藥物治療學(xué)-哮喘的藥物治療

1、2021/2/111 呼吸系統(tǒng)疾病的藥物治療學(xué)呼吸系統(tǒng)疾病的藥物治療學(xué) （Pharmacotherapy of Respiratory Disorders） 呼吸系統(tǒng)疾病是非常常見的系統(tǒng)疾病。包括呼吸系統(tǒng)疾病是非常常見的系統(tǒng)疾病。包括: 1 細(xì)菌感染性疾病細(xì)菌感染性疾病:支氣管炎、氣管炎支氣管炎、氣管炎,大葉性肺炎和大葉性肺炎和 支氣管肺炎支氣管肺炎,肺膿腫肺膿腫,肺結(jié)核肺結(jié)核,支原體肺炎支原體肺炎,等。等。 2 結(jié)締組織性疾病結(jié)締組織性疾病:肺纖維化疾病。肺纖維化疾病。 3 過敏性疾病過敏性疾病:支氣管哮喘。支氣管哮喘。 4 繼發(fā)其他疾病繼發(fā)其他疾病:支氣管擴(kuò)張癥支氣管擴(kuò)張癥,肺氣腫肺氣腫,

2、肺心病肺心病,慢性慢性 阻塞性肺病阻塞性肺病,等。等。 2021/2/112 哮喘的藥物治療哮喘的藥物治療 （Pharmacotherapy of asthma） 重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥理藥理 周岐新周岐新 一、哮喘的定義一、哮喘的定義 哮喘是一個(gè)由多種細(xì)胞和細(xì)胞成分發(fā)揮重要作用的 慢性炎癥性疾病。這種炎癥引起患者反復(fù)發(fā)作的喘鳴喘鳴、氣氣 短短、胸悶胸悶和咳嗽咳嗽等癥狀,以夜晚和早早晨癥狀最嚴(yán)重;常伴 有程度不等的可逆性氣道阻塞;也引起患者支氣管支氣管對(duì)多種 刺激的反應(yīng)性增高反應(yīng)性增高。 二、哮喘的流行病學(xué)二、哮喘的流行病學(xué) 1、我國(guó)我國(guó):發(fā)病人數(shù)估計(jì)1500-2000萬(wàn)。0

3、-14歲兒童發(fā)病率 約2%（2000）。（鐘南山院士）。 2021/2/113 2、美國(guó)美國(guó):發(fā)病率5%,約1400-1500萬(wàn)人。兒童發(fā)病率6.9%, 非洲裔發(fā)病率19%。每年花費(fèi)約$60.2億。 早期接觸變應(yīng)原變應(yīng)原和氣道刺激物道刺激物及空氣質(zhì)量空氣質(zhì)量下降是哮 喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 疾病自然歷程:約30-70%的哮兒童進(jìn)入成年后疾病減 輕或消退。但呼吸道對(duì)刺激物的高反應(yīng)性仍然存在。 三、病因三、病因 觸發(fā)哮喘的因素是多源性（表1） 明顯的遺傳傾向:多基因遺傳;單卵雙胎兒同時(shí)發(fā)病機(jī) 率50%。 四、病理生理四、病理生理 1、支氣管高反應(yīng)性支氣管高反應(yīng)性（Bronchial hyperresp

4、onsiveness,BHR）確診哮喘的金標(biāo)準(zhǔn) （Hallmark）。與氣道炎癥 2021/2/114 癥、上皮纖維化和重構(gòu)（remodeling）有關(guān)。 2、氣道內(nèi)膜組織學(xué)變化氣道內(nèi)膜組織學(xué)變化 （圖1） 明顯氣道炎癥,廣泛上皮損傷,尸檢雙肺呈高度膨脹狀 態(tài)（黏液栓子阻塞,空氣滯留肺泡）。 典型病理: 氣道平滑肌明顯肥厚和增生; 氣道壁增厚伴滲出性炎癥反應(yīng),上皮細(xì)胞脫落和水 腫; 黏液腺肥大并呈高分泌狀態(tài); 氣道重構(gòu):上皮纖維化,杯狀細(xì)胞/纖毛細(xì)胞比增加。 氣道阻塞代表不可逆過程氣道阻塞代表不可逆過程。 五、哮喘的細(xì)胞和生物化學(xué)特點(diǎn)五、哮喘的細(xì)胞和生物化學(xué)特點(diǎn) 2021/2/115 1、炎癥

5、過程炎癥過程 哮喘炎癥與上皮細(xì)胞損傷和黏膜通透性增加有關(guān),使 有害刺激物更易接觸到氣道平滑肌,致氣道BHR。 防治哮喘重要措施之一防治哮喘重要措施之一:減輕炎癥 ,降低BHR。 2、炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞 肥大細(xì)胞:表面抗原-抗體反應(yīng),運(yùn)動(dòng)刺激等,釋放許多過敏 致炎介質(zhì):組織胺、嗜酸性和嗜中性白細(xì)胞趨化因子、LTs、 PGs、PAF等。 嗜酸性白細(xì)胞（EC）:其顆粒成分major basic protein （MBP）與氣道上皮損傷密切相關(guān)。 肺泡巨嗜細(xì)胞:清道夫功能。但釋放許多介質(zhì):PAF、LTs、 嗜酸性細(xì)胞趨化因子等,促進(jìn)炎癥。 T淋巴細(xì)胞:分泌IL-2、3、4、5、6、10,IFN,GM-

6、2021/2/116 CSF,等。 認(rèn)為T淋巴細(xì)胞是對(duì)哮喘慢性化或“記憶”相關(guān)的主 要細(xì)胞。 嗜中性白細(xì)胞（NC）:在哮喘的病理作用不明。可能參 與晚期炎癥反應(yīng)。也釋放PAF、PGs、血栓烷化物和LTs。 3、調(diào)質(zhì)（調(diào)質(zhì)（mediators） 組織胺:誘導(dǎo)支氣管收縮,但在人哮喘發(fā)病中不起主要作 用。 前列腺素:PG D2和PG F2引起支氣管強(qiáng)烈收縮,但作用 不持久,在哮喘中作用有待說(shuō)明,可能參與炎癥反應(yīng)。 血栓烷（thromboxanes,TXs）:由肺泡巨嗜細(xì)胞、成纖 維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生?？赡軈⑴c收縮支氣 2021/2/117 管、后期哮喘反應(yīng),氣道炎癥和BHR進(jìn)程。 尚無(wú)專一合

7、成酶抑制劑。 白三烯白三烯（leukotrienes,LTs）:為5-脂氧酶（5-LO）催化 花生四烯酸的代謝產(chǎn)物,包括LT C4、D4、E4等,共同組成 慢反應(yīng)過敏物質(zhì)慢反應(yīng)過敏物質(zhì)（slow-reacting substance of anaphylaxis,SRS-A）。在炎癥過程中釋放,能刺激支氣管 收縮和黏液分泌、增加微血管通透性和氣道水腫。 強(qiáng)的LT D4-拮抗劑能改善慢性哮喘癥狀與肺功能。 專一LT D4-R及5-LO抑制劑最近被FDA批準(zhǔn)用于治療 哮喘。 血小板活化因子（platelet-activating factor,FAF）:由 MC、EC、NC產(chǎn)生,涉及支氣管收縮,持

8、久誘導(dǎo)BHR,水腫 和EC趨化。PAF-R拮抗劑治療哮喘臨床療效可疑。 2021/2/118 黏附因子（adhesion molecules）:細(xì)胞彼此或與組織基 質(zhì)黏附是炎癥過程的重要一步。此過程需黏附分子參與, 并促進(jìn)細(xì)胞間交流、細(xì)胞遷移與滲透。Inc.整合蛋白 （integrins）、鈣粘蛋白（cadherins）、免疫球蛋白超基 因家族（inmmunoglobulin supergene family）、選擇蛋 白（seletins）、carbohydrate ligands（inc. ICAM-1和 VCAM-1）和血管地址素（vascular addressins） 。黏附 分子由

9、致炎因子激活多種細(xì)胞表達(dá),如NC、MC、LC、BC、 EC、PL、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。涉及白細(xì)胞招募和趨 化。在哮喘病理形成中作用未完全闡明。 4、黏液產(chǎn)生黏液產(chǎn)生 黏膜纖毛系統(tǒng)是肺對(duì)刺激物及感染的主要防御機(jī)制。 2021/2/119 黏液:95%為水,5%為糖蛋白,由支氣管上皮腺體和杯狀細(xì) 胞分泌。功能:轉(zhuǎn)運(yùn)水和電解質(zhì)。哮喘患者支氣管腺增大, 杯狀細(xì)胞增大、數(shù)目增多,痰液黏度增加,氣道被黏液栓子 和炎癥細(xì)胞阻塞,造成呼吸困難。 5、氣道平滑肌氣道平滑肌 象網(wǎng)絡(luò)狀相互聯(lián)系并呈螺旋狀排列、包繞氣道腔,從氣 管直到肺細(xì)支氣管。收縮時(shí)象括約肌一樣,可完全關(guān)閉氣 道腔。 慢性哮喘病人氣道平滑肌增厚,

10、氣流阻力成倍增 加,BHR加重。 控制炎癥控制炎癥,可控制氣道平滑肌增厚?？煽刂茪獾榔交≡龊?。 6、神經(jīng)控制神經(jīng)控制 包括;交感、副交感和非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)。 2021/2/1110 迷走神經(jīng):傳出纖維控制氣道平滑肌正常靜息張力,介導(dǎo) 支氣管收縮;無(wú)髓鞘C纖維在氣道腔上皮下,為刺激受體,感 受各種刺激（化學(xué)、物理、生物）,反射性引起支氣管收 縮。 交感神經(jīng):不直接控制平滑肌張力,但所有平滑肌有2-R。 非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng):其遞質(zhì)不明,可能包括P物質(zhì)、 神經(jīng)激肽A和B、血管活性腸肽（VIP）、NO等。 VIP為抑制性遞質(zhì),易被炎癥細(xì)胞釋放的肽酶降解,有利 膽堿能N興奮而加重支氣管痙

11、攣;P物質(zhì)和神經(jīng)肽A、B是興 奮性神經(jīng)肽;NO放大炎癥反應(yīng)。 六、哮喘的臨床分類六、哮喘的臨床分類 1、慢性哮喘慢性哮喘（chronic asthma）:病史和病狀。依癥狀 2021/2/1111 嚴(yán)重程度分為4段（表2）。分類依據(jù)是癥狀和肺功能。 2、急性嚴(yán)重哮喘急性嚴(yán)重哮喘（acute severe asthma）:為哮喘漸進(jìn)性 發(fā)展期的急性發(fā)作。癥狀嚴(yán)重,對(duì)一般支擴(kuò)藥反應(yīng)差。 3、變應(yīng)原哮喘變應(yīng)原哮喘（allergic asthma）:兒童比例高,成人 （35%-55%）。突發(fā)性哮喘（immediate asthma reaction,IAR）,一般在接觸抗原后肺功能急劇下降,在10-

12、20min內(nèi)達(dá)最大,60-120min內(nèi)自發(fā)恢復(fù),癥狀易為吸入2-R 激動(dòng)劑控制。個(gè)別為4h后反應(yīng),持續(xù)24h,稱遲發(fā)性哮喘 （late asthma reaction,LAR）,任何支擴(kuò)藥給予均不能阻 止,但糖皮質(zhì)激素阻止。 4、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘（exercise-induced asthma）:約70- 90%哮喘病人運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)支氣管痙攣。多在干冷氣候下發(fā) 生。 2021/2/1112 5、夜間哮喘夜間哮喘（nocturnal asthma）:睡眠時(shí)發(fā)作或癥狀加 重?？赡芘c腎上腺皮質(zhì)激素分泌處于周期低谷有關(guān),致TLC 釋放致炎細(xì)胞因子有關(guān)。 七、加重哮喘癥狀的因素分析七、加重哮

13、喘癥狀的因素分析 1、呼吸道感染呼吸道感染:以嬰幼兒最明顯。因氣道較窄。多病毒感 染,如鼻病毒、合抱病毒、副流感病毒、冠病毒、流感病 毒等。病毒癥狀消失后,哮喘癥狀和BHR還持續(xù)幾天到幾 周。 防治防治:建議哮喘病人每年注射流感疫苗。 2、環(huán)境和職業(yè)因素環(huán)境和職業(yè)因素:占哮喘發(fā)病率2%。可因離開有關(guān)環(huán) 境或職業(yè)而改善。 3、心理因素心理因素:情緒和應(yīng)激不會(huì)誘發(fā)哮喘,但可加重癥狀。 2021/2/1113 4、竇炎和竇炎和/或鼻炎或鼻炎: 5、胃食道反流胃食道反流: 6、經(jīng)前哮喘經(jīng)前哮喘:30-40%女性病人經(jīng)前2-4天哮喘加重?？赡?與2-R下調(diào)有關(guān)。 7、食物、藥物和添加劑食物、藥物和添加劑

14、:啤酒、葡萄酒、干果、色拉,亞硫 酸鹽防腐劑,阿司匹林等。 八、哮喘診斷試驗(yàn)哮喘診斷試驗(yàn) 主要依據(jù)病史和肺功能測(cè)定進(jìn)行診斷。對(duì)基礎(chǔ)肺功 能正常者也可進(jìn)行甲膽堿或組織胺誘發(fā)實(shí)驗(yàn)。 對(duì)以下任何一個(gè)在過去12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的問題答案肯定, 提示哮喘診斷成立: 是否有嚴(yán)重發(fā)作的或反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘鳴、氣短? 是否有波及胸肺癥狀的感冒并持續(xù)10天以上? 2021/2/1114 是否在一年的某個(gè)季節(jié)有咳嗽、喘鳴、氣短? 是否在某個(gè)地方或接觸某樣?xùn)|西（煙霧、香水等）有咳 嗽、喘鳴、氣短? 曾用過能幫助改善呼吸癥狀的藥物?用藥次數(shù)如何? 在過去4周內(nèi),咳嗽、喘鳴、氣短癥狀可用藥物減輕? 有夜間驚醒您的呼吸困難嗎?

15、 有早早晨呼吸困難癥狀出現(xiàn)嗎? 在跑步、適度鍛煉或其他體力活動(dòng)后有呼吸困難出現(xiàn)? 八、哮喘的治療八、哮喘的治療 1、哮喘治療的理想結(jié)果哮喘治療的理想結(jié)果 : NAEPP（National Asthma Education and Prevention Program）提出: 病人能保持正?；顒?dòng)水平。 病人能保持近乎正常的肺功能。 2021/2/1115 可預(yù)防慢性或麻煩哮哮喘癥狀出現(xiàn)（如咳嗽、夜間或晨 起哮喘癥狀）。 可預(yù)防反復(fù)發(fā)作,減少急診或住院次數(shù)。 治療藥物無(wú)明顯不良反應(yīng)。 盡可能滿足病患家庭對(duì)哮喘治療的期望。 2、哮喘治療方法哮喘治療方法 包括藥物治療和非藥物治療。NAEPP推薦階梯式

16、治階梯式治 療方案療方案（表）。其要點(diǎn)要點(diǎn)是: 非藥物治療貫穿所有階段的哮喘治療; 治療從高階向低階; 治療方案?jìng)€(gè)性化,著力點(diǎn)是預(yù)防和控制炎癥; 急性發(fā)作治療以迅速減輕癥狀為主,慢性發(fā)作以預(yù)防和 控制炎癥為主。 2021/2/1116 1）非藥物治療非藥物治療:主要是向病人介紹有關(guān)哮喘病知識(shí)、治療 計(jì)劃和目的,以及教育病人自我處理技術(shù)（表）。 2）藥物治療藥物治療: （1）急性哮喘癥狀加重的家庭治療（圖1）: （2）急性哮喘加重的急診處理（圖2） （3）慢性哮喘治療:選擇最佳藥物、劑量和給藥途徑。 2 2-R -R 激動(dòng)劑激動(dòng)劑:見表5。為最有效的支氣管擴(kuò)張藥。 作用原理: 藥理作用:松弛支氣

17、管平滑肌,穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,激動(dòng)Na+- K+ATPase,興奮骨骼肌和心肌,促進(jìn)糖的異生,增加胰島素 分泌,降低血漿K+濃度。 各藥比較:表5 臨床應(yīng)用:短效吸入制劑宜用于急性控癥,用大劑量;在開始 1-2 h,每20 min噴1次,后調(diào)整。長(zhǎng)效吸入劑適合于 2021/2/1117 夜間哮喘或慢性哮喘;也可用緩釋劑代替。 主要缺點(diǎn):不降低BHR,缺乏顯著抗炎作用,心臟興奮、長(zhǎng)期 使用2-R數(shù)目下調(diào)和親和力下降。 甲基黃嘌呤類（甲基黃嘌呤類（Methylxanthines）:包括羥丙茶堿 （dyphylline）,咖啡因,enprophylline,和茶堿。以茶堿茶堿 （乙二氨基復(fù)鹽）（乙二氨基

18、復(fù)鹽）最廣泛使用。 作用原理:主非選擇性PDE抑制劑。氣道平滑肌PDE ,而 在炎癥細(xì)胞為PDE 。 藥理作用:擴(kuò)張支氣管和外周血管,抗炎,CNS和心臟興奮,增 加胃酸分泌。 臨床應(yīng)用:急性嚴(yán)重哮喘不推薦用。噴霧給藥無(wú)效,長(zhǎng)期給 藥用于慢性哮喘治療,可減少2 激動(dòng)劑及皮質(zhì)激素用量。 緩釋劑可用于夜間哮喘預(yù)防。 2021/2/1118 主要缺點(diǎn):A. 安全范圍小。有效血藥濃度為5-15g/ml,15- 20g/ml不良反應(yīng)發(fā)生率為18%,20-30g/ml為60%。住院 病人,尤iv給藥者,宜檢測(cè)血藥濃度。B. 藥物被藥酶 （CYP1A1和CYP3A3）代謝;對(duì)茶堿代謝產(chǎn)生20%以上抑 制或50

19、%以上增強(qiáng)的藥物將影響茶堿的作用。表6 M-R阻斷藥（M-R blockers）: 一般介紹:洋金花治療哮喘幾個(gè)世紀(jì),但穿透力強(qiáng)、作用廣 泛,應(yīng)用有限。現(xiàn)用季銨化合物,如溴化異丙基阿托品 （ipratropium bromide）。 平喘作用:非功能性拮抗劑,僅對(duì)受膽堿能介導(dǎo)的支氣管收 縮有拮抗作用。對(duì)許多促發(fā)哮喘因素,如變應(yīng)原、二氧化 硫、運(yùn)動(dòng)、PGs、組胺等,因促發(fā)哮喘僅部分與反射性迷走 神經(jīng)興奮有關(guān),平喘作用有限,遠(yuǎn)不如2激動(dòng)劑; 2021/2/1119 對(duì)LAR和BHR無(wú)明顯影響。 臨床應(yīng)用:異丙基阿托品氣霧劑,局部作用起效比2激動(dòng)劑 慢,但作用時(shí)間長(zhǎng)（4-8h）。用于慢性哮喘長(zhǎng)期控癥

20、。對(duì) 急性哮喘發(fā)作,2激動(dòng)劑控癥不理想時(shí)作為輔助治療藥。 注意這類藥使用后可能出現(xiàn):痰液粘稠。 色甘酸鈉和萘多羅米鈉色甘酸鈉和萘多羅米鈉（Cromolyn sodium and Nedocromil sodium）: 一般介紹:前者使用20多年;后者新近上市,效價(jià)強(qiáng)度是前者 5倍。吸入給藥。正確作用機(jī)制不明。無(wú)支氣管平滑肌松 弛作用,但能預(yù)防變應(yīng)原誘導(dǎo)的EAR、運(yùn)動(dòng)促發(fā)的哮喘,抑 制LAR,阻遏BHR增加,抑制人NC、MC、EC激活,抑制氣 道C纖維感覺神經(jīng)刺激介導(dǎo)的支氣管收縮。 2021/2/1120 臨床應(yīng)用:適用于預(yù)防任何病因的兒童和成人輕度持久性 哮喘;特別對(duì)預(yù)防季節(jié)性變應(yīng)原性哮喘有效

21、。NAEPP提議, 兩藥對(duì)兒童哮喘可作為首選預(yù)防藥。 由于兩藥作用直接與其在肺中的存積度有關(guān),因此使 用前,先短期使用糖皮質(zhì)激素和2激動(dòng)劑,以保證氣道暢通。 最初,用藥4次/天,大多1-2wk癥狀改善,用藥可2次/天。 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素: 作用原理:與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,啟動(dòng)相關(guān)基因表 達(dá),出現(xiàn):2-R數(shù)目和改善其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性;黏液產(chǎn)生 和高分泌狀態(tài);在各個(gè)水平抑制炎癥反應(yīng),包擴(kuò)多種促炎因 子合成和釋放,抑制炎癥細(xì)胞激活、招募、 2021/2/1121 滲出和血管通透性。 作用的時(shí)效性:給藥后2h,2-R反應(yīng)性提高;4h, 2-R數(shù)目增 加;4-12h,觀察到臨床癥狀改善,1-2

22、kw,明顯改善,4-8kw,最 大改善;3-6kw,基礎(chǔ)FEV1和PEF明顯改善;1-3mo,BHR改善。 臨床應(yīng)用:急性嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài),采用大劑量全身 給藥（口服或注射）,合并多次吸入2激動(dòng)劑治療。各藥比 較如表7。對(duì)支氣管擴(kuò)張藥無(wú)效的嚴(yán)重哮喘推薦iv gtt糖皮 質(zhì)激素（如強(qiáng)的松2mg/kg/d ,分2次使用,3-10d）。長(zhǎng)期 使用,應(yīng)選擇最小有效量,1日1次,3-5PM給予,可獲最大效應(yīng)。 糖皮質(zhì)激素吸入制劑是目前治療慢性持續(xù)哮喘的首 選制劑（表7）。一般吸入2-4次/日,開始用量宜大,控 2021/2/1122 癥后逐步減量。 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用不良反應(yīng):短期大劑量少,長(zhǎng)期多。吸

23、入劑 少。 白三烯修飾物（白三烯修飾物（leukotriene modifiersleukotriene modifiers）: 包括zafirlukast（扎魯司特）、montelukant（孟魯 司特）和zileuton（齊留通）。前兩者為L(zhǎng)Ts-R拮抗劑,后 者為5-脂氧酶抑制劑。 藥理作用:降低LTs促炎癥作用,包括降低微血管痛透性和 氣道水腫,抑制變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)、阿司匹林及干冷空氣誘導(dǎo) 的支氣管收縮。 臨床應(yīng)用:扎魯司特20mg bid,孟魯司特5-10mg,齊留通 60mg qid。他們均不能完全緩解各種原因引起的支氣管痙 攣,也不能改善BHR,臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,在哮喘治療 2021

24、/2/1123 中的位置尚未明確。NAEPP建議,他們作為低劑量吸入糖 皮質(zhì)激素的替代品用于輕度持續(xù)哮喘病人。也可作為吸入 糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重哮喘的輔助治療藥。 不良反應(yīng):個(gè)別病人可能有肝臟毒性,扎魯司特與華法令相 互作用,可致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng);齊留通與茶堿合用,后者用 量應(yīng)減少50%。 其他其他“治療哮喘治療哮喘”藥物藥物 A. 抗組織胺藥 B. 大環(huán)內(nèi)酯抗生素大環(huán)內(nèi)酯抗生素:多數(shù)研究認(rèn)為竹桃霉素和紅霉素能抑 制NC激活和趨化,降低哮喘BHR,減少激素用量。 C. 具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物:氨甲蝶呤、羥喹、環(huán)孢素、 秋水仙堿、氨苯砜、-球蛋白等。 D. 硫酸鎂:iv 對(duì)2激動(dòng)劑反應(yīng)一般的急性哮

25、喘病人。 2021/2/1124 E. 祛痰藥:黏痰溶解劑對(duì)重危病人,有助于排出黏液栓子。 F. 速尿:阻斷氯離子通道,抑制EIB。 G. 氯胺酮、氟烷、異氟醚 正在研究的其他藥物正在研究的其他藥物 A.專一細(xì)胞因子和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）的單克隆 抗體 B. PAF和神經(jīng)激肽拮抗劑 C.九九、哮喘治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究哮喘治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 主要是國(guó)外文獻(xiàn)。美國(guó)1990年統(tǒng)計(jì),治療成本$62億,住院 護(hù)理治療費(fèi)$15億,藥品費(fèi)$11億。每個(gè)病人年費(fèi)用$640, 其中2/3為間接成本。哮喘嚴(yán)重程度影響治療和護(hù)理成 本。報(bào)道45%成本由10%本人產(chǎn)生。 2021/2/1125 1、成本成

26、本-效用分析效用分析（cost-effectiveness analysis）: 哮喘教育計(jì)劃,改善了病人對(duì)哮喘防治的認(rèn)識(shí),減少了醫(yī) 療費(fèi)用。 針對(duì)進(jìn)入監(jiān)護(hù)病房病人教育計(jì)劃成本$28,但可使監(jiān)護(hù)成 本減少$628。 藥物治療學(xué)專家參與用藥方案制定,能節(jié)省治療費(fèi)。 兒童吸入糖皮質(zhì)激素,使無(wú)哮喘癥狀天數(shù)增加,節(jié)省費(fèi)用 $9.45/d。 皮質(zhì)激素吸入+2激動(dòng)劑吸入,增加成本-效益比,使無(wú)癥 狀天數(shù)增加,每天節(jié)省成本$5。 加用色甘酸鈉,病人因哮喘住院治療天數(shù)明顯減少?？?除色甘酸鈉費(fèi)用,因減少哮喘天數(shù)和住院治療天數(shù)而節(jié)省 大量經(jīng)費(fèi)。 2021/2/1126 2、哮喘治療的產(chǎn)出研究哮喘治療的產(chǎn)出研究

27、產(chǎn)出評(píng)價(jià)指標(biāo):所用不同治療方案,病人癥狀（哮喘發(fā)作次 數(shù),有無(wú)夜間哮喘發(fā)作,日常活動(dòng)是否受限,肺功能變化 （FEV1和PEF）,副作用。 2021/2/1127 Table 1 The factors that trigger asthma Respiratory infections Respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumonia Allergens Airborne pollens, (grass, trees, weeds), house-dust

28、mites, animal danders, cockroaches, fungal spores Evironment Cold air, fog, ozone, sulfur dioxide, nitrogen dioxide, tobacco smoke, wood smoke Emotions Anxiety, stress, laugher Exercise Particularly in cold, dry climate Drugs and Preservatives Aspirin, NSAIDs, sulfites, benzaalkonium chloride, -bloc

29、kers Occupational stimuli Bakers (flour dust), farmers (hay mold), spice and enzyme workers, printers (arabic gum), chemical workers (azo dyes, anthraquinine, ethylenediamine, toluene diisocyanates, polyvinyl chloride), plastics, rubber, and wood workers (formaldehyde, western cedar, dimethylethanol

30、amine, anhydrides) 2021/2/1128 Tab 2 Classification of asthma severity:Clinical features before treatments SymptomsLung functions* Step 1 Mild intermittent Step 2 Mild Persistent Step 3 Moderate Persistent Step 4 Severe Persistent Daytime2 times/wk Asymptomatic bet. Exacerbations Exacerbations brief

31、 (from a few hs to ds), intensity may vary Nocturnal2 times/mo Daytime2 times/wk but1 time/d Exacerbations may affect activity Nocturnal2 times/mo Daily Symptoms Daily use of inhaled, short-acting 2- agonists Exacerbations affect activity Exacerbations 2 times/wk, may last ds Nocturnal1time/wk Conti

32、nual symptoms Limited physical activity Frequent exacerbations Nocturnal frequent FEV1 or PEF 80% PEV variability20% FEV1 or PEF 80% PEV variability 20% to 30% FEV1 or PEF 60% to 80% PEV variability 30% FEV1 or PEF60% PEV variability 30% * The percentage of one of the features of severity is suffici

33、ent to place a patient in that category. FEV1: Forced expiratory volume in one second. PEF: Peak expiratory flow 2021/2/1129 Tab 4 Key educational messages for patients Basic facts about asthma The contrast between Asthmatic and normal airway What happens to the airways in an asthma attack Roles of

34、medicationsRoles of medications How medications work Long-term control: medications that prevent symptoms, often by reducing inflammation Quick relief: short-acting bronchodilator relaxes muscles around airways Stress importance of long-term control medications and not to expect quick relief from th

35、em SkillsSkills Inhaler use (patient demonstrate) Spacer and holding chamber use Symptom monitoring, peak flow monitoring, and recognizing early signs of deterioration Environmental control measuresEnvironmental control measures Identifying and avoiding environmental precipitants or exposure When an

36、d how to take rescue actionsWhen and how to take rescue actions Responding to changes in asthma severity (daily self-management plan and action plan 2021/2/1130 Tab 3 Stepwise approach for managing asthma in adults and children older than 5 yrs of age Long-term control Quick relieveEducation Step 4

37、Severe Persistent Daily medications: Anti-inflammatory: Inhaled corticosteroid (high dose)Anti-inflammatory: Inhaled corticosteroid (high dose) and Long-acting bronchodilator: either long-acting inhaled long-acting inhaled 2 2-agonist-agonist, sustained-release theophylline, or long- acting 2 2-agon

38、ist tablets-agonist tablets Corticosteroid tablets or syrup long term (2mg/kg/d, Corticosteroid tablets or syrup long term (2mg/kg/d, generally do not exceed 60mg/d)generally do not exceed 60mg/d) Short-acting bronchodilator: inhaled inhaled 2 2- - agonistsagonists as needed for symptoms Intensity o

39、f treatment will depend on severity Intensity of treatment will depend on severity of exacerbation; see component 3-Managing of exacerbation; see component 3-Managing ExacerbationsExacerbations Using short-acting inhaled Using short-acting inhaled 2 2-agonists on a -agonists on a daily basis, or inc

40、reasing use, indicates thedaily basis, or increasing use, indicates the need for additional long-term control therapyneed for additional long-term control therapy Step 2 and 3 actions plus: Refer to individual education/counselling Step 3 Moderate Pesistent Daily medications: Anti-inflammatory: Inha

41、led corticosteroid (medium or Anti-inflammatory: Inhaled corticosteroid (medium or low dose)low dose) and add a long-acting bronchodialator, esp. for nighttime symptoms: either long-acting inhaled long-acting inhaled 2 2-agonist-agonist, sustained-release theophylline, or long-acting 2 2-agonist -ag

42、onist tabletstablets If needed Anti-inflammatory: Inhaled corticosteroid If needed Anti-inflammatory: Inhaled corticosteroid (medium-high dose)(medium-high dose) and long-acting bronchodialator, esp. for nighttime symptoms; either long-acting inhaled long-acting inhaled 2 2-agonist-agonist, sustaine

43、d-release theophylline, or long- acting 2 2-agonist tablets-agonist tablets Similar to that above Similar to that above Similar to that above Step 1 actions plus: Teaching self-monitoring Refer to group education if available Review and update self-management plan Step 2 Mild Pesistent One-daily ind

44、ication: Anti-inflammatory: Anti-inflammatory: either Inhaled corticosteroid (low Inhaled corticosteroid (low dose)dose) or cromolyn or nedocromil (children usually begin with a trial of cromolyn or nedocromil) Sustained-release teophylline. Zafirlukast or zileuton may also be considered for patient

45、s 12 years of age Similar to that above Similar to that above Similar to that above Similar to that above Step 1 Mild Intermittent No daily medication needed Similar to that above Similar to that above Use of short-acting inhaled 2-agonists more than 2 times aweek may indicate the need to initiate l

46、ong-term control therapy Teach basic fact about asthma Teach inhaler technique Discuss roles of medications Develop self-managing plan Develop action plan for when and how to take rescue actions Seek allergen and irritants 2021/2/1131 Management of asthma exacerbations: home treatment Assess severit

47、y Measure PEF: Value 50% personal best or predicted suggests severity exacerbation. Note signs and symptoms: Degrees of cough, breathlessness, wheeze, and chest tightness correlate imperfectly with severity of exacerbation Accessory muscle use suprasternal retractions suggest severie exacerbation In

48、itial treatment Inhaled short-acting Inhaled short-acting 2-agonist: Up to three treatments2-agonist: Up to three treatments of 2-4 puffs by MDI at 20 min intervals or simgle nebulizerof 2-4 puffs by MDI at 20 min intervals or simgle nebulizer treatmenttreatment Good response Mild Exacerbation PEF 8

49、0% predicted or personal Best No wheezing or shortness of breath Response to 2-agonist sustained for 4 h May continue May continue 2-agonist every 2-agonist every 3-4 h for 24-48 h3-4 h for 24-48 h For patients on inhaled corticosteroids,For patients on inhaled corticosteroids, Double dose for 7-10

50、d.Double dose for 7-10 d. Incomplete response Moderate Exacerbation PEF 50%-80% predicted or personal best Pesistent wheezing and shortness of breath Add oral corticosteroid.Add oral corticosteroid. Continue Continue 2-agonist.2-agonist. Poor response Severe Exacerbation PEF 50% predicted or persona

51、l best Marked wheezing and shortness of breath Add oral corticosteroid.Add oral corticosteroid. Repeat Repeat 2-agonist immediately.2-agonist immediately. If distress is severe and nonresponse, If distress is severe and nonresponse, call your doctor and proceed to emergencycall your doctor and proce

52、ed to emergency department; consider calling ambulance ordepartment; consider calling ambulance or 9-1-19-1-1 Contact clinician for follow-up instructions Contact clinician urgently (this day) for instructions Proceed to emergency department. Fig1 Home management of acute asthma exacerbation. Patien

53、ts at risk of asthma-related death should Receive immediate clinical attention after initial treatment. Additional therapy may be required. 2021/2/1132 2021/2/1133 2021/2/1134 2021/2/1135 History, physical examination, respiratory function test FEV1 or PEF50% 2-agonist up to 3times in 1st h O2 to ac

54、hieve O2 saturation90% po corticosteroids FEV1 or PEF 50%(severe exacerbation) Inhaled H-dose 2 agonist and M-R blocker every 20 min or continuously for 1 h Oxygen to achieve O2 saturation 90 % po corticosteroids Impending or acute respiratory arrest artificial ventilation with 100% O2 Inhaled 2 ago

55、nist and M-R blocker Iv corticosteroids Repeat asssessment Moderate exacerbation(FEV1 or PEF50%-80%) Inhaled short-acting 2 agonist every 60 min Systemic corticosteroids Continue treatment 1-3 h,if there is improvement Severe exacerbation(FEV1 or PEF 50%) Inhaled short-acting 2 agonist,hourly, or continuously + Inhaled M-R blocker Oxygen Systemic corticosteroid