耐藥后治療策略

1、Disease Stage Drug Median TTP Reference CMLBlast crisisImatinib10mos Sawyears et al, 02 (response duration) GISTAdvanced Imatinib 17mos Heinrich et al, 04 (event-free survival) LungAdvanced Gefitinib/ Erlotinib 9-10mos Mitsudomi et al 09 Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 1

2、1 Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12 理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更 加有效的治療策略加有效的治療策略 原發(fā)性耐藥原發(fā)性耐藥 n 使用使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益后未曾出現(xiàn)過臨床獲益 l 腫瘤驅(qū)動基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究腫瘤驅(qū)動基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究 中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患 者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要 ，被稱為

3、腫瘤驅(qū)動基因。，被稱為腫瘤驅(qū)動基因。 l 肺癌突變聯(lián)盟（肺癌突變聯(lián)盟（LCMCLCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一）近期開展一項前瞻性研究，采用一 種可以檢測出種可以檢測出1010種已知驅(qū)動突變（種已知驅(qū)動突變（driver mutationdriver mutation）的）的 多重檢測方法對肺癌組織進行評估。多重檢測方法對肺癌組織進行評估。1010種已知的驅(qū)動基因種已知的驅(qū)動基因 包括：包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、 MEKIMEKI、NRASNRAS和和METMET。 l 結(jié)果表

4、明：結(jié)果表明：54%54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動基因突變。腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動基因突變。 l 意義：驅(qū)動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的意義：驅(qū)動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的 驅(qū)動基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向驅(qū)動基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向 治療藥物。治療藥物。 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al “驅(qū)動基因驅(qū)動基因” 不斷完善中不斷完善中, 近一年近一年 又發(fā)現(xiàn)了又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因融合基因 l EGFREGFR外顯子外顯子1821(

5、1821(尤其是外顯子尤其是外顯子1919和和21)21)基因突變與基因突變與 吉非替尼等吉非替尼等TKITKI藥物的療效相關(guān)。藥物的療效相關(guān)。 l 由于肺腺癌患者由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突變率僅占不到敏感突變率僅占不到50%50%，所以，所以 近半數(shù)肺腺癌患者近半數(shù)肺腺癌患者TKITKI治療無效，即原發(fā)耐藥。治療無效，即原發(fā)耐藥。 l 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突變基因敏感突變NSCLCNSCLC患者一線患者一線TKITKI治療無獲治療無獲 益，提示在這些益，提示在這些TKITKI治療無效者中治療無效者中EGFREGFR以外的驅(qū)動基以外的驅(qū)動基 因在腫瘤的發(fā)展

6、中發(fā)揮作用。因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。 NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版. IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進 行表皮生長因子受體行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根是否突變的檢測，根 據(jù)據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略突變狀況制定相應(yīng)的治療策略 原發(fā)性肺癌診療規(guī)范原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版年版) 繼發(fā)性耐藥繼發(fā)性耐藥 n 接受接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥 狀改善等）而后又惡化狀改善等）而后又惡化 n 將發(fā)生于所有將發(fā)生于所有EG

7、FR基因敏感突變且基因敏感突變且TKI初始治療有效的初始治療有效的 NSCLC患者患者 1.之前接受過EGFR TKI單藥的治療 2.或者 a)腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) b)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照 RESIST或WHO標準),或SD(大于6個月) 3.在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù) RESIST或者WHO標準評價體內(nèi)腫瘤進展 4.在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前， 沒有進行全身性的治療 Jackman DM et al

8、; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. l EGFR-TKI單藥治療有效 l 疾病進展時正在使用EGFR-TKI l 全身疾病進展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） J Clin Oncol 28:357-360. 2009 l EGFR基因原位變異 nEGFR通路的激活仍是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素， 但當前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新 的突變類型抵抗TKI的抑制作用 n原位變異有用藥獲得性突變獲得性突變和被動篩選被動篩選兩種假說 l 旁路激活 nEGFR通路不再是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET 、IGFR l EGFR原位基因擴增 ？ Le

9、cia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); 原位變異原位變異 旁路激活旁路激活 原位擴增原位擴增 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 Riely et al. Clin Cancer Res 2006 l 位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親 水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋 l 約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲 得性耐藥的50-60% l 預(yù)后更好？ Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 20

10、10; Oxnard et al 2010 Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011); l 123個個EUTAC 試驗的治療前標本被再次利用檢測試驗的治療前標本被再次利用檢測T790M突變情況突變情況 l 使用使用Tagman assay + PNA clamp 方法方法 l 這個方法可以探測到這個方法可以探測到1：5000的的T790M突變突變 T790M (n)T790M(%) PFS of T790M m PFS of T790M wt Erlotinib (n=64) 2132.8%12.1 m8.8 m P0.

11、0001 Chemo (n=59) 2644.1%6.3 m4.5m 伴有伴有T790M突變的病人預(yù)后更好！？突變的病人預(yù)后更好?。?R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522) Pao et al 2010 l 當腫瘤發(fā)生T790M突變時，EGFR TKI不再能抑制EGFR對ErbB3的 磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長 l 當腫瘤發(fā)生MET擴增得時候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激 活ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長 Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 l MET 擴增發(fā)生在20% of e

12、rlotinib / gefitinib治療的NSCLC l MET 擴增發(fā)生在5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC l 需要EGFR和MET兩個抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴增而出現(xiàn)吉 非替尼耐藥的細胞株HCC827 細胞凋亡 Engelman JA et al. Science 2007 HCC827 GR MET(+) EGFR(+) l EGFR與與IGFR通路存在通路存在“cross-talk” l EGFR與與IGFR的活化的活化 有有 “此消彼長此消彼長”的關(guān)系的關(guān)系 ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Huma

13、n EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate Expert Opin Investig Drugs 2011 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); EGFR-TKI聯(lián)合化療聯(lián)合化療 第三代第三代EGFR-TKI 第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合 西妥昔單抗西妥昔單抗 化療化療 第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合 cMET抑制劑抑制劑 第二代第二代EGFR- TKI聯(lián)合聯(lián)合 HDAC抑制劑抑制劑 第二代第二代EGFR- TKI 聯(lián)合聯(lián)合IFGF1R抑制劑抑制劑 EG

14、FR-TKI 如何處理如何處理EGFR 突變型突變型NSCLC 的獲得性耐藥的獲得性耐藥 Pao et al. 2010. l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 總體緩解率總體緩解率(%) 一線一線 二線二線 一線一線 二線二線 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. EGFR-TKI+/鉑類鉑類+ (n=186) EGFR-TKI+

15、/鉑類鉑類- (n=40) P=0.462 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 總生存總生存 (%) 自隨機入組時間自隨機入組時間 (天天) 中位中位 OS 27.7個月個月 25.9個月個月 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. EGFR-TKI+/鉑類鉑類+ 培美曲賽培美曲賽/多西他賽多西他賽 (n=81) 中位中位OS 35.8個月個月 vs. 23.4個月個月 P0.001 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 總生存總生存 (%) 自隨機入

16、組時間自隨機入組時間 (天天) EGFR-TKI+/鉑類鉑類 無培美曲賽無培美曲賽/多西他賽多西他賽 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 EGFR-TKI EGFR-TKI (原藥原藥or換藥換藥) P D EGFR-TKI EGFR-TKI ( (原藥原藥or換藥換藥) ) C T P D P D 第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月) G

17、rossi15EG0403.4NR Lee23G-E4.38.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 NR Cho21G-E9.528.625.2 Asahina16G+G0442.514.7 Watanabe11GG/E9733.47.3 Tomizawa20G+G2565NR10 Sim16GE6.225.01.7NR Hata125GE9442.011.8 安同彤71G/EG/E743.72NR 張子瑾12G-E0756.0NR Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina

18、H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤安同彤. 中國肺癌雜志中國肺癌雜志 2011; 張子瑾張子瑾. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報 2010 以往吉非替尼療效以往吉非替尼療效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007 患者患者 (%) 再次再次TKI治療前治療前 有化療有化療 (n=32) 全組全組 (n=125) Hata A, et a

19、l. Lung Cancer 2011 吉非替尼治療失敗后兩種模式的吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較比較 Chinese Medical Journal 2011 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5101520 時間時間 (月月) 再次給藥前無治療再次給藥前無治療 再次給藥前有治療再次給藥前有治療 生存率生存率 l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 入組患者入組患者 N=78 化療化療+厄羅厄羅 替尼替尼 N=34 化療化療 N=44 EGF

20、R 突變狀態(tài)突變狀態(tài): 70名名(90%)患者突變患者突變 TKI中位治療時間中位治療時間15個月個月 (范圍范圍4-51個月個月) 8名患者突變狀態(tài)未知名患者突變狀態(tài)未知 TKI中位治療時間中位治療時間11個月個月 (范圍范圍5-16個月個月) 兩組基線特征均衡兩組基線特征均衡 但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療治療 2012 ASCO abstract # 7524 l 回顧一項公共數(shù)據(jù)庫中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC （按Jackman標注確認） l 納入繼續(xù)接受化療的患者 l 比較厄羅替尼/化療或單獨化療的客觀

21、緩解率 n盲審影像回顧及Fisher精確檢驗及多變量logistic回歸分析 l 比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OS nLog-rank檢驗及多變量Cox分析 緩解率緩解率OR95%CIP Erlotinib+ 化療組化療組41% 0.310.09-1.040.08 單純化療組單純化療組18% 化療組調(diào)整后的緩解率化療組調(diào)整后的緩解率 OR95%CIP 0.200.05-0.780.02 化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組?；熃M緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。 2012 ASCO abstract # 7524 PFSHR95%CIP E

22、rlotinib+化療組化療組4.4個月個月 0.840.52-1.30.50 單純化療組4.2個月 調(diào)整后PFS分析 HR95%CIP 0.790.48-1.290.34 OS：調(diào)整前后分析均提示：調(diào)整前后分析均提示OS無顯著差異無顯著差異 l 繼續(xù)TKI同步化療可能會成為有價值的治療策略 n尤其是對癥狀有進展的患者 n能獲得更高緩解率 l 需要進一步證實 2012 ASCO abstract # 7524 IMPRESS：進展時化療：進展時化療 吉非替尼吉非替尼 EGFR突變的 晚期NSCLC 根據(jù)RECIST 標準判斷為PD EGFR TKI 吉非替尼+ 培美曲塞/鉑類 培美曲塞/鉑類

23、共同PI：Soria J; Mok T 主要終點：PFS 歐洲/日本/亞洲研究 N=約250 2012年第一季度開始 l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 l Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy group l Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients l including 4/13 (29%) co

24、nfirmed PRs in T790M+NSCLC 2011 ASCO abstract # 7525 該試驗還在繼續(xù)入組病人，計劃入組該試驗還在繼續(xù)入組病人，計劃入組240。 l 化療 l 再次嘗試TKI l EGFR-TKI + 化療 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶點藥物 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitors T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitor

25、s Hsp90 inhibitors C-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitors SCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKI PIK3CAEGFR+PI3K inhibitors unknownCombination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors l 指南中指出一線選擇了EGFR-TKI，進展后可選擇含鉑 兩藥方案化療 l 在TKI耐藥以后能接受培美的治療獲益更大？ l 其他? n停止吉非替尼，開始化療 n化療后再次嘗試吉非替尼治療？ n繼續(xù)吉非替尼治療，加用化療? n停止吉非替尼治療，開始其他試驗性靶向治療? l 肺癌突變聯(lián)盟（肺癌突變聯(lián)盟（LCMCLCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一）近期開展一項前瞻性研究，采用一 種可以檢測出種可以檢測出1010種已知驅(qū)動突變（種已知驅(qū)動突變（driver mutationdriver mutation）的）的 多重檢測方法對肺癌組織進行評估。