糖尿病腎病與酮酸飲食治療

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要 1. 糖尿病流行病學(xué)糖尿病流行病學(xué) 2. 糖尿病腎病概況糖尿病腎病概況 3. 糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的治療 低蛋白飲食治療低蛋白飲食治療 酮酸飲食治療酮酸飲食治療 1。糖尿病流行病學(xué)。糖尿病流行病學(xué) 全球全球 2000 2030 154 m 370 m 55 m 84 m 發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展中國(guó)家發(fā)展中國(guó)家 99 m 286 m 16.733.8 32.9 18.2 52.4 30.7 28.3 9.1 80.9 22.8 42.3 18.6 0.9 1.6 2000 2030 * In million subjects 102% 81% 71% 211% 255% 1

2、27% 78% WHO, March 2003糖尿病的全球負(fù)荷（糖尿病的全球負(fù)荷（2000200020302030） 世界范圍內(nèi)患病率增加的主要原因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)患病率增加的主要原因?yàn)?高熱卡攝入高熱卡攝入 活動(dòng)減少活動(dòng)減少 社會(huì)的老齡化社會(huì)的老齡化 ? 2。糖尿病腎病概況。糖尿病腎病概況 糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一。此病涉及腎臟小血糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一。此病涉及腎臟小血 管和腎小球病變，造成蛋白尿排泄和濾過的異常。管和腎小球病變，造成蛋白尿排泄和濾過的異常。 30%的的1型糖尿病、型糖尿病、15-60%的的2型糖尿病病人型糖尿病病人 發(fā)展為糖尿病腎病發(fā)展為糖尿病腎病 糖尿

3、病腎病已經(jīng)成為終末期腎病的主要原因糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎病的主要原因 任何一個(gè)國(guó)家通過透析、腎移植也只能解決一小部分患者的問題任何一個(gè)國(guó)家通過透析、腎移植也只能解決一小部分患者的問題 Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535. 時(shí)間時(shí)間 (年年) 052030 糖尿病開始糖尿病開始 蛋白尿開始蛋白尿開始終末期腎病終末期腎病 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 (腎小球基底膜增奪取系膜擴(kuò)展腎小球基底膜增奪取系膜擴(kuò)展) 高血壓高血壓 糖尿病腎病的自然進(jìn)程糖尿病腎病的自然進(jìn)程 明顯腎病明顯腎病 (Scr,升高升高 GFR降低降低) 初期

4、腎病初期腎病 (高濾過高濾過,微白蛋白尿微白蛋白尿,血壓升高血壓升高) 臨床前的腎病臨床前的腎病 分期分期時(shí)間時(shí)間特點(diǎn)特點(diǎn) I增生高濾期增生高濾期 診斷糖尿病診斷糖尿病2年年 以內(nèi)以內(nèi) GFR升高升高 血、尿化驗(yàn)正常血、尿化驗(yàn)正常 腎血流量腎血流量(RPF)升高升高 II無癥狀期無癥狀期2年年 早期的形態(tài)學(xué)的損傷早期的形態(tài)學(xué)的損傷(基底膜基底膜 增厚，系膜區(qū)擴(kuò)張?jiān)龊?，系膜區(qū)擴(kuò)張) III早期腎病期早期腎病期10-20年年 開始出現(xiàn)微量白蛋白尿開始出現(xiàn)微量白蛋白尿 GFR正常正常 高血壓高血壓(50%) 較顯著的腎小球病變較顯著的腎小球病變 IV臨床腎病期臨床腎病期15-20年年 顯性腎病顯性腎

5、病 持續(xù)蛋白尿持續(xù)蛋白尿 GFR下降下降 RPF下降下降 高血壓高血壓(60%) V終末腎衰期終末腎衰期20-40年年 GFR10ml/分分 高血壓高血壓(90%) 糖尿病腎病的分期糖尿病腎病的分期 Mogensen GFR與蛋白尿 在在2型糖尿病中微量白蛋白尿型糖尿病中微量白蛋白尿 預(yù)示了腎臟病變的危險(xiǎn)性預(yù)示了腎臟病變的危險(xiǎn)性 病人組和研究病人組和研究 觀察時(shí)間觀察時(shí)間 (年年) 蛋白尿的累積發(fā)生率蛋白尿的累積發(fā)生率 （%） 常規(guī)定義的常規(guī)定義的MA Tanaka et al., 1998 Ravid et al., 1993 Ahmad et al., 1997 單次尿標(biāo)本單次尿標(biāo)本 Ga

6、ll and Parving (personal comm.) 其他其他MAMA定義定義 Mogensen, 1984 Yajima et al., 1988 Kawazu et al., 1994 Haneda et al., 1992 6 5 5 5 10 9 8 5 53.1 36.5 20.7 34.8 22.4 35.6 40 33.3 Caramori et al., Diabetes, 2000 De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004 Primary Composite Endpoint 0 10 15 5 Hazard ratio 0.5 2.02.

7、954.4 5.25 Baseline Albuminuria (g/d) Baseline Albuminuria (g/d) 0 3.0 g/d 1.5 g/d 012243648 Month 0 20 40 60 % with heart failure 3 g/d 1.5 g/d 2型糖尿病型糖尿病蛋白尿的基線水平蛋白尿的基線水平 和心血管事件相關(guān)和心血管事件相關(guān) 蛋白尿：蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危險(xiǎn)因素型糖尿病中引起死亡率的危險(xiǎn)因素 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0123456年年 生存率生存率 （所有原因所致的死亡率）（所有原因所致的死亡率） 正常白蛋白尿

8、正常白蛋白尿 (n=191) 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 (n=86) 大量白蛋白尿大量白蛋白尿 (n=51) Gall et al., Diabetes, 1995p0.01正常相對(duì)于微量或大量白蛋白尿正常相對(duì)于微量或大量白蛋白尿 p0.05微量相對(duì)于大量白蛋白尿微量相對(duì)于大量白蛋白尿 3。糖尿病腎病的治療。糖尿病腎病的治療 綜合治療（略）綜合治療（略） 控制血糖控制血糖 控制血壓控制血壓 控制血脂控制血脂 低蛋白低蛋白+酮酸飲食治療酮酸飲食治療 糖尿病飲食指南的歷史糖尿病飲食指南的歷史 時(shí)間時(shí)間 碳水化合物碳水化合物 (%kcal) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) (%kcal) 脂肪脂肪 (%kcal) 1

9、921 20 10 70 1950 40 20 40 1971 45 20 35 1986 60 12-20 1.2g/kg/d 9-24個(gè)月個(gè)月 第二階段：蛋白入量第二階段：蛋白入量 0.3g/kg/d 開同開同 126mg/kg/d (1片片/5kg/d) 11.57.3個(gè)月個(gè)月 病人入選資料病人入選資料 性別性別年齡年齡病程病程血肌苷血肌苷肌苷清除率肌苷清除率尿蛋白尿蛋白觀察時(shí)間觀察時(shí)間 病人病人YrYrYrYrmg/dlmg/dlml/minml/ming/dg/dm 1 1男男47476 62.22.244.244.23.73.79 9 2 2男男33336 64.54.59.19.

10、17.57.51515 3 3男男575714145.65.610.910.94.64.61616 4 4男男52529 98.28.27.97.94 42020 5 5女女545410108.58.57.47.46.36.32424 6 6男男545416164.34.316.216.26.76.71010 7 7男男565620203.13.114145.25.21313 8 8女女323214142.82.815153.33.31818 研究結(jié)果研究結(jié)果 肌苷清除率下降肌苷清除率下降(mi/min/month) 1.480.2 ml/min/month 0.130.3 ml/min/mo

11、nth p0.001 尿蛋白及血清蛋白的變化尿蛋白及血清蛋白的變化 5.21.42.81.1 P0.005 6.40.67.10.4 P0.01 血糖與胰島素用量血糖與胰島素用量 166.233.2130.725.6 P0.02 47.117.038.510.5 血脂代謝血脂代謝 220.154.5197.424.2254.638.0165.121.7 P0.005 37.92。738.52.8 研究結(jié)論及討論研究結(jié)論及討論 腎功能的下降速度得以有效延緩腎功能的下降速度得以有效延緩 GFR下降速度顯著性延緩下降速度顯著性延緩 這種保護(hù)作用與控制血壓無關(guān)，是獨(dú)立的這種保護(hù)作用與控制血壓無關(guān)，是獨(dú)

12、立的 尿蛋白丟失顯著性減少，總蛋白顯著性提高尿蛋白丟失顯著性減少，總蛋白顯著性提高 是保護(hù)腎功能的主要機(jī)制之一是保護(hù)腎功能的主要機(jī)制之一 血糖顯著性下降血糖顯著性下降 減輕腎小球的高關(guān)注、高濾過，防止腎小球硬化減輕腎小球的高關(guān)注、高濾過，防止腎小球硬化 盡管主要用碳水化合物提供熱量，胰島素用量并未增加，相盡管主要用碳水化合物提供熱量，胰島素用量并未增加，相 反，反，4例患者的胰島素用量下降例患者的胰島素用量下降 外周組織對(duì)胰島素的利用改善，外周組織對(duì)胰島素的利用改善， 蛋白分解的毒性產(chǎn)物減少，蛋白分解的毒性產(chǎn)物減少， PTH、胰高血糖素下降、胰高血糖素下降 血脂代謝得到改善血脂代謝得到改善 D

13、ietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure. 糖尿病腎病腎功能不全的飲食治療糖尿病腎病腎功能不全的飲食治療 Barsotti et al. Nephrol Dial Transplant （1998) .,13,49-52 研究背景研究背景 已經(jīng)明確的前提已經(jīng)明確的前提 顯性蛋白尿一旦出現(xiàn)，腎功能迅速下降，治療手段有限顯性蛋白尿一旦出現(xiàn)，腎功能迅速下降，治療手段有限 GFR下降的速度通常為下降的速度通常為 1ml/min/month 3-4年后，年后，GFR 通常通常50ml/min, 50%患者迅速發(fā)

14、展為患者迅速發(fā)展為ESRD 血糖控制阻止不了血糖控制阻止不了GFR的下降速度的下降速度 血壓控制血壓控制140/90mmHg可以延緩可以延緩GFR的下降速度的下降速度 ACEI及及ARB有獨(dú)立的腎保護(hù)作用有獨(dú)立的腎保護(hù)作用 探討探討LPD+開同開同 的意義的意義 研究方案研究方案 患者：患者： N=32 (22 IDDM,10 NIDDM / 21M,11F) 慢性腎功能不全為觀察起點(diǎn)慢性腎功能不全為觀察起點(diǎn) 觀察時(shí)間觀察時(shí)間5.2+3.8年（年（3-10年）年） 第一階段：所有患者：自由飲食第一階段：所有患者：自由飲食 / 無限制的低蛋白飲食，無限制的低蛋白飲食， 隨訪時(shí)間：隨訪時(shí)間：1.8

15、1.6年年 第二階段：第二階段：第一組：第一組：19例患者（例患者（GFR:8.9 5.6 ml/min)， 給予飲食方案給予飲食方案A，隨訪期：，隨訪期：3.7 3.1年年 第二組：第二組：13例患者（例患者（GFR:44.6 12.8 ml/min)， 給飲食方案給飲食方案B，隨訪期：，隨訪期：3.7 3.1年年 同時(shí)服用開同同時(shí)服用開同 : 1片片/6kg/d A A飲食飲食B B飲食飲食 蛋白（蛋白（g/kg/day)g/kg/day)0.30.30.70.7 熱量（熱量（kcal/kg/day)kcal/kg/day)30-3530-3533-3533-35 % %碳水化合物碳水化合

16、物63636666 % %脂類脂類33.633.62626 % %蛋白蛋白3.43.48 8 磷（磷（mg/kg/daymg/kg/day）5.5-6.55.5-6.58.5-108.5-10 測(cè)定每日尿液尿素氮的排除量，監(jiān)測(cè)低蛋白飲食的順應(yīng)性測(cè)定每日尿液尿素氮的排除量，監(jiān)測(cè)低蛋白飲食的順應(yīng)性 順應(yīng)性順應(yīng)性A A飲食飲食B B飲食飲食 好（好（uU 5g/dayuU 5g/day）45%45%69%69% 一般（一般（uU 6-7 g/dayuU 6-7 g/day）30%30%24%24% 差（差（uU uU 8g/day8g/day）25%25%7%7% 實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果 自由飲食自由飲食

17、飲食飲食A / 飲食飲食B統(tǒng)計(jì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)結(jié)果 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 體重（公斤）體重（公斤）68.7 10.167.88.1n.s. 肱三頭肌皮褶厚度（厘米）肱三頭肌皮褶厚度（厘米）1.53 0.341.68 0.24n.s. 上臂中部肌肉周長(zhǎng)（厘米）上臂中部肌肉周長(zhǎng)（厘米）22.6 2.923.5 4.8n.s. 血清白蛋白（血清白蛋白（g/dl )3.7 0.43.8 0.3n.s. 轉(zhuǎn)鐵蛋白（轉(zhuǎn)鐵蛋白（mg/dl )166 72162 75n.s. 腎功能腎功能 crCl降低（降低（ml/min/m）0.9 0.620.22 0.21P0.001 蛋白尿（蛋白尿（ g/d）4.2 2.62.5

18、 1.8P0.01 葡萄糖代謝葡萄糖代謝 血請(qǐng)葡萄糖快速測(cè)定（血請(qǐng)葡萄糖快速測(cè)定（mg/dl )174 58121 20P0.05 胰島素需要量（胰島素需要量（IU/ day)49 2128 10P0.01 肌苷清除率的下降速度肌苷清除率的下降速度 尿蛋白丟失尿蛋白丟失 血清白蛋白血清白蛋白 0.90.620.220.21 p0.001 4.22.62.51.8 P0.01 血糖與胰島素用量血糖與胰島素用量 1745812120 P0.05 49212810 P0.01 研究結(jié)論及討論研究結(jié)論及討論 LPD+開同開同 可以有效延緩糖尿病腎病進(jìn)展可以有效延緩糖尿病腎病進(jìn)展 GFR 下降速度顯著延

19、緩下降速度顯著延緩 蛋白尿顯著減少蛋白尿顯著減少 LPD+開同開同 可以可以被推薦在糖尿病腎病的早期被推薦在糖尿病腎病的早期 （GFR開始下降）使用開始下降）使用 當(dāng)肌酐清除率當(dāng)肌酐清除率20ml/min時(shí)，最好使用更為時(shí)，最好使用更為 嚴(yán)格的蛋白控制嚴(yán)格的蛋白控制 LPD+開同開同 不會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良不會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良 LPD+開同開同 可以顯著減少胰島素用量可以顯著減少胰島素用量 LPD+開同開同 可以有利于控制血糖可以有利于控制血糖 Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influ

20、ence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白飲食對(duì)慢性腎功能衰竭患者低磷、低蛋白飲食對(duì)慢性腎功能衰竭患者 糖耐受及組織胰島素敏感性的影響糖耐受及組織胰島素敏感性的影響 H.Gin Metabolism, Vol 36, No.11, 1987; pp 1080-1085 患者資料患者資料 患者數(shù)量：患者數(shù)量：10 （6男、男、4女）女） 年齡：年齡：30-65歲歲 診斷：慢性腎功能不全（診斷：慢性腎功能不全（GFR25ml/min), 無糖尿病病史、未接受透析治療無糖尿病病史、未接受透析治療, 未接受影響血糖的藥

21、物治療未接受影響血糖的藥物治療 肌苷：肌苷：50212.8 mol/L 尿素：尿素：24.52.5 mmol/L 飲食方案飲食方案 研究開始前飲食研究開始前飲食 蛋白入量蛋白入量1g/kg/d 入組后飲食入組后飲食 蛋白：蛋白：0.3g/kg/d 磷：磷：4-6mg/kg/d 熱量：熱量：40kcal/kg/d 67% 為碳水化合物為碳水化合物 30% 脂肪脂肪 補(bǔ)充開同補(bǔ)充開同 ：0.12mg/kg/d ( 10.12mg/kg/d ( 1片片/5kg/d /5kg/d ） 研究方法研究方法 觀察時(shí)間：觀察時(shí)間：4 4個(gè)月個(gè)月 LPD+LPD+開同開同 前及前及4 4個(gè)月后，分別測(cè)定個(gè)月后，

22、分別測(cè)定 OGTTOGTT 組織胰島素敏感性試驗(yàn)組織胰島素敏感性試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)技術(shù)實(shí)驗(yàn)技術(shù) 胰島素嵌夾技術(shù)胰島素嵌夾技術(shù) OGTT P0.05 P0.02 胰島素敏感性胰島素敏感性 P0.01 P0.01 P0.02 胰島素敏感性胰島素敏感性 Insulin Level (uu/ml） Glucose Infused (mg/m2/min) 研究結(jié)論及討論研究結(jié)論及討論 尿毒癥病人存在尿毒癥病人存在 糖耐受糖耐受 高胰島素血癥高胰島素血癥 可能的機(jī)制可能的機(jī)制 肝臟有胰島素抵抗，內(nèi)源性葡萄糖生成受抑制肝臟有胰島素抵抗，內(nèi)源性葡萄糖生成受抑制 與脂合成及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，與糖代謝無關(guān)與脂合成及氨基酸轉(zhuǎn)

23、運(yùn)有關(guān)，與糖代謝無關(guān) 胰高血糖素升高，生長(zhǎng)激素升高胰高血糖素升高，生長(zhǎng)激素升高 肝細(xì)胞對(duì)對(duì)胰高血糖素不反應(yīng)肝細(xì)胞對(duì)對(duì)胰高血糖素不反應(yīng) PTH增高增高 抑制抑制B細(xì)胞釋放胰島素細(xì)胞釋放胰島素 尿素等毒性代謝產(chǎn)物尿素等毒性代謝產(chǎn)物 胰島素抑制物：胰島素抑制物：McCaleb 弱酸性、熱穩(wěn)定性肽弱酸性、熱穩(wěn)定性肽 分子量分子量 1,000-3,000 研究結(jié)論及討論研究結(jié)論及討論 LPD+開同開同 使使葡萄糖利用受損得到改善的機(jī)制葡萄糖利用受損得到改善的機(jī)制 外周組織胰島素敏感性增強(qiáng)外周組織胰島素敏感性增強(qiáng) McCaleb 減少減少 提高胰島素在肝臟的降解提高胰島素在肝臟的降解 糾正胰高血糖素升高，

24、糾正生長(zhǎng)激素升高糾正胰高血糖素升高，糾正生長(zhǎng)激素升高 糾正糾正PTH增高增高 高胰島素血癥糾正的其他益處高胰島素血癥糾正的其他益處 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 心血管病變心血管病變 結(jié)論結(jié)論 1.LPD+開同開同 療效療效 有效延緩糖尿病腎病腎功能的下降有效延緩糖尿病腎病腎功能的下降 2. 打消了對(duì)糖尿病腎病病人低蛋白飲食的打消了對(duì)糖尿病腎病病人低蛋白飲食的 顧慮顧慮 不會(huì)增加營(yíng)養(yǎng)不良的危險(xiǎn)性不會(huì)增加營(yíng)養(yǎng)不良的危險(xiǎn)性 不會(huì)使血糖的控制更為困難不會(huì)使血糖的控制更為困難 北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 1. 糖尿病流行病學(xué)糖尿病流行病學(xué) 2. 糖尿病腎病概

25、況糖尿病腎病概況 3. 糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的治療 低蛋白飲食治療低蛋白飲食治療 酮酸飲食治療酮酸飲食治療 世界范圍內(nèi)患病率增加的主要原因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)患病率增加的主要原因?yàn)?高熱卡攝入高熱卡攝入 活動(dòng)減少活動(dòng)減少 社會(huì)的老齡化社會(huì)的老齡化 De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004 Primary Composite Endpoint 0 10 15 5 Hazard ratio 0.5 2.02.954.4 5.25 Baseline Albuminuria (g/d) Baseline Albuminuria (g/d) 0 0.5 2.02.954.45.25 ESRD 10 20 30 Hazard ratio 蛋白尿的基線水平和腎臟病事件相關(guān)蛋白尿的基線水平和腎臟病事件相關(guān) Effects of Low-Phosphorus, Low-Protein Diet Supplemented with Essential Amino Acids and Keto Analogues on “Overt” Diabetic Nephropathy 低磷、低蛋白低磷、低蛋白+開同開同 飲食對(duì)飲食對(duì)“顯性顯性”糖尿病腎病的影響糖尿病腎病的影響 Ba