個性化醫(yī)療與全基因組關(guān)聯(lián)分析進展

1、個性化醫(yī)療與全基因組關(guān)聯(lián)分析進展60按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)2011.9(下)chinesemanipulation&rehabilitationmediciqne2011,no.63個性化醫(yī)療與全基因組關(guān)聯(lián)分析進展王慧麗(華中科技大學(xué)文華學(xué)院武漢430074)摘要:個性化醫(yī)療是今后醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向和趨勢,全基因組關(guān)聯(lián)分析是復(fù)雜疾病研究的最新技術(shù)手段,兩者有密切的聯(lián)系.筆者闡述了個性化醫(yī)療提出的背景和原因,優(yōu)勢和挑戰(zhàn)聰結(jié)了近年來人類基因組多態(tài)性研究的最新進展和全基因組關(guān)聯(lián)分析用于復(fù)雜疾病遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)方面的研究進展.最后指出全基因組關(guān)聯(lián)分析對今后個性化醫(yī)療的重要性和指導(dǎo)意義,展望了人類個性化

2、醫(yī)療的美好前景.關(guān)鍵詞:個性化醫(yī)療全基因組關(guān)聯(lián)分析gwas復(fù)雜疾病單核苷酸多態(tài)性snp【中圖分類號】r一0【文獻標識碼】b個性化醫(yī)療是指根據(jù)不同患者的基因,蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物等遺傳背景和個體差異而設(shè)計有針對性的個性化治療方案和用藥,針對特定群體或個體使用能對其產(chǎn)生最佳療效的藥物和劑量,以提高療效同時最大限度地降低藥物的副作用,實現(xiàn)醫(yī)療方面的量體裁衣.個性化醫(yī)療的提出是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的一場重大革命,是與千人用一藥的傳統(tǒng)治療方案截然不同的新思路,其提出已經(jīng)逐漸引起各國研究者,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)人員和普通民眾的廣泛關(guān)注.本文主要就個性化醫(yī)療和全基因組關(guān)聯(lián)分析的關(guān)系和進展做詳細論述.1個性化醫(yī)療與人類基因多態(tài)性

3、個性化醫(yī)療方案的提出,主要由于兩方面的原因:一方面,人們發(fā)現(xiàn)同一種疾病的不同患者對同一種藥物的反應(yīng)是不同的.使用該藥,部分患者有很好的療效,部分患者可能沒有療效,也沒有副作用,而有的患者可能不但沒有療效,還會有副作用.據(jù)統(tǒng)計,全球每年的患者死亡病例中,約有1/3是因藥物不良反應(yīng)引起的,我國每年有近2o萬人死于用藥不當(dāng).另一方面,人們也發(fā)現(xiàn)同一種疾病可以由不同的原因?qū)е?尤其是一些復(fù)雜性疾病.這種疾病受多種遺傳和環(huán)境因素影響,不同的患者有不同的病因,需要采用不同的治療方案.以上兩方面的差異,歸根結(jié)底是由于人與人之問的遺傳多態(tài)性差異造成.隨著人類個體基因組序列的測定,人們發(fā)現(xiàn)不同個體的遺傳物質(zhì)dn

4、a序列并不完全相同.根據(jù)這種dna序列變異在人群中的出現(xiàn)頻率,可以將它們分為突變和多態(tài)性兩種類型,出現(xiàn)頻率高的稱為多態(tài)性,出現(xiàn)頻率低的稱為突變.目前,國際千人基因組計劃研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類基因組中存在近t500萬個單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphismsnp)位點,這些已發(fā)現(xiàn)的位點基本達到了人類基因組中可能出現(xiàn)的多態(tài)性位點的95.同時,每個個體平均攜帶有250300個位于已知基因內(nèi)的可能造成功能改變的變異位點,其中5o一100個與已知的遺傳疾病有關(guān)聯(lián)_1.目前ncbi的人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(onlinemendelianinheritanceinman,omi

5、m)已經(jīng)收錄了人類的1萬3千個基因與7000多種疾病有關(guān)聯(lián)l2.單個dna堿基突變就會導(dǎo)致個體表型或性狀發(fā)生較大的改變,如可能導(dǎo)致鐮刀形紅細胞貧血病和血友病等孟德爾遺傳病,即單基因疾病.單基因疾病由于致病原因單一,功能改變也較容易闡明.部分單基因疾病的研究成果,已經(jīng)應(yīng)用于i臨床的遺傳篩查和產(chǎn)前診斷等.這些研究為人們預(yù)防,治療這種遺傳病給予了極大的幫助,為單基因遺傳病患者的個性化醫(yī)療提供了堅實的理論基礎(chǔ)和應(yīng)用指導(dǎo).隨著技術(shù)的進步,不久的將來,人們一定能夠發(fā)現(xiàn)所有孟德爾遺傳病的致病突變,也一定能夠最終戰(zhàn)勝這類遺傳病.如果人類的所有疾病或性狀都像上述孟德爾遺傳病一樣,由單個或少數(shù)幾個基因控制;或者如

6、果不同人dna序列間的差異,主要是上述能導(dǎo)致明顯表型變化的dna突變,那么個性化醫(yī)療也許很快就能實現(xiàn).然而,實際情況并非如此.一方面,不同人dna序列問的差異,并非dna突變,而主要是一些沒有明顯表型的遺傳多態(tài),大多數(shù)是僅有一個堿基不同的單核苷酸多態(tài)位點.它們是在長期進化過程中隨著不斷改變的生存選擇壓力而形成的,表現(xiàn)為對不同物質(zhì)的代謝反應(yīng)速率或反應(yīng)結(jié)果有差異.這些不同的多態(tài)位點,可以有不同的組合方式,例如3個多態(tài)位點便能形成9種不同的組合,人類的所有基因多態(tài)位點之間的組合方式是天【文章編號】1o081879(2011)09006002文數(shù)字.闡明每個多態(tài)位點的功能以及它們之間的不同組合方式的功

7、能,將是闡明人與人之間各種不同復(fù)雜性狀的根本途徑,包括對各種藥物的反應(yīng)等.另_二方面,隨著傳染病得到控制,人類生活和醫(yī)療水平的提高,如今威脅人類健康和生命的常見疾病,主要是一些復(fù)雜性疾病.它們并不是由單一的致病基因引起的,而是受到包括基因多態(tài)性,基因一基因相互作用等遺傳因素與多種環(huán)境因素以及它們之間的相互作用共同影響的因此,同一種疾病的不同患者,可能是由截然不同的病因所導(dǎo)致,這必然需要不同的治療策略.只有充分掌握了這兩方面的知識,我們才能最終實施個性化醫(yī)療,既能夠準確知道疾病的病因,選定靶向性的藥物,又能預(yù)測這種藥物的療效及可能的副作用.2全基因組關(guān)聯(lián)分析與疾病研究目前,已經(jīng)獲得了95左右的人

8、類多態(tài)性位點,然而這些多態(tài)性位點或其相關(guān)基因與疾病的關(guān)聯(lián)方面的研究還非常有限,但這些疾病關(guān)聯(lián)信息卻是個性化醫(yī)療最終得以實現(xiàn)的重要基礎(chǔ).全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewideassociationstudy,簡稱gwas)正是獲得這種知識的重要手段之一,也是國際上近兒年來發(fā)展的新方法.它是一種通過在人類全基因組范圍內(nèi)尋找某些基因位點差異與某種表型之間聯(lián)系的方法,這種表型可以是各種我們所關(guān)心的冠心病,糖尿病等質(zhì)量性狀,也可以是血壓,血脂,身高,對藥物的反應(yīng)速率等數(shù)量性狀.根據(jù)研究側(cè)重點的不同,gwas既可以用于研究人類復(fù)雜疾病的遺傳背景,即復(fù)雜疾病遺傳學(xué),也可以用于研究藥物療效的遺傳背景,即藥物基

9、因組學(xué).自2005年science雜志報道了第一項關(guān)于年齡依賴性視網(wǎng)膜黃斑變性的gwas研究成果以來,gwas研究技術(shù)在全球迅速開展.根據(jù)美國國家基因組研究所的gwascatalog網(wǎng)站截止到2011年6月的統(tǒng)計,已經(jīng)有932篇gwas的文獻發(fā)表,這些研究發(fā)現(xiàn)了4000多個snp與200多種疾病和性狀相關(guān)聯(lián).這些研究大多數(shù)都是有關(guān)復(fù)雜疾病以及與疾病密切相關(guān)的生化指標的遺傳背景研究,如有關(guān)肥胖,糖尿病,冠心病,癌癥,精神分裂癥,多發(fā)性硬化,近視眼,食管癌,鼻咽癌,房顫,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,c反應(yīng)蛋白水平等.隨著國際上gwas研究的逐步開展,國內(nèi)安徽醫(yī)科大學(xué)張學(xué)軍等研究團隊也積極利用這項最新的技術(shù)開展國

10、際領(lǐng)先的工作,拉開了國內(nèi)gwas研究的序幕.目前國內(nèi)已經(jīng)開展并發(fā)表的gwas研究有銀屑病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,身高,食管癌,二型糖尿病,骨質(zhì)酥松,鼻咽癌,結(jié)腸癌,冠心病,肺癌,特應(yīng)性皮炎等.這些研究中很多發(fā)現(xiàn)了與疾病有顯著相關(guān)的位點或中國漢族人群特定的位點,文章發(fā)在自然遺傳等雜志上,表明我國在復(fù)雜疾病gwas研究領(lǐng)域已經(jīng)趕上國際潮流,部分已經(jīng)達到國際水平.這些疾病易感基因的發(fā)現(xiàn)為該疾病的機制研究奠定了基礎(chǔ),也為疾病的基因診斷,個性化治療帶來契機和希望.此外,科學(xué)家們還將gwas技術(shù)應(yīng)用到疾病治療的研究中,相比較研究人類復(fù)雜疾病和性狀的gwas而言,對藥物反應(yīng)和疾病治療的gwas研究相對較少.這些已

11、有的藥物基因組方面的gwas研究近7o是關(guān)于藥物反應(yīng),其他的是藥物不良反應(yīng)的研究.藥物反應(yīng)的gwas研究有干擾素和抑制血小板藥物氯吡格雷的反應(yīng),抗凝劑劑量的使用要求等;藥物不良反應(yīng)的gwas研究有他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病和氟氯西林誘導(dǎo)的肝損傷研究等.例如,最近的gwas研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)r基因按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)2011.9(下)chinesemanipulation&rehabilitationmedieiqne2011,no.6361?按摩與推拿?小圓肌推拿治療神經(jīng)根型頸椎病致上臂痛臨床應(yīng)用鄭安康(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院杭州310053)摘要:目的:觀察推拿小圓肌治療神經(jīng)根型頸椎病導(dǎo)致上臂痛的

12、臨床療效.方法:將32例患者隨機分為小圓肌推拿組和牽引組,小圓肌推拿組16例在起止點運用一指禪手法,肌腹運用拿法,交替進行2o分鐘,牽引組16例進行頸椎間歇牽引2o分鐘,兩組治療每日一次,1o次一個療程,共治療1個療程.結(jié)果:小圓肌推拿組治愈9例,好轉(zhuǎn)5例,未愈2例,總有效率87.5%,牽引組治愈3例,好轉(zhuǎn)5例,未愈8例,總有效率5o,兩組比較p<0.05,有統(tǒng)計學(xué)差異.結(jié)論:運用小圓肌推拿治療神經(jīng)根型頸椎病致上臂痛療效確切.關(guān)鍵詞:小圓肌推拿頸椎病上臂痛【中圖分類號1r244.1【文獻標識碼ib頸椎病是常見疾病,其中神經(jīng)根型頸椎病占7o.2,大部分患者表現(xiàn)為頸肩僵硬伴有上臂的疼痛,此類

13、患者手術(shù)效果較差,保守治療作用短暫,特別是頸肩僵硬緩解后仍舊遺留上臂的疼痛或不適感等現(xiàn)象,嚴重影響患者的生活質(zhì)量.自2010年o7月,筆者通過推拿小圓肌及其起止點,提高了上臂痛的治愈率,現(xiàn)報道如下.1臨床資料i.1一般資料.32例患者均來自浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院保健中心,男12例,女2o例,最大年齡62歲,最小年齡23歲,平均年齡38.2歲,病程最長9個月,最短7天,平均67天,頸椎曲度變直28例,反弓3例,側(cè)彎9例,項韌帶鈣化4例,小關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生21例,椎體前緣骨贅例,椎間盤突出12例.兩組患者年齡,病程無統(tǒng)計學(xué)差異,具有可比性.1.2診斷標準.參照現(xiàn)代頸椎病學(xué)神經(jīng)根型頸椎病診斷標準.i

14、.3納入標準.癥狀以患側(cè)上臂疼痛為主;發(fā)病后未接受任何治療或治療后無效者.1.4排除標準.不符合診斷白標準和納入標準患者;非頸椎病因素引起的上臂痛患者;不合作者.1.5療效標準.治愈:上臂痛病癥消失,肌力正常,肢體功能恢復(fù)正常,能參加正常勞動和工作;好轉(zhuǎn):上臂痛癥狀減輕,頸肩背疼痛減輕,肢體功能改善;未愈:癥狀無改善.2治療方法2.1小圓肌推拿組:患者取坐位,將患肢屈肘外展搭于床沿,在小圓肌肩胛骨腋緣上2/3和肱骨大結(jié)節(jié)起止點行一指禪手法,患者感酸脹為度,爾后對小圓肌肌腹進行拿法等手法,交替進行2o分鐘,每日一次,1o次一療程,共治療一個療程.2.2牽引組:患者取坐位,頭部由中立位向前屈曲2o

15、度左右,牽引重量為患者體重115,牽引90秒休息5秒,牽引時間2o分鐘,每el一次,1o次一療程,共治療一個療程.3統(tǒng)計方法【文章編號11oo81879(2011)09-0061-01運用spss13.0對數(shù)據(jù)進行檢驗,p<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義.4結(jié)果兩組患者經(jīng)一療程治療后結(jié)果見下表:單位:例與牽引組相比,x=5.236,p:0.0220.05,有統(tǒng)計學(xué)差異.由結(jié)果可知,運用小圓肌推拿治療由神經(jīng)根型頸椎病引起的上臂疼痛,較常規(guī)牽引療法具有更好的療效.5討論小圓肌起自肩胛骨腋緣上2/3,止于肱骨大結(jié)節(jié)下部,參與肩關(guān)節(jié)外旋活動,也是維護頸椎外源性生物力學(xué)平衡的重要結(jié)構(gòu),在頸椎病的發(fā)生過程起

16、推動作用頸椎病早期,小圓肌緊張痙攣,可引起局部無菌性炎癥,肌肉疼痛信號傳導(dǎo)至相應(yīng)背根節(jié),背根節(jié)內(nèi)神經(jīng)元興奮性增加,引起同側(cè)上臂痛,而這些加劇了的異常電活動,可以使肌肉痙攣,攣縮現(xiàn)象加重,持續(xù)的肌肉痙攣,攣縮進一步導(dǎo)致組織缺血,缺氧,釋放致痛炎性物質(zhì),使疼痛加劇,產(chǎn)生惡性循環(huán).臨床表現(xiàn)為頸肩部及上肢痛,x線表現(xiàn)為頸椎順列變化,輕微骨贅或無明顯改變【2,此時,針對小圓肌進行推拿,緩解肌肉痙攣狀態(tài),改善局部血供,減輕了無菌性炎癥對小圓肌支神經(jīng)的刺激,有利于上臂痛癥狀的消失實踐證明,通過一指禪對小圓肌起止點進行機械刺激,引起患者局部酸脹感,進而運用拿法放松小圓肌肌腹,從肌腱,肌肉兩方面著手,能更好的緩

17、解肌肉痙攣狀態(tài),運用小圓肌推拿,能有效的治療由神經(jīng)根型頸椎病引起的上臂痛癥狀.參考文獻1趙定麟.現(xiàn)代頸椎病學(xué)m.北京:人民軍醫(yī)出版社,2001:1232姚猛,孫超,王巖松等.頸椎病上臂痛與小圓肌壓痛點關(guān)系的研究j.頸腰痛雜志,2006,27(1):811vkorc1,cyp2c9和cyp4f2的基因型是華法林劑量的遺傳決定因素;gamma氨基丁酸(gaba)受體與遲發(fā)性運動障礙治療中的抗精神病藥物的藥物不良反應(yīng)密切相關(guān).slc01b1基因的一個多態(tài)性位點是他汀類藥物的主要不良反應(yīng)(橫紋肌溶解)的獨立決定因子,這對于他汀類肌毒性的預(yù)測和預(yù)防具有重要意義.基因itpa/ddrgk1附近的一個位點與

18、干擾素治療丙型肝炎引起的血小板減少有顯著關(guān)聯(lián).這些研究對藥物基因組學(xué)和個體化用藥的發(fā)展積累了經(jīng)驗,奠定了理論基礎(chǔ).3展望至目前為止,gwas已經(jīng)成為研究人類復(fù)雜疾病和藥物反應(yīng)的遺傳背景的重要方法,依然是研究的熱點所在.相信隨著越來越多的gwas研究深入開展,復(fù)雜疾病和藥物反應(yīng)的遺傳背景知識會越來越豐富,將為疾病預(yù)警,風(fēng)險預(yù)測,臨床診斷,藥物開發(fā)和個性化醫(yī)療奠定堅實的基礎(chǔ).不久的將來,個性化醫(yī)療必將全面展開.參考文獻1the1000genomesprojectconsortium.amapofhumangenomevariationfrompopulationscalesequencing.nature,2010,467:10611o732am