熱熔擠出技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

1、1 微丸專家 信宜特科技 熱熔融擠出技術(shù) -藥物制劑的新工藝 劉海 高級(jí)工程師 深圳市信宜特科技有限公司 2 微丸專家 信宜特科技 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 關(guān)于熱熔擠出技術(shù) 熱熔擠出的原理及結(jié)構(gòu) 熱熔擠出在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實(shí)例 小結(jié) 3 微丸專家 信宜特科技 熱熔擠出（Hot-melt extrusion, HME） 熱熔擠出始于18世紀(jì)末 目前，已廣泛應(yīng)用于塑料行業(yè)、制藥行業(yè)、食品行 業(yè)等。 4 微丸專家 信宜特科技 熱熔擠出技術(shù)的優(yōu)勢： HME正在成為一項(xiàng)制劑新技術(shù)，且受到越來越多的關(guān)注。 優(yōu)勢： n提高難溶藥物溶出度 n可連續(xù)操作，重現(xiàn)性好 n 不需要溶劑 n工藝步驟少，省去烘干步驟 n對(duì)主藥的

2、可壓性沒有要求 n主藥分散均勻 不足：對(duì)熱敏感的主藥不適合熱熔擠出。 5 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 熱熔擠出設(shè)備由擠出機(jī)、下游的輔助設(shè)備和其他用 于性能和產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)的監(jiān)控裝置組成。 擠出機(jī)由加料斗、圓筒、螺桿、模具、螺桿驅(qū)動(dòng)單 元和冷卻/加熱設(shè)備組成 下游設(shè)備用于收集擠出物以進(jìn)行后續(xù)處理。 監(jiān)控裝置包括溫度計(jì)、螺桿速度控制器、擠出力矩 控制器和壓力表。 6 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 熱熔擠出機(jī)結(jié)構(gòu)圖 7 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 單螺桿擠出: 無自潔性，物料能黏在軸上不能向前輸送 雙螺桿擠出 同向旋轉(zhuǎn)：低輸送能力，低建壓能力， 高軸向混合能力 異向旋轉(zhuǎn)：高輸送能力，高

3、建壓能力， 低軸向混合能力 多螺桿：不常用 異向同向 8 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 9 微丸專家 信宜特科技 為什么是雙螺桿 雙螺桿擠出機(jī)主要是在一個(gè) “8”字形筒體內(nèi)，由兩根 互相嚙合的螺桿所組成的裝 置。 雙螺桿擠出機(jī)則為正向位移 輸送，有強(qiáng)制將物料推向前 進(jìn)的作用。另一方面，雙螺 桿擠出機(jī)在兩根螺桿的嚙合 處還對(duì)物料產(chǎn)生剪切作用。 10 微丸專家 信宜特科技 為什么是同向雙螺桿 高速度 高剪切/混合能力 自潔性 同軸之間沒有壓迫效應(yīng) 集成化/熔融、混合、排氣、反應(yīng) 設(shè)計(jì)/加工制造 11 微丸專家 信宜特科技 同向雙螺桿的輸送原理 VA VB A B 注意： 嚙合型同向雙螺桿的縱向

4、必須開放，否則，螺桿會(huì)發(fā)生干涉而不能嚙合。即螺槽 寬度大于螺棱寬度，縱向有通道。 12 微丸專家 信宜特科技 同向雙螺桿的主要用途 反應(yīng)擠出制備新型聚合物 接枝反應(yīng)改性聚合物 聚合物排氣脫揮 聚合物體系物理共混 各類顆粒填充塑料 制備固體 藥物分散體 13 微丸專家 信宜特科技 螺桿 不同規(guī)格的螺桿 14 微丸專家 信宜特科技 雙孔雙孔 模具 單孔單孔 模具模具1 1 模具模具2 2 15 微丸專家 信宜特科技 幾何參數(shù)的影響 螺桿直徑 長徑比 轉(zhuǎn)向 功率 扭矩 轉(zhuǎn)數(shù)范圍 加熱功率 產(chǎn)量 16 微丸專家 信宜特科技 HME技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實(shí)例 藥物 載體 HME 固體分散體 速釋 緩釋 腸

5、溶 17 微丸專家 信宜特科技 HME常用載體的性質(zhì) 化學(xué)名稱商品名相對(duì)分子質(zhì)量熔點(diǎn)范圍玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 乙基纖維素Ethoceln為7100大于190130133 羥丙纖維素Klucel800001150000 焦化溫度 260275 軟化溫度130 聚乙二醇Carbowax1000200003763 Mw6000的溫度 是-17 聚氧化乙烯polyoxWSR10000070000006580-60到-40 聚甲基丙烯酸 酯 EudragitE1000004052 18 HME制備速釋膠囊 Ham 以聚乙二醇（PEG6000 ，PEG10000）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）、泊洛 沙姆

6、（F-68）作為載體，分為八個(gè)組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 熱熔擠出技術(shù)制備吲哚美辛速釋膠囊王君君，趙會(huì)英，趙一鳴等，制劑技術(shù)，2008 19 熔點(diǎn)：PEG10000PEG6000 在同一操作條件下擠出壓力與扭矩均隨擠出物本身熔點(diǎn)的升高而增大。 HME制備速釋膠囊 表 擠出過程的參數(shù) 20 各處方擠出物膠囊、物理混合物膠囊、純?cè)纤幠z囊的藥物溶出曲線 HME制備速釋膠囊 21 HME制備緩釋膠囊 熱熔擠出前后藥物的HPLC圖譜 擠出前后的HPLC 圖譜可以看出， IBP的出峰時(shí)間幾 乎不變，說明IBP 在熱熔擠出過程并 未發(fā)生降解。 熱熔擠出法制備不同載體系統(tǒng)布洛芬緩釋制劑王君君 趙會(huì)英，北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，2

7、008 22 與普通市售片劑相比, 藥物 自三種不同載體擠出制劑 中的釋放均大為延緩, 12h 時(shí)藥物釋放均未達(dá)到75%。 EC作為載體的藥物釋放最 慢, 12h釋放僅為20%左右, HPMC為載體時(shí)藥物釋放相 對(duì)較快, 12h釋放70%左右。 HME制備緩釋膠囊 不同載體熱熔擠出制劑與市售片劑的釋放曲線 23 HME制備緩釋膠囊 電鏡圖直觀地反映出 熱熔擠出制劑橫截面 相較于壓制片劑更為 平滑和致密。 熱熔擠出制劑與片劑的電鏡圖片 24 HME提高溶解度 不同載體制得固體分散體累積溶出率 從圖中看出，泊洛沙姆-188 溶出率高于其他輔料， 說明泊洛沙姆-188 適合作為載體。 熔融擠出法制備

8、穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的研究陳鳳珍，李慶國等，中藥材，2011,12 25 HME提高溶解度 熔融擠出法要比熔融法和溶劑法制備固體分散體的累計(jì) 溶出率高，且比市售穿心蓮內(nèi)酯片溶出率高一倍。 不同制備方法制得的穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的累積溶曲線 26 HME在藥物制劑方面的應(yīng)用 Crowley等分別用HME技術(shù) 和粉末直接壓片技術(shù)制備 了愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基 纖維素( EC)骨架片, 將兩者 作了對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn), HME 技術(shù)制備的EC骨架片, 內(nèi)部 孔徑較小, 孔隙率較低, 體 外釋藥規(guī)律與Higuchi模型 較好吻合, 釋藥速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢 于壓制片。 Bruce等用單螺桿擠出機(jī), 以 丙烯酸樹脂S100( Eudragit S100)為骨架, 制備了5-氨基 水楊酸的結(jié)腸靶向制劑。 研究發(fā)現(xiàn), 制得的片劑在酸 性環(huán)境中釋藥量10%, 在 pH7. 4的磷酸鹽緩沖液中按 擴(kuò)散和溶蝕2種機(jī)制緩慢釋 藥。 27 在各種樂于為患者所接受的劑型中，口腔速崩片是眾多制 藥公司的選擇。近年來，許多科學(xué)家致力于將熱熔擠出技 術(shù)應(yīng)用于該產(chǎn)品的開發(fā)Sherry 等人開發(fā)出了一種非甾體抗 炎藥和撲熱息痛的口腔速崩片其制備過程是將非甾體抗炎 藥和撲熱息痛與糖醇類載體（甘露醇 山梨醇）混合后，在 高于糖醇類載體熔點(diǎn)的溫度下熱熔擠出 所得熔融物冷卻固 化后粉碎與其他組分混合后壓片即得。