《核苷酸代謝藥學(xué)》演示PPT

1、第第8 8章章 核苷酸代謝核苷酸代謝 Metabolism of Nucleotides 生化教研室生化教研室 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 第二節(jié)第二節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝 第三節(jié)第三節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝 核苷酸核苷酸是核酸的基本組成單位。是核酸的基本組成單位。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身自身 合成合成。因此，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需。因此，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需 物質(zhì)。物質(zhì)。 P161 一、核苷酸的生理功能（自學(xué)）一、核苷酸的生理功能（自學(xué)） 二、核酸經(jīng)各種消化酶催化可逐級(jí)水解二、核酸經(jīng)各種消化酶催化可逐級(jí)水解 P162 食物核蛋白食物核

2、蛋白 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸(RNA及及DNA) 胃酸胃酸 核苷酸核苷酸 胰核酸酶胰核酸酶 核苷核苷磷酸磷酸 胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶 堿基堿基 戊糖戊糖/ /磷酸戊糖磷酸戊糖 核苷酶核苷酶 可利用可利用 可利用可利用 P162 GMP AMP 一、嘌呤核苷酸的從頭合成和補(bǔ)救合成途徑一、嘌呤核苷酸的從頭合成和補(bǔ)救合成途徑 P162 n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis) 由簡(jiǎn)單化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及由簡(jiǎn)單化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及 CO2等為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌等為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌 呤核苷酸。在肝及多數(shù)組織進(jìn)行。呤核

3、苷酸。在肝及多數(shù)組織進(jìn)行。 n 補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway) 利用細(xì)胞已有的嘌呤或嘌呤核苷為前體，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單利用細(xì)胞已有的嘌呤或嘌呤核苷為前體，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單 的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。腦和骨髓為主腦和骨髓為主。 嘌呤核苷酸合成有兩條途徑嘌呤核苷酸合成有兩條途徑 P162 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 1 1、從頭合成途徑的原料、從頭合成途徑的原料 l 5-磷酸核糖磷酸核糖 l 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln） l 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp） l 甘氨酸（甘氨酸（Gly ） l CO2 l 一碳單位一碳單位 CO2 天冬

4、天冬 氨酸氨酸 一碳一碳 單位單位 甘氨酸甘氨酸 一碳一碳 單位單位 谷氨酰胺谷氨酰胺 P163 細(xì)胞定位：胞液細(xì)胞定位：胞液 2 2、從頭合成途徑的過(guò)程、從頭合成途徑的過(guò)程 合成過(guò)程分為兩個(gè)階段：合成過(guò)程分為兩個(gè)階段： 次黃嘌呤核苷酸（次黃嘌呤核苷酸（IMP）的合成的合成 由由IMP轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成AMP和和GMP P163 （1）IMP的合成（的合成（11步反應(yīng)）步反應(yīng)） 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）的生成）的生成 特點(diǎn)：特點(diǎn)： n PRPP是活性核糖的供體是活性核糖的供體 n PRPP合成酶是限速酶合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的變構(gòu)調(diào)節(jié)，受嘌呤核苷酸的變構(gòu)調(diào)節(jié) P16

5、3 生成生成IMP （反應(yīng)（反應(yīng)211） （1） （2） （3） （4） （5） （6） （7） （8） （9） （10） （11） P163、4、5 PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 是另一個(gè)限速酶是另一個(gè)限速酶 （2）AMP和和GMP的生成的生成 AMP和和GMP不能相互轉(zhuǎn)變，通過(guò)相互供能實(shí)現(xiàn)濃度平衡不能相互轉(zhuǎn)變，通過(guò)相互供能實(shí)現(xiàn)濃度平衡 P166 嘌呤核苷酸從頭合成的嘌呤核苷酸從頭合成的特點(diǎn)：特點(diǎn)： 在在 PRPP分子上逐漸合成嘌呤環(huán)。分子上逐漸合成嘌呤環(huán)。 P166 從頭合成的組織部位：從頭合成的組織部位： 肝（主要）、小腸、胸腺等組肝（主要）、小腸、胸腺等組 織織 3 3、從頭合成的調(diào)節(jié)

6、、從頭合成的調(diào)節(jié) 主要受主要受反饋抑制反饋抑制調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)(feedback inhibition) PRPP合成酶（變構(gòu)酶）合成酶（變構(gòu)酶） 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶（變構(gòu)酶）（變構(gòu)酶） P167 （二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成 原料：原料：嘌呤堿或嘌呤核苷嘌呤堿或嘌呤核苷 部位：部位：腦、骨髓腦、骨髓 參與的酶：參與的酶： * 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)(APRT) * 次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT)(HGPRT) * 腺苷激酶腺苷激酶 P167 APRT HGPRT 腺苷激酶腺苷激酶 * 簡(jiǎn)單節(jié)能簡(jiǎn)單節(jié)能

7、* 腦、骨髓等缺乏從頭合成的酶系腦、骨髓等缺乏從頭合成的酶系 P167 自毀容貌綜合癥自毀容貌綜合癥/Lesh-Nyhan綜合征腦發(fā)育障綜合征腦發(fā)育障 礙，表現(xiàn)為智力減退、共濟(jì)失調(diào)，具有攻擊礙，表現(xiàn)為智力減退、共濟(jì)失調(diào)，具有攻擊 性和敵對(duì)性。還有咬自己的口唇、手指和足性和敵對(duì)性。還有咬自己的口唇、手指和足 趾等自毀容貌的表現(xiàn)。趾等自毀容貌的表現(xiàn)。 HGPRT遺傳缺陷導(dǎo)致自毀容貌綜合癥遺傳缺陷導(dǎo)致自毀容貌綜合癥 P168 核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶(RR) 硫氧還原蛋白硫氧還原蛋白 硫氧還原蛋白還原酶硫氧還原蛋白還原酶 (FAD) （三）脫氧核糖核苷酸在（三）脫氧核糖核苷酸在直接還原生成直

8、接還原生成 P168 二、二、 嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝 P168 * 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp） * 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln） * CO2 * 5-磷酸核糖磷酸核糖 （一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成 1 1、從頭合成途徑的原料、從頭合成途徑的原料 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 P168 特點(diǎn)：特點(diǎn)： * 先合成嘧啶環(huán)再與磷酸核糖相連先合成嘧啶環(huán)再與磷酸核糖相連 * 以以UMP為嘧啶核苷酸合成的共同前體為嘧啶核苷酸合成的共同前體 2 2、從頭合成途徑的過(guò)程、從頭合成途徑的過(guò)程 P169 （1 1）尿嘧啶核苷酸的合成（）尿嘧啶核苷酸的合成（

9、6 6步反應(yīng)）步反應(yīng)） 定位：主要在肝細(xì)胞，定位：主要在肝細(xì)胞，胞液胞液 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II 反饋抑制反饋抑制 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成 P169 UMP的生成的生成 天冬氨酸氨天冬氨酸氨 甲?；D(zhuǎn)移甲?；D(zhuǎn)移酶酶 二二氫乳清酸酶氫乳清酸酶 二氫乳清酸二氫乳清酸 脫氫酶脫氫酶 乳清酸磷酸乳清酸磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶 乳清酸核苷乳清酸核苷 酸脫羧酶酸脫羧酶 P169 （2）CTP的生成的生成 在核苷在核苷三磷酸水平三磷酸水平進(jìn)行進(jìn)行 ATPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP 谷

10、氨酸谷氨酸 ADP+Pi P170 （3）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（）的生成）的生成 在核苷在核苷一磷酸水平一磷酸水平進(jìn)行進(jìn)行 TMP合酶合酶 N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2 FH2還原酶還原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMPdTMP dUDP水解去除磷酸水解去除磷酸 dCMP脫氨基脫氨基 P170 3、從頭合成的調(diào)節(jié)、從頭合成的調(diào)節(jié) ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸 UTPCTP 天冬氨酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PR

11、PP - - - - 天冬氨酸氨 甲?；D(zhuǎn)移酶 CPS-II 人人 和和 哺哺 乳乳 動(dòng)動(dòng) 物物 細(xì)細(xì) 菌菌 P170 嘧啶核苷酸反饋調(diào)節(jié)的應(yīng)用：嘧啶核苷酸反饋調(diào)節(jié)的應(yīng)用： 口服口服UMP和和CMP治療高乳清酸尿癥（自學(xué)）治療高乳清酸尿癥（自學(xué)） P171 （二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成 U、T和乳清酸和乳清酸 嘧啶嘧啶 + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + PPi 嘧啶磷酸核嘧啶磷酸核 糖轉(zhuǎn)移酶糖轉(zhuǎn)移酶 尿苷（胞苷）尿苷（胞苷） + ATP 尿（胞）苷激酶尿（胞）苷激酶 UMP（CMP） + ADP 脫氧胸苷脫氧胸苷 + ATP 胸苷激酶胸苷激酶 dTMP + ADP

12、P171 作用原理：作用原理：競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制 分類(lèi)：分類(lèi)： n 嘌呤、嘧啶、核苷酸等產(chǎn)物的類(lèi)似物嘌呤、嘧啶、核苷酸等產(chǎn)物的類(lèi)似物 n 谷氨酰胺、葉酸等原料的類(lèi)似物谷氨酰胺、葉酸等原料的類(lèi)似物 應(yīng)用：應(yīng)用：抗腫瘤 抗腫瘤 P172 （一）（一） 6-巰基嘌呤是最常用的嘌呤類(lèi)似物巰基嘌呤是最常用的嘌呤類(lèi)似物 n 6-MP核苷酸抑制嘌呤核苷酸抑制嘌呤 的從頭合成，并抑制的從頭合成，并抑制 IMP向向AMP和和GMP 的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化 n 競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制HGPRT， 抑制補(bǔ)救合成抑制補(bǔ)救合成 6-巰基鳥(niǎo)嘌呤、巰基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤氮雜鳥(niǎo)嘌呤 I6-MP 6-MP是次黃嘌呤是次黃嘌呤(I)的

13、類(lèi)似物：的類(lèi)似物： P172 （二）（二）5-5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶類(lèi)似物氟尿嘧啶是重要的嘧啶類(lèi)似物 n 生成氟尿嘧啶核苷酸（生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），）， 抑制胸苷酸合酶，干擾胸苷酸的合成抑制胸苷酸合酶，干擾胸苷酸的合成 T5-FU 是胸腺嘧啶（是胸腺嘧啶（T）的類(lèi)似物）的類(lèi)似物 P172 （三）甲氨蝶呤等是葉酸類(lèi)似物（三）甲氨蝶呤等是葉酸類(lèi)似物 氨喋呤氨喋呤 抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的生成抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的生成 P173 Gln類(lèi)似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成類(lèi)似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成 n n 6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 Gln類(lèi)似物：

14、類(lèi)似物： P173 * 阿糖胞苷阿糖胞苷 * 環(huán)胞苷環(huán)胞苷 抑制抑制CDP還原成還原成dCDP P173 P174 一、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝最終生成一、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝最終生成 部位：肝、小腸、腎部位：肝、小腸、腎 核苷酸核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 Pi Pi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖 P174 尿酸的生成尿酸的生成 P175 以鈉以鈉/鉀鹽形式從腎排泄，鉀鹽形式從腎排泄， 血尿酸：血尿酸：0.120.36mmol/L，男，男 女女 當(dāng)血當(dāng)血尿酸尿酸 0.48mmol/L時(shí)，尿酸鹽晶體尿酸鹽晶體 沉積于關(guān)節(jié)、軟骨、軟組織和腎等，致關(guān)沉積于關(guān)節(jié)、軟骨

15、、軟組織和腎等，致關(guān) 節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病稱(chēng)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病稱(chēng) P175 促進(jìn)尿酸排出：促進(jìn)尿酸排出： 減少腎小管對(duì)尿酸的重吸收減少腎小管對(duì)尿酸的重吸收 減少尿酸生成：減少尿酸生成： *競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶 *消耗消耗PRPP生成生成別嘌呤醇核苷酸，別嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。并抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。 P175 P175 二、嘧啶核苷酸分解的產(chǎn)物主要是二、嘧啶核苷酸分解的產(chǎn)物主要是-氨基酸氨基酸 胞嘧啶胞嘧啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 尿嘧啶尿嘧啶 二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 -脲基丙酸脲基丙酸 -氨基丙酸氨基丙酸 二氫胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶 -脲基異丁酸脲基異丁酸 -氨基異丁酸氨基異丁酸 P175 1、嘌呤核苷酸從頭合成的原料、關(guān)鍵酶、嘌呤核苷酸從頭合成的原料、關(guān)鍵酶 2、嘧啶核苷酸從頭合成的原料、關(guān)鍵酶、嘧啶核苷酸從頭合成的原料、關(guān)鍵酶 3、核糖核苷酸生成脫