chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理課件

1、chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理1 藥物研究與開發(fā) chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理2 藥物作用的物理化學(xué)原理 杜松 博士 2008-10-26 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理3 藥物的物理化學(xué)性質(zhì) n是藥物（制劑）設(shè)計與篩選的重要依據(jù) n是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效 n選擇合適的劑型 n合適的制備工藝 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理4 基本研究內(nèi)容 n固體藥物性質(zhì) n晶體（多晶型）：同一種元素或化合物在不同條件下生成結(jié) 構(gòu)、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。 n無定形： n藥物的溶解與分配 n溶解度 n油水分配系數(shù) n解離平衡常數(shù) chapter2藥物療效的

2、物理化學(xué)原理5 固體藥物性質(zhì)晶體特性 n晶體（crystal）：是固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點（原子、離子、 分子）在空間有規(guī)律的周期性排列。 n無定形體（amorphism），或稱非晶體。 固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點無規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)。 (a)晶 體 （b）非晶體 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理6 晶體特性 n晶體的自范性 n晶體具有自發(fā)地生長成為一個結(jié)晶多面體，即以平面作為與周 圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。 n晶體的外表具有整齊、規(guī)則的幾何外形,無定形體則無此種特征。 n晶體的各向異性與均勻性 n各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點在各個方向上排列的距離不同， 其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異 n例

3、如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性 質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各 向異性。無定形體是各向同性。 n均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點上的物理性質(zhì)與化學(xué)組 成均是一致的。例如各部分的密度，微觀結(jié)構(gòu)上的基本單位 （晶胞）在空間排列的規(guī)律也是一致的。 n晶體的對稱性 n內(nèi)部結(jié)構(gòu)是質(zhì)點在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理7 晶體的點陣結(jié)構(gòu) 晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格 （crystal lattice），空間格子是由一個一個并 置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六 面體稱為晶胞。 晶胞示意圖 chapter2

4、藥物療效的物理化學(xué)原理8 晶體的七個晶系：晶體的七個晶系：按對稱性高低分為 三個晶族 晶族 晶系特征對稱元素晶胞 高級立方晶系四個按立方體的對 角線取向的三重旋 轉(zhuǎn)軸 a= b = c =90 中級 六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b c =90 =120 四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a= b c =90 三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b = c =90 低級 正交晶系兩個互相垂直的鏡 面或三個互相垂直 的二重旋轉(zhuǎn)軸 abc =90 單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a b c =90 三斜晶系無abc 90 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理9 十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式 十四種空間點陣型

5、式 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理10 固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響 結(jié)晶 過程 （研磨，粉碎， 潤濕，冷凍干燥） 形狀和粒徑 多晶型 溶劑/水合物 過濾過程 粉末流動 可壓性 溶出速度 生物利用度 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理11 晶態(tài)（crystal form） n晶癖（crystal habit）是生長著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等) 的影響, 使分子不能均勻地達(dá)到各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。 nAcicular (針狀) prismatic (棱柱) tubular (平板)等 n同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài)) n藥物性質(zhì)不發(fā)生改變 而多晶型則是由

6、于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理12 多晶型（polymorphism） n結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生 n性質(zhì)發(fā)生改變 n熔點 n溶解度 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理13 研究多晶型的意義 n不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、 硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異 n從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮 n藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥 劑型確定前設(shè)計所不可缺少的重要組成部分 n了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決下列問題： n保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)

7、穩(wěn)定性； n提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果； n保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性； n改善藥物粉末的壓片性能； n防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理14 藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響 1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同， n如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型， A為無效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實驗。因此藥典中規(guī)定用紅外光 譜檢測A型含量不得超過10%。 n無味氯霉素A型為無效晶型，B型為有效晶型，各國藥典同樣規(guī) 定用紅外光譜檢測晶型A不得超過10%。 n西咪替丁藥物有A、B、C

8、、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而 有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。 n無定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，若改為結(jié)晶 型，療效降低或無效。 n因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn) 化或控制在一定的含量以內(nèi)。 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理15 多晶型對藥效的影響 n多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理16 螺內(nèi)酯 （spironolactone ） Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點，幾小時內(nèi)降溫至0度。熔點205 Form2: 溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點210

9、 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理17 對乙酰氨基酚（paracetamol） Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn) 定，比較容易從水 或其他 溶劑中結(jié)晶。但不適合直 接壓片， 需要和輔料混合 制粒后壓片。 單斜晶系 monoclinic Form2：制備較困難。 但比較適合直接壓片 正交晶系 orthorhombic 二者可以轉(zhuǎn)化 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理18 藥物溶劑化物（水化物） n藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合 物，稱假多晶型（pseudocrystalline forms），亦稱為溶劑加成物。 n若結(jié)合的溶劑分子是水，則稱為水合物。溶劑分子在

10、假多晶型結(jié)構(gòu)中直 接影響晶體內(nèi)的空間排列。 n雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物； n氨芐青霉素有無水晶型與三水合物； n頭孢來星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇 水等生成溶劑化物。 圖1四環(huán)素型及型給藥200mg 圖2 四環(huán)素型及型 于兔十二指腸后得血藥濃度-時間曲線 于人工腸液pH7.5,37時的溶解曲線 四環(huán)素的兩種水化物型（3H2O）與型（2H2O）間有顯著差異 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理19 多晶型研究手段 nIR n熱分析 n差示掃描量熱法(differential scanning calorimeter, DSC) n熱重分析(thermo

11、gravimetric analysis, TG) nX-射線衍射（XRD） ndsin2 光程差為CB+BD，而CB=BD=dsin （Bragg衍射公式） 計數(shù)管衍射儀示意圖 S樣品架；C計數(shù)器；R記錄儀；P測角圓臺；A放大器 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理20 王哲清.藥物多晶型與有效性J中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2005 ,36(7):442-445 抗焦慮藥候選化合物N-3880多晶型的 XRD，DSC和TG的測定 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理21 藥物的溶解度 n溶解度（solubility）： chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理22 三聚氰胺 n三聚氰胺：純白色單

12、斜棱晶體，無味，密度1.573gcm3 (16)。 常壓熔點354（分解）；快速加熱升華，升華溫度300 n溶于熱水，水溶性 3g/L (20 )，微溶于冷水，極微溶于熱乙醇， 不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、 甘油、吡啶等 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理23 溶解過程 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理24 溶解度，分配系數(shù)對藥效的影響 n 水是生物體系的基本溶劑（血液，體液，細(xì)胞 漿液），藥物的理化性質(zhì)要求： n親水性：藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液需要溶解在水中， 即要求有一定的水溶性 n親脂性：藥物要通過脂質(zhì)的生物膜（細(xì)胞器、線粒 體和細(xì)胞核的外膜等）需要一定脂溶性 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理25 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理26 測定方法 n搖瓶法 chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理27 解離常數(shù)（pKa） n酸堿質(zhì)子理論酸堿質(zhì)子理論 c