【doc】 吉西他濱膀胱灌注治療表淺膀胱癌的研究進(jìn)展

1、吉西他濱膀胱灌注治療表淺膀胱癌的研究進(jìn)展國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)20o5年11月第25卷第6期urologyandnephrologyfms,n0v2005,vo1.25no.6吉西他濱膀胱灌注治療表淺膀胱癌的研究進(jìn)展劉冉錄綜述徐勇審?！菊繎?yīng)用化療藥物或免疫調(diào)節(jié)劑膀胱灌注已經(jīng)成為治療表淺膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一.然而,目前應(yīng)用的藥物并不理想,吉西他濱膀胱灌注的研究給治療表淺膀胱癌帶來(lái)了新的希望.本文就吉西他濱膀胱灌注的抗癌機(jī)理,毒物學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究作一綜述.【關(guān)鍵詞】膀胱腫瘤;灌注.局部中圖分類號(hào)r737.14文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a文章編號(hào)1001-4594(2005)06.0787.03應(yīng)用化療藥物或免

2、疫調(diào)節(jié)劑膀胱灌注已經(jīng)是治療表淺膀胱癌(sbc)的標(biāo)準(zhǔn)方案之一.然而,目前應(yīng)用的藥物不是療效較差,就是副作用太大,使得這種標(biāo)準(zhǔn)方案并不能按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行.因此,尋找更好的灌注藥物勢(shì)在必行.近年來(lái),由于吉西他濱(gemc.itabine,商品名:健擇)聯(lián)合順鉑在晚期膀胱癌化療中有取代mvac方案的趨勢(shì),使得吉西他濱越來(lái)越受到泌尿外科醫(yī)師的青睞.同時(shí),吉西他濱膀胱灌注治療表淺膀胱癌也取得了新的進(jìn)展.1吉西他濱簡(jiǎn)介吉西他濱是一種新型的脫氧胞苷類似物,屬嘧啶類抗代謝藥物,其化學(xué)名是2脫氧一2,2一鹽酸二氟脫氧胞苷,分子式為c9h11f2n304.結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷相似,不同之處在于吉西他濱是脫氧胞苷胞嘧啶糖環(huán)第2

3、位碳原子上的2個(gè)氫原子被2個(gè)氟原子代替.吉西他濱的半衰期為4294分鐘,與年齡和性別有關(guān),它的主要代謝物是2一脫氧一2,2二氟尿苷(dfdu).腎臟損害對(duì)吉西他濱的半衰期影響極小,但它能顯著延長(zhǎng)代謝df_du的半衰期.2吉西他濱抗癌的作用機(jī)理吉西他濱與阿糖胞苷類似,是一種藥物前體,只有在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成磷酸化代謝物,才能發(fā)揮細(xì)胞毒作用:吉西他濱二磷酸(dfdcdp)可以抑制核糖核苷酸還原酶,而后者是脫氧核苷三磷酸(dctp)形成所需的主要酶,致使合成dna所需的dctp產(chǎn)生受抑制;吉西他濱三磷酸(dfdctp)與內(nèi)源性dctp相互競(jìng)爭(zhēng)摻入dna.dfdctp摻入dna之后,就與下一個(gè)核苷酸配對(duì),使

4、dna復(fù)制終止,這種錯(cuò)配很難由核酸外切酶修復(fù).而且,小部分的吉西他濱還可以摻入rna分子中,影響rna合成.另外,吉西他濱還可通過(guò)3種重要機(jī)制來(lái)加強(qiáng)自身活性:吉西他濱二磷酸間接減弱對(duì)脫氧胞苷17slih,igawam,kikunon,eta1.expressionofsurvivingeneinpro6tatecancer:-lfferativevit)randapopto6is.jurol,2oo4,171(5):18551860.18shariatsf,lotany,saboorion

5、h,eta1.survivinexpressionisassociatedwithfeaturesofbiologicallyaggressiveprostatecarcinoma.cancer,2oo4,15(4):751757.19millerma,karacayb,breslowne,eta1.prognosticvalueofquantifyingapoplosisfactorexpressioninfavorablehistologywilms111111018.jpediatrhematoloncol,2oo5,27(1):1114.20anilk,tyagi,chaplaa苷ir

6、w丑1,eta1.sillbinindownregldate8survivingproteinandmrnaexpressionandcallcaspasesactivationandapopto一*作者單位:300211天津,天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科sisinhumanbladdertionalcellpapillomart4cells.biochemicalandbiophysicalresearchcomnmnications,2003,312:11781184.21tsurumat.torigoet,i-iataf,eta1.antiapoptosisprotein,survivi

7、ng一2bderivedpeptidevaccinetherapy.gantokagako,2004,31(11):16341636.22ning.sirnamediateddownrelationofsurvivininhibitsbladdercancefcellgowth.jurol,2oo4,5:957.23mesa5m,wallnl,lij,eld.cancergonetherapyusingasurvivin刪一rantadenovirusjclininvest,2001,108(7):98190.(收稿日期:2005.03.23)國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)2005年11月第25卷第6期

8、urologyandnephrologyfms,nov2005,vo1.25no.6激酶的抑制,該酶可將吉西他濱轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘娜姿?吉西他濱二磷酸也間接抑制參與細(xì)胞內(nèi)吉西他濱清除的主要酶(脫氧胞苷脫氨基酶)的活性;吉西他濱三磷酸直接抑制脫氧胞苷脫氨基酶的活性.細(xì)胞藥理學(xué)顯示,吉西他濱為細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于dna合成期,即s期,可將細(xì)胞增殖阻斷在s期和g1期,對(duì)g2和m期無(wú)作用,并可在人體腫瘤細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留.3吉西他濱膀胱灌注的毒物學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究盡管吉西他濱在全身多系統(tǒng)腫瘤化療中已經(jīng)發(fā)揮了不可磨滅的作用,但是應(yīng)用吉西他濱膀胱內(nèi)灌注治療膀胱癌,卻剛剛起步,而且多是研究藥物的安全

9、性和代謝動(dòng)力學(xué).3.1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)cozzi等【1應(yīng)用6只小獵犬,分為3組,分別膀胱灌注吉西他濱100rng(n=2),350rng(相當(dāng)于1000mg/m2人的劑量,n=3),或者lg(n=1).方法為隔日一次,每周3次,共4周.灌注過(guò)程中,觀察藥物的毒性,且每周抽外周血3次,測(cè)定吉西他濱水平及血細(xì)胞計(jì)數(shù).結(jié)果表明,100rng和350rng組的耐受性良好,沒(méi)有出現(xiàn)副作用,全劑量灌注后的第1,8天的驗(yàn)尸結(jié)果也顯示骨髓細(xì)胞學(xué)和膀胱組織學(xué)皆正常.1g組則毒性明顯,灌注3個(gè)劑量后的驗(yàn)尸結(jié)果就顯示存在骨髓抑制,膀胱炎和腸壞死,全劑量灌注后則出現(xiàn)了明顯的全身吸收.因此,膀胱灌注吉西他濱的耐受劑量為1000

10、mg/m2,更高的劑量則會(huì)出現(xiàn)胃腸道,膀胱和骨髓的毒性.matera等j應(yīng)用新西蘭兔,分別給予25mg/kg和50mg/kg吉西他濱膀胱灌注.結(jié)果表明,25rng組耐受性良好,沒(méi)有臨床副作用,50rng組則于治療3周后出現(xiàn)了輕微的骨髓抑制和嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性(腿部無(wú)力,脫毛,體重減輕),治療4周后3只死亡.兩組的驗(yàn)尸結(jié)果都沒(méi)發(fā)現(xiàn)骨髓和器官(脾,胸腺,睪丸及肌肉)異常.這項(xiàng)研究表明,膀胱灌注吉西他濱沒(méi)有器官特異性毒性,50mg/kg為最大耐受量,大于該劑量則會(huì)增加系統(tǒng)毒性.3.2臨床研究deberardinis等j為了研究吉西他濱的安全性和藥代動(dòng)力學(xué),選擇了12例膀胱癌(ta,t1)患者,這些患者對(duì)

11、應(yīng)用抗癌藥物及bcg無(wú)效.開(kāi)始膀胱灌注吉西他濱500mg,以后每次增加500rng,直到2000rng.結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)局部和全身的毒副作用.藥理學(xué)研究也表明,血漿中沒(méi)有檢測(cè)到吉西他濱,它的無(wú)活性的代謝產(chǎn)物dfdu的平均濃度(sd)為1.39(1.05)mumol/l,腫瘤組織中存在脫氧胞苷激酶,其活性為27.3(12.6)pmol?hi1?mgi1組織,脫氧胞苷脫氨基酶的活性為0616pmol?hi1?nagi1組織.這項(xiàng)研究表明,2000mg的最高劑量并沒(méi)有產(chǎn)生全身和局部的毒副作用,有關(guān)2000rng每周,連續(xù)6周的ii期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行.witjes等將10例sbc患者分為3,4,3三組,分

12、別應(yīng)用1000mg,1500mg,2000mg吉西他濱溶于50rnl生理鹽水中,進(jìn)行膀胱灌注,每周1次,共6次.并于灌注前及灌注后的5,30,60,120分鐘抽取血液進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和藥理學(xué)研究.結(jié)果有7例患者出現(xiàn)副反應(yīng),2例在第一次灌注后出現(xiàn)血尿,2例在第3,4次灌注后出現(xiàn)血尿,3例出現(xiàn)頭痛,乏力和雙腿沉重感,所有的副反應(yīng)都是可逆的,沒(méi)有出現(xiàn)肉眼血尿.血液學(xué)檢查,只有1例出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(1000mg,第一次灌注后).血漿吉西他濱水平檢測(cè)不到或者很低,峰值出現(xiàn)于灌注后3060分鐘,dfdu的水平幾乎測(cè)不到,表明進(jìn)入體循環(huán)的藥物極少.作者認(rèn)為,這個(gè)劑量的藥物產(chǎn)生的副作用較小,而且可逆,膀胱內(nèi)應(yīng)用

13、是安全的.dalbagni等j用吉西他濱膀胱灌注治療18例灌注bcg耐藥的淺表性膀胱癌病人.100ml生理鹽水中分別加入吉西他濱500rng(3例),1000mg(6例),1500rng(3例),2000mg(6例),每周2次,最多灌6次.有7例完全緩解(活檢及細(xì)胞學(xué)檢查皆陰性),其中1000rng水平的3例,1500rng水平的1例,2000rng水平的3例.4例獲得混合反應(yīng)(活檢陰性,細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性).不良反應(yīng)包括尿頻,手足綜合征,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少等.laufer等j的研究也表明,69%(9/13)的病人獲得l2周的無(wú)復(fù)發(fā)生存,對(duì)2000mg/wk劑量耐受性良好,全身吸收很少.gon

14、tero等j在應(yīng)用吉西他濱灌注對(duì)bcg抵抗的高危sbc獲得可靠融瘤效果的基礎(chǔ)上,應(yīng)用40mg/ml(2000mg溶于50rnl生理鹽水)灌注39例應(yīng)用傳統(tǒng)藥物灌注后復(fù)發(fā)的中危sbc患者,每周1次,共6周,每例患者膀胱內(nèi)保留一個(gè)標(biāo)記瘤體,以觀察融瘤效果.在全部治療完成后2周,行,rur或者在瘤體旁取活檢.結(jié)果表明,56%(22/39)獲得完全反應(yīng),其余的17例沒(méi)有進(jìn)展.沒(méi)有出現(xiàn)明顯的全身及局部副反應(yīng).因此,值得進(jìn)一步進(jìn)行iii期臨床實(shí)驗(yàn),以觀察吉西他濱的長(zhǎng)期反應(yīng)效果.國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)2005年11月第25卷第6期urologyandnephrologyfms,nov2005,vo1.25no

15、.6環(huán)氧化酶一2在膀胱移行細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展陸浩源綜述白先忠審校【摘要】環(huán)氧化酶(c0x)是前列腺素合成過(guò)程中的重要限速酶,目前至少已發(fā)現(xiàn)有兩種同工酶:cox一1和cox一2.近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)cox一2在多種癌癥中高度表達(dá),本文綜述了cox一2在膀胱移行細(xì)胞癌的分級(jí),分期,腫瘤預(yù)后以及其抑制劑應(yīng)用前景等方面研究的最新進(jìn)展.【關(guān)鍵詞】癌,移行性細(xì)胞;膀胱腫瘤;氧化還原酶類中圖分類號(hào)r737.14文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a文章編號(hào)1001_4594(2005)060789-.04膀胱癌是泌尿系最常見(jiàn)的惡性腫瘤,9o%以上是移行細(xì)胞癌(tcc),約71%為淺表性(,id,t1),20%為浸潤(rùn)性(高于t1),其特

16、點(diǎn)是多病灶,極易復(fù)發(fā).有5%的膀胱癌確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,70%以上的腫瘤治療后復(fù)發(fā),30%的復(fù)發(fā)腫瘤惡性程度增高,多灶性是膀胱癌經(jīng)常復(fù)發(fā)的原因.因此膀胱癌面臨的問(wèn)題是早期診斷,復(fù)發(fā)和腫瘤進(jìn)展.國(guó)內(nèi)外有許多學(xué)者對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生,發(fā)展和預(yù)后等進(jìn)行了廣泛的研究,認(rèn)識(shí)到本病的發(fā)生,發(fā)展是一個(gè)多基因,多階段,多步驟漸進(jìn)演化的過(guò)程.該過(guò)程涉及到眾多原癌基因的激活和腫瘤抑制基因的突變或失活.而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶一2(cox一2)在很多腫瘤中有表達(dá),與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān),能促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制抑癌基因,激活癌基因,抑制細(xì)胞凋亡和機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng).對(duì)cox一2在膀胱移行細(xì)胞癌的進(jìn)一步研究將有助于弄清腫

17、瘤的發(fā)生機(jī)制,臨床上cox一2的檢測(cè)將有利于選擇更合適的治療,并有效地判斷患者的預(yù)后.1環(huán)氧化酶一2的概述及其在膀胱移行細(xì)胞癌中的表達(dá)環(huán)氧化酶(cox)的分子量為70kd,是與花生四4展望吉西他濱在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中都獲得了較好的療效,但是由于病例數(shù)較少,觀察時(shí)間較短,還需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心的長(zhǎng)期研究,以獲得可靠的證據(jù).盡管如此,吉西他濱膀胱灌注給治療sbc帶來(lái)了新的希望,隨著研究的深入,特別對(duì)于bcg灌注后仍無(wú)反應(yīng)的患者,將會(huì)獲得更多的益處.參考文獻(xiàn)1cozipj,bajorindf,tongw,eta1.toxicologyandpharmacokineticsofintravesica

18、lgemcitabine:apreelinicalstudyindogs.clincancerres,1999,5(9):262937.2materam,costantinog,clementig,eta1.experinmatalstudyontletox?icltyandthelocalandsystemictolerabilityofgemeitabineertopicaltreahncmtoftlerabbitbladder.oncolrep,2oo4,11(6):114551.-t”作者單位:530021南寧,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科3debera.,dinise,antoninig,petersgj,eta1.intraveslcaladministrationofgemcitabineinsuperfidbladdercailcer:aphaseistudywithpharma-c0dynaiilicevaluation.bjuint,2oo4,93(4):4914.4witjesja,vanderheijdanag,vriesemajl,eta1.1ntraves