孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn)

1、駕馭命運(yùn)的舵是奮斗。不抱有一絲幻想，不放棄一點(diǎn)機(jī)會(huì)，不停止一日努力。孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn)李揚(yáng)志,謝梅青中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院孕激素是女性甾體激素,由卵巢黃體產(chǎn)生的孕激素是孕酮。目前臨床上應(yīng)用的孕激素制劑主要分為天然孕激素和人工合成孕激素兩大類。孕激素制劑臨床應(yīng)用非常廣泛,主要包括以下3個(gè)方面:婦科內(nèi)分泌治療及藥物避孕、輔助生殖領(lǐng)域、圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1孕激素制劑的分類,劑型及使用途徑1. 1分類孕激素制劑從其來(lái)源,可分為天然孕激素和人工合成孕激素2大類。天然孕激素制劑主要有黃體酮針劑、微粉化黃體酮、黃體酮膠囊(丸),地屈孕酮主要分為以下4大類:17-羥孕酮類,為孕酮衍生物,包括甲羥孕酮、甲

2、地孕酮、環(huán)丙孕酮;19-去甲睪酮類,為睪酮衍生物,包括左炔諾孕酮、炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、諾孕酯、地諾孕素;19-去甲孕酮類:包括地美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、諾美孕酮、醋酸烯諾孕酮、己酸孕諾酮;螺旋內(nèi)酯衍生物:屈螺酮。1. 2孕激素劑型及使用途徑主要有5種:針劑、片劑、丸劑、膠囊劑(可以口服,也可以置陰道內(nèi))、緩釋劑(可以置子宮腔內(nèi)或置陰道內(nèi),或皮下埋植)。2孕激素制劑的臨床應(yīng)用天然孕酮和人工合成孕激素有兩個(gè)共同的特性:抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。但是,由于合成類孕激素的不同來(lái)源,在發(fā)揮孕激素作用的同時(shí),還可以表現(xiàn)出其他甾體激素樣的作用,特別是長(zhǎng)期使用或大量使用時(shí),如19-去甲睪

3、酮類可以同時(shí)表現(xiàn)出雄激素樣作用, 17-羥孕酮類可以有糖皮質(zhì)激素樣作用。臨床上還根據(jù)某些合成類的孕激素具有較強(qiáng)的抗雄激素作用,用于對(duì)抗高雄激素血癥;螺旋內(nèi)酯衍生物具有抗鹽皮質(zhì)激素作用,對(duì)穩(wěn)定血壓有益。根據(jù)孕激素的不同來(lái)源,表1較詳細(xì)羅列了各類孕激素生物學(xué)活性的異同。表1孕激素的生物學(xué)效應(yīng)類別制劑孕激素作用抗gn作用抗雌激素作用雌激素作用雄激素作用抗雄激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗鹽皮質(zhì)激素作用天然孕酮+ + + - -+ +逆轉(zhuǎn)孕酮地屈孕酮+ - + - -17-羥孕酮類甲羥孕酮+ + + - + -甲地孕酮+ + + -+ + -環(huán)丙孕酮+ + + - - + + -氯地孕酮+ + + - - +

4、 + -19-去甲睪酮類左炔諾孕酮+ + + - + - - -炔諾酮+ + + + + - - -去氧孕烯+ + + - + - - -孕二烯酮+ + + - + - + +地諾孕素+ + - + - -諾孕酯+ + + - + - - -19-去甲孕酮類諾美孕酮+ + + - - -普美孕酮+ + + - - - - -曲美孕酮+ + + - -螺旋內(nèi)酯衍生物曲螺酮+ + + - - + - +注: +表示有活性;表示有弱活性; -表示無(wú)活性2. 1孕激素制劑在婦科內(nèi)分泌治療和避孕藥領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素使子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?發(fā)揮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜及調(diào)整月經(jīng)的作用;通過(guò)抑制下丘腦促性腺激素釋

5、放激素(gnrh)的釋放,使黃體生成激素(lh)、卵泡刺激素(fsh)分泌受抑制,從而抑制排卵;使宮頸黏液減少,黏度增加,子宮內(nèi)膜增殖受抑制,腺體發(fā)育不良而不適于受精卵著床,從而發(fā)揮避孕的作用。2.1. 1孕激素撤退試驗(yàn)對(duì)于閉經(jīng)患者,用于評(píng)估體內(nèi)雌激素水平以確定閉經(jīng)程度。黃體酮20 mg/d,肌內(nèi)注射,連用35天;地屈孕酮1020 mg/d,口服,連用710天;甲羥孕酮10 mg/d,口服,連用710天。如停藥數(shù)日出現(xiàn)撤藥性出血,提示子宮內(nèi)膜已受一定水平的雌激素影響,表明閉經(jīng)不是缺乏雌激素,而是無(wú)排卵所致的孕激素缺乏,并且排除了子宮性閉經(jīng)。2. 1. 2功血和閉經(jīng)2. 1. 2. 1止血孕激素

6、使雌激素作用下持續(xù)增殖的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期,達(dá)到暫時(shí)止血作用,停藥后撤藥性出血使子宮內(nèi)膜脫落較完全,又稱“藥物性刮宮”或內(nèi)膜脫落法止血。要求患者血紅蛋白不低于8090 g/l方可使用。具體用法:黃體酮20 mg/d,肌內(nèi)注射,連用35天;地屈孕酮片1020 mg/d,口服,連用57天;微粉化黃體酮100200 mg/d,口服或陰道置藥,連用57天;甲羥孕酮片812 mg/d,口服,連用57天。大劑量孕激素長(zhǎng)時(shí)間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮,達(dá)到止血目的,又稱內(nèi)膜萎縮法。具體用法:甲羥孕酮68 mg/次,每68小時(shí)重復(fù)一次,血止后3天開(kāi)始減量,每3天減量不超過(guò)1/3,維持量為48mg/d,連用21天停

7、藥;炔諾酮片5 mg/次,每68小時(shí)重復(fù)一次,減量時(shí)機(jī)和方法同上,至維持量2. 55mg/d,連用21天停藥;短效復(fù)方口服避孕藥, 12片/次,每68小時(shí)重復(fù)一次,減量時(shí)機(jī)和方法同上,至維持量1片/d,連用21天停藥。2. 1. 2. 2調(diào)經(jīng)無(wú)排卵性功血。a:后半周期療法。對(duì)內(nèi)源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的無(wú)排卵性功血,定期孕激素治療可使雌激素充分的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)撤藥性出血從而保護(hù)子宮內(nèi)膜,黃體酮20mg/d,肌內(nèi)注射,連用510天;地屈孕酮1020 mg/d,口服,連用10天;微粉化黃體酮100200 mg/d,口服或陰道置藥,連用10天;甲羥孕酮812 mg/d,口服,連用10天,從撤藥性

8、出血第1215天起使用。b:雌孕激素序貫治療(人工周期)。適用于年輕女性,從月經(jīng)期第5天開(kāi)始每天應(yīng)用雌激素,連用21天,最后10天加用孕激素,用法用量如后半周期療法。c:雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療(短效復(fù)方口服避孕藥)特別適用于有避孕要求的生育期女性。有排卵性功血。a:黃體功能不足和子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落。排卵后每日肌內(nèi)注射黃體酮10 mg,連用1014天;或口服地屈孕酮10炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可顯著減少月經(jīng)量,為暫無(wú)生育要求的患者的一線選擇?？诜琢u孕酮片或炔諾酮也可在一定程度上減少月經(jīng)量,但效果不及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。也可選擇復(fù)方短效口服避孕藥。閉經(jīng)。可選擇雌孕激素序貫治療或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療

9、。2. 1. 3多囊卵巢綜合征(pcos)患者常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及臨床或生化高雄激素表現(xiàn),具有抗雄激素活性的孕激素可在外周雄激素敏感的靶組織中競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而阻斷雄激素作用,故含有這類孕激素的口服避孕藥可用于有高雄激素臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查為高雄激素血癥的pcos患者的治療,這類孕激素主要有環(huán)丙孕酮、屈螺酮等。2.1. 4子宮內(nèi)膜異位癥,子宮內(nèi)膜增生癥大量孕激素可致子宮內(nèi)膜蛻膜化及萎縮,治療子宮內(nèi)膜增生癥,異位的子宮內(nèi)膜病灶也有同樣作用,同時(shí)可負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制內(nèi)源性性激素產(chǎn)生。連續(xù)使用:口服孕激素:甲羥孕酮(30 mg/d),炔諾酮(5mg/d),甲地孕酮(40 mg/d

10、),連用36個(gè)月。用于治療子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過(guò)長(zhǎng)。注射針劑:甲羥孕酮避孕針150mg肌內(nèi)注射,每月1次,連用6個(gè)月。周期使用:地屈孕酮片, 10 mg/次, 23次/日,月經(jīng)周期第525天服用,可通過(guò)減少前列腺素的合成來(lái)緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng),也用于治療子宮內(nèi)膜單純型增生。局部緩釋:左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng),用于減輕痛經(jīng),減少月經(jīng)量,可逆轉(zhuǎn)增生的子宮內(nèi)膜。2.1. 5子宮內(nèi)膜不典型增生對(duì)于年輕、未生育或要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生者,可采用高效孕激素治療,密切隨訪子宮內(nèi)膜的變化。輕度不典型增生:甲羥孕酮1030 mg/d,于經(jīng)前10天周期性用藥,或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。中重度不典

11、型增生:甲羥孕酮250500 mg/d,甲地孕酮80160mg/d,連用3個(gè)月,或局部用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等治療,治療期間定期診刮送組織學(xué)檢查。2. 1. 6子宮內(nèi)膜癌的激素治療孕激素受體(pr)陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜癌患者,孕激素可能直接作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞,延緩dna和rna的復(fù)制,從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。對(duì)雌激素受體(er)產(chǎn)生降調(diào)節(jié),通過(guò)受體水平以及細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)等拮抗雌激素的作用。也可通過(guò)對(duì)性激素結(jié)合蛋白及生長(zhǎng)因子產(chǎn)生影響直接影響癌細(xì)胞代謝,僅用于子宮內(nèi)膜樣癌,多用于晚期或復(fù)發(fā)患者或年輕,早期,要求保留生育功能者。以高效、大劑量、長(zhǎng)療程為好, 46周可顯效。對(duì)癌瘤分化良好, pr陽(yáng)性者療效較

12、好,對(duì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于盆腔復(fù)發(fā)?？蛇x用甲羥孕酮口服100 mg/d,甲地孕酮口服80160mg/d,連續(xù)用藥12年以上。2. 1. 7避孕各種合成類孕激素與雌激素一起組成復(fù)合制劑用于避孕,主要抑制下丘腦釋放黃體生成激素釋放激素(lhrh),垂體分泌fsh和lh減少,同時(shí)影響垂體對(duì)lhrh的反應(yīng),抑制排卵前l(fā)h峰,從而抑制排卵,用于避孕。其他單純?cè)屑に氐谋茉兴幬?左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂(lè)),是避孕效果達(dá)99. 9%的長(zhǎng)效避孕方式,并且還有多項(xiàng)額外治療益處,是治療月經(jīng)過(guò)多的可以宮腔內(nèi)局部使用的唯一長(zhǎng)效用藥,使月經(jīng)期更短暫、更輕松,還可以減少盆腔感染機(jī)會(huì);單純?cè)屑に仡愰L(zhǎng)效避孕針,如:普維拉,

13、庚炔諾孕酮注射液;探親避孕藥,如:炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮;緊急避孕藥,如:含左炔諾孕酮或炔諾孕酮。2. 2孕激素制劑在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用用于黃體支持和內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。因人工合成的孕激素具有溶黃體等不利影響,應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域的孕激素最好使用天然的或近似天然的孕激素,如黃體酮針劑,微粉化黃體酮或地屈孕酮等。2. 2. 1黃體功能支持由于在促排卵過(guò)程中多使用gnrh-降調(diào)節(jié),停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速?gòu)慕嫡{(diào)節(jié)中恢復(fù)過(guò)來(lái),內(nèi)源性lh處于低水平應(yīng)及時(shí)進(jìn)行黃體支持;一方面使用gnrh-降調(diào)周期,另一方面取卵時(shí)致顆粒黃體細(xì)胞減少,黃體功能不足,對(duì)胚胎植入不利,需要取得黃體支持,可于胚胎移植日開(kāi)始

14、每日肌內(nèi)注射黃體酮2060 mg,或口服地屈孕酮片10 mg,每日2次,或口服(也可以陰道應(yīng)用)微粉化黃體酮軟膠囊600 mg/d。如已證實(shí)妊娠,可持續(xù)應(yīng)用至孕12周。2. 2. 2子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化孕酮是決定增生期子宮內(nèi)膜向分泌功能轉(zhuǎn)化的主要因素。孕酮能調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮功能,提高子宮內(nèi)膜血流量,增加基質(zhì)水腫和蛻膜化,促進(jìn)胚胎著床;孕酮還具有免疫抑制作用,通過(guò)降低免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平,阻止t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)母體的免疫排斥反應(yīng),阻止母體對(duì)滋養(yǎng)層組織的排斥反應(yīng);降低縮宮素受體密度,阻斷部分前列腺素合成,抑制子宮收縮,幫助胚胎定位和著床。對(duì)接受贈(zèng)卵輔助生育的婦女,應(yīng)于贈(zèng)卵婦女取卵日開(kāi)始行孕酮治療,使胚胎和子宮內(nèi)膜發(fā)育達(dá)到類似自然受孕周期的完全同步化,實(shí)現(xiàn)成功移植。由于接受贈(zèng)卵婦女本身無(wú)黃體形成,必須給予外源性孕酮進(jìn)行黃體功能支持,用法同上。2. 3孕激素制劑在圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用黃體功能不足所致先兆流產(chǎn)者可用黃體酮1020 mg