jià)。 歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南：上市后研究實(shí)施的 目的是為了確定前期未了解的安全問題（產(chǎn)生假設(shè)），調(diào) 查可能的危險(xiǎn)性，或確認(rèn)某一藥品在上市后預(yù)期會(huì)發(fā)生的 安全性問題。 國(guó)內(nèi)：根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床 醫(yī)學(xué)、藥物

18、流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì) 已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用 藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用 藥原則作出科學(xué)評(píng)價(jià)。 藥品上市后的再評(píng)價(jià)藥品上市后的再評(píng)價(jià) 藥品上市后再評(píng)價(jià)的起因和作用 法規(guī)的要求（如：四期、完善說明書） 安全性事件/新的嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào) 對(duì)于療效的質(zhì)疑（如：國(guó)外撤市） 臨床的需求（也包括市場(chǎng)的需求） 其他（中藥保護(hù)、基本藥物、醫(yī)療保險(xiǎn)目 錄） 再評(píng)價(jià)的作用：提高與淘汰 藥品上市后的再評(píng)價(jià)藥品上市后的再評(píng)價(jià) 藥品上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀 法規(guī) 指導(dǎo)原則 實(shí)踐和探索： 中藥注射劑 新藥的四期臨床 化藥：心血管風(fēng)險(xiǎn)、療效 中藥：肝毒性、療效

19、 結(jié) 語(yǔ) 藥品風(fēng)險(xiǎn)存在于藥品的整個(gè)生命周期，風(fēng)險(xiǎn)管理 需貫穿始終。藥品上市后的再評(píng)價(jià)是風(fēng)險(xiǎn)控制的 重要手段，也是完善藥品的安全有效信息，提升 治療作用、擴(kuò)大治療用途的必然途徑。 上市后再評(píng)價(jià)的核心是風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)，但是對(duì) 于某些藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也是必須考慮的因素。 我們處在藥品上市后研究與再評(píng)價(jià)的起步階段， 需要管理部門、企業(yè)等方面的共同努力。 內(nèi)容 關(guān)于藥品上市后的臨床研究 n上市后臨床研究的必要性 n上市后臨床研究的思路和方法 n上市后臨床研究幾個(gè)問題 關(guān)于藥品上市后的再評(píng)價(jià) n上市后再評(píng)價(jià)的定義 n上市后再評(píng)價(jià)的起因和作用 n上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀 上市后臨床研究的思路與方法 n明確研究的范圍（明確研究的范圍（說明書）說明書） n匯總分析已有的研究結(jié)果匯總分析已有的研究結(jié)果 n文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)研究 n明確研究目的明確研究目的（一個(gè)或多個(gè)）（形成恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄒ粋€(gè)或多個(gè)）（形成恰當(dāng)?shù)难芯?假設(shè)）假設(shè)） n圍繞研究目的分別設(shè)計(jì)研究方案（圍繞研究目的分別設(shè)計(jì)研究方案（一個(gè)或一個(gè)或 多個(gè)）（選擇檢驗(yàn)假設(shè)最適宜的研究方法）多個(gè)）（選擇檢驗(yàn)假設(shè)最適宜的研究方法） n組織實(shí)施組織實(shí)施 n總結(jié)總結(jié) 描述性研究 v橫斷面研究：橫斷面研究：又稱為現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，研究在 特定時(shí)間與特定范圍人群中暴露于藥品后 發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)特點(diǎn),以便獲得藥品 與不良事件的關(guān)系。研究