胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

1、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展 【摘要】 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素，最終導(dǎo)致以頑固性腹水為主要臨床特征的癌性腹膜炎是死亡的最主要原因，其術(shù)前早期診斷及防治均比較困難。本文就胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】 胃癌 腹膜轉(zhuǎn)移 腹膜轉(zhuǎn)移在胃癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中較為常見，進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后約40%50%的患者存在胃癌轉(zhuǎn)移，是患者死亡的最主要原因。本文就胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制 1.1 腫瘤腹膜種植 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移涉及兩方面的互相作用：一方面是有腹膜轉(zhuǎn)移傾向的胃癌細(xì)胞脫落，即形成所謂“種子”（seed），一方面是腹膜間皮下組織裸露，形成易于

2、癌細(xì)胞著床增殖的“土壤” （soil）。其機(jī)制包括：癌腫浸潤至胃漿膜外形成腹腔內(nèi)游離癌栓；術(shù)中分離造成癌細(xì)胞從被切斷的脈管或原發(fā)灶逸出；手術(shù)野殘留血凝塊中含具有活性的腫瘤細(xì)胞；游離癌栓陷入受傷的腹膜表面并被纖維蛋白包裹；創(chuàng)傷愈合過程中的相關(guān)生長因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。此即所謂“種子-土壤”學(xué)說。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移涉及粘附、降解、移動(dòng)、血管生成、免疫逃逸等諸多方面，每一階段均有多種基因的改變和各種生物學(xué)活性物質(zhì)及其受體參與。 1.2 腫瘤異質(zhì)性 惡性腫瘤在增殖演進(jìn)的過程中不斷變異造成該腫瘤內(nèi)瘤細(xì)胞亞群表型的多樣性，諸如侵襲性、轉(zhuǎn)移能力、核型乃至對激素的反應(yīng)性和抗腫瘤藥物的敏感性等，這些瘤細(xì)胞亞群具有彼此

3、不同的特性，即所謂異質(zhì)性。與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移直接相關(guān)的就是癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能(metastatic potential)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能有高低之分，具有高轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。 2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷 2.1 胃癌原發(fā)灶 胃癌細(xì)胞的基因和蛋白表達(dá)異常與胃癌生物學(xué)行為關(guān)系密切，因此學(xué)者們對胃癌原發(fā)灶的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測，以期達(dá)到預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的。實(shí)驗(yàn)提示檢測原發(fā)灶金屬蛋白酶-7（mmp-7）是預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移的一個(gè)良好指標(biāo)，抑制整合素b4亞單位內(nèi)源性生成可以增加腹膜轉(zhuǎn)移概率1，2。另有研究表明s100a4蛋白、核因子-kappab、凋亡抑制蛋白(survivin)、結(jié)腸癌缺失基因

4、(dcc)等物質(zhì)與腹膜轉(zhuǎn)移及其相關(guān)因素有密切關(guān)系3，4。 2.2 腹膜沖洗細(xì)胞學(xué)（peritoneal lavage cytology , plc）檢查腹膜內(nèi)脫落的癌細(xì)胞（exfoliated cancer cells , ecc）是形成腹膜轉(zhuǎn)移的先決條件和胃癌的獨(dú)立預(yù)后不良因素。腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性的病例，即使肉眼未見腹膜轉(zhuǎn)移，掃描電鏡觀察已有癌細(xì)胞初期著床形態(tài)的腹膜微小轉(zhuǎn)移灶。傳統(tǒng)的plc方法一直被作為診斷ecc的金標(biāo)準(zhǔn)，然而其敏感性低。近年來隨著pcr技術(shù)的發(fā)展，特別是實(shí)時(shí)熒光定量rt-pcr的應(yīng)用，能夠?qū)崟r(shí)定量檢測到微量的mrna，因而能夠更準(zhǔn)確的反映腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的存在。 2.3

5、腹腔沖洗液的腫瘤標(biāo)志物檢測 腹腔沖洗液腫瘤標(biāo)志物檢測特異性低，但可協(xié)助鑒定潛在腫瘤的來源。目前用于檢測的指標(biāo)包括cea、ca19-9、ca-5、ca72-4、ck20、ck19、e-鈣粘素、1整合素、mmps、iv型膠原及層粘連蛋白、vegf、磷酸絲氨酸磷酯酶（l3-pp）、fabp1、muc2、tff等。由于敏感性較傳統(tǒng)plc有所提高，被認(rèn)為是預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效方法，但目前尚未找到一種公認(rèn)的早期預(yù)測進(jìn)展期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物。 2.4 腹膜的檢測 以腹膜為研究對象，借助腫瘤特異性標(biāo)志物查找腹膜上粘附、增殖的胃癌細(xì)胞，是直觀檢測腹膜微轉(zhuǎn)移灶的新策略。有學(xué)者利用細(xì)胞角蛋白組化染色方法檢測

6、douglas窩處的腹膜，可以有效發(fā)現(xiàn)隱匿性腹膜微轉(zhuǎn)移灶。kaneko等先將1107個(gè)人類胃癌細(xì)胞系mkn45注入裸鼠腹腔建立腹膜轉(zhuǎn)移模型，通過包含cea啟動(dòng)子的綠色免疫熒光蛋白，可在立體熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)直徑約150um大小的癌結(jié)節(jié)。hashizume等利用rt-pcr檢測尿激酶型凝血酶原激活物（upa）及其抑制物（pai-1）mrna在胃腸道腫瘤患者腹膜上的表達(dá)，提示upa是預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移的良好指標(biāo)。紀(jì)俊鵬等用ch40懸浮液標(biāo)記大網(wǎng)膜乳斑，對51例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明大網(wǎng)膜乳斑與胃癌腹膜種植性轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，是胃癌腹膜種植性轉(zhuǎn)移的主要部位。kodera等以ceamrna為檢測靶點(diǎn)，利

7、用實(shí)時(shí)rt-pcr技術(shù)檢測胃癌大網(wǎng)膜乳斑的cea mrna敏感性及特異性，分別為46%和90%，認(rèn)為該法不失為一種有前途的新方法。 2.5 影像學(xué)檢查 在彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移并伴腹水時(shí)，b超可探測到腹膜表面的結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)和片狀融合，但對于毗鄰于腸道的種植性小轉(zhuǎn)移灶，檢出率不高。 lee等報(bào)道，螺旋ct（sct）對腹膜轉(zhuǎn)移的診斷敏感度為71%72%，特異度為83%，sct可以提供原發(fā)性胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移的資料及評估預(yù)后。楊秋蒙等10報(bào)道pet-ct診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為87.9%，靈敏度74.4%，特異度93.1%，陽性預(yù)測值80.6%，陰性預(yù)測值90.5%，顯著優(yōu)于多層螺旋ct的78.1%、 39.

8、4%、93.8%、72.2%和79.2%（p0.01），認(rèn)為pet-ct對診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有一定的臨床價(jià)值。zhongliang等11認(rèn)為2-dmri和3-d重建是一種有效的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移早期診斷方法，其對胃癌術(shù)前tnm分期診斷的準(zhǔn)確率達(dá)到64.3%。 2.6 診斷性腹腔鏡探查 在對胃癌進(jìn)行的術(shù)前評價(jià)中，檢查轉(zhuǎn)移情況時(shí)腹腔鏡檢查優(yōu)于超聲和ct，三者對腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度分別為69%、23%和8%。腹腔鏡檢查后可使最初決定行根治性手術(shù)患者中的23%避免不必要的開腹手術(shù)。fujimura等指出，腹腔鏡檢查還能預(yù)測胃癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)。然而，腹腔鏡畢竟為有創(chuàng)性檢查，使得其作為術(shù)前常規(guī)檢查的可能性受到限制。 2

9、.7 血液檢查 待添加的隱藏文字內(nèi)容2 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胃癌血清中ca5濃度一旦超過35u/ml，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的概率大大增加。nakagoe 等13利用放射免疫法測定胃癌患者術(shù)前血清中糖蛋白抗原slx和stn水平，發(fā)現(xiàn)隨著slx和stn抗原高水平的表達(dá)，腹膜轉(zhuǎn)移概率明顯增加。此外，ca19-9、ca72-4、轉(zhuǎn)換生長因子（tgf-1）、細(xì)胞間粘附分子（icam-1）對預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有參考價(jià)值。 3 腹膜轉(zhuǎn)移的防治 3.1 外科防治 3.1.1 無瘤技術(shù) 手術(shù)是治療胃癌最有效的手段，根治性切除是達(dá)到治愈的唯一途徑是目前較為一致的結(jié)論14。但因患者就診時(shí)多數(shù)已是進(jìn)展期胃癌，即便實(shí)行胃癌根治術(shù)，仍有半

10、數(shù)以上的病人死于腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因此要防止因手術(shù)操作造成癌細(xì)胞醫(yī)源性擴(kuò)散，防止腹腔游離癌細(xì)胞的出現(xiàn)，充分重視術(shù)中的無瘤觀念及無瘤技術(shù)。 3.1.2 腹膜切除 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移一旦形成，各種治療手段均難以奏效，但是如果為孤立病灶，則可考慮手術(shù)切除。腹膜切除（peritonectomy）是近年來針對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移外科治療提出的一個(gè)新概念，該手術(shù)系指對有明顯轉(zhuǎn)移灶的腹膜施行區(qū)域性腹膜切除，諸如左上腹膜切除術(shù)、右上腹膜切除術(shù)、左右膈肌腹膜切除術(shù)、盆腔腹膜切除術(shù)等，其適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性病灶在腹膜分布有限而無肝轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可最大限度的減少腫瘤細(xì)胞的殘留。glehen等15的研究表明，行腹膜切除術(shù)后達(dá)到腫瘤

11、完全切除的患者與不完全切除患者的2年生存率分別為79.9%及44.7%，兩者有顯著性差異。yonemura等16進(jìn)一步研究了腹膜切除聯(lián)合腹腔溫?zé)峄煹闹委熜Ч?，提示該法可提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果。但作為一種新的術(shù)式，其具體操作和要求在不同國家和地區(qū)仍有差異，有待進(jìn)一步探討和完善。 3.2 化療 3.2.1 腹腔化療 傳統(tǒng)的單純靜脈化療因其作用于全身，致使病灶局部化療藥物濃度低而治療效果不明顯，且全身毒副作用大，故限制了其應(yīng)用，而近年來發(fā)展起來的腹腔化療則日益受到重視。腹腔化療可以避免靜脈化療的所謂“腹膜血漿屏障”，在局部達(dá)到較高的藥物濃度，直接作用于大網(wǎng)膜乳斑和腹膜的腫瘤細(xì)胞增殖灶及腹腔內(nèi)游

12、離的癌細(xì)胞，而周圍循環(huán)中的藥物濃度明顯低于經(jīng)靜脈全身給藥，根據(jù)藥物的相對分子質(zhì)量和脂溶性的不同，腹腔內(nèi)與血漿中的濃度比可達(dá)20600倍不等，起到提高局部治療效果，又降低全身副反應(yīng)的作用。目前為人們所廣泛研究且療效明顯的方式為腹腔溫?zé)峄煟╥hcp），主要是利用熱療及化療兩方面的作用來達(dá)到消滅術(shù)后腹腔內(nèi)可能存在的游離癌細(xì)胞或微轉(zhuǎn)移灶的目的。二者聯(lián)用主要有以下幾方面的協(xié)同作用：（1）溫?zé)嵝?yīng)可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜超微結(jié)構(gòu)變化，增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性，提高細(xì)胞膜對化療藥物的攝取，導(dǎo)致更多的化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞；（2）熱動(dòng)力效應(yīng)可顯著增強(qiáng)藥物對靶分子的反應(yīng)率，提高細(xì)胞毒作用；（3）溫?zé)峥梢种芼na修復(fù)酶的活性，抑

13、制化療后細(xì)胞損傷的修復(fù)過程，鞏固化療效果。其次，抗癌藥物經(jīng)腹膜緩慢吸收后經(jīng)門靜脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)吸收入血，與胃癌的轉(zhuǎn)移途徑一致，不但能殺滅散落在腹腔中的癌細(xì)胞，還能殺滅肝臟及淋巴系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移病灶的癌細(xì)胞，消除微小轉(zhuǎn)移病灶。以蒸餾水作為灌洗液的低滲透壓腹腔化療，是利用低滲狀態(tài)下增加抗癌藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的濃度而設(shè)計(jì)的方法，可增加治療效果，陸巧等17的研究表明，低滲熱化療組在患者生存率、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間方面均優(yōu)于等滲熱化療組和對照組。為了延長化療藥物的作用時(shí)間，人們已進(jìn)行了活性炭吸附絲裂霉素c行腹腔化療預(yù)防進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究18。研究表明，ihcp的穿透深度有限，僅對直徑0.30.5cm以下的腹膜轉(zhuǎn)移灶達(dá)到治療效果，故主要對象應(yīng)為腹膜腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，對已有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)力爭切除受累腹膜，減少腫瘤負(fù)荷。對于術(shù)后行ihcp，有研究表明不僅可以延長生存期，而且可降低致死率及并發(fā)癥 19，20。對比研究顯示，術(shù)中化療優(yōu)于術(shù)后化療 21。目前一致公認(rèn)ihcp是殺滅游離癌細(xì)胞的最有效方法。 3.2.2 術(shù)前化療 術(shù)前化療可使腫