肝性腦病發(fā)生機(jī)制及診治進(jìn)展一

1、肝性腦病發(fā)生機(jī)制及診治進(jìn)展 （一 ）摘要肝性腦?。?hepaticencephalopathy ）是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征， 其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙， 行為失常和昏迷。 肝性腦病的這 些異常臨床表現(xiàn)的程度和范圍很廣。過去曾采用 “肝性昏迷（ hepaticcoma ）”一詞，現(xiàn)在認(rèn) 為肝性昏迷是肝性腦病程度相當(dāng)嚴(yán)重的第四期， 并不代表肝性腦病的全部。 引起肝性腦病的 主要病因是各型肝硬化 （以病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化最多見） 及改善門脈高壓的門體分流手 術(shù)。其次為重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病和原發(fā)性肝癌。 較少見的病因有妊娠 期急性脂肪肝、嚴(yán)

2、重膽道感染等。 關(guān)鍵詞肝性腦??；肝性昏迷；肝硬化 晚近有學(xué)者（ 1999Schiff）將肝性腦病分為 A、B、C3型： A 型稱為與急性肝衰竭相關(guān)的肝性 腦病（ ALFA-HE），用來代替暴發(fā)性肝衰竭（ FHF），且可以避免與慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝性 腦病相混淆。 B 型是存在明顯門體分流但無內(nèi)在肝病的腦病，很少見，需肝活檢才可確診。 C型包括了大多數(shù)的肝性腦病，是在肝硬化或慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的，通常也有明顯的門體 側(cè)支循環(huán)，沿用的 “門體分流性腦?。?porto-systemicencephalopathy ，PSE） ”基本都是此型。 1 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制 肝性腦病的發(fā)病是在多種因素的影

3、響下發(fā)生的， 其機(jī)制比較復(fù)雜， 因病因不同而其發(fā)病機(jī)制 也各不相同。 目前多認(rèn)為是毒物積聚和機(jī)體代謝嚴(yán)重紊亂協(xié)同作用所致。 產(chǎn)生肝性腦病的病 理生理基礎(chǔ)一般認(rèn)為是肝細(xì)胞功能衰竭與門腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流。 主要來自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物， 未被肝臟解毒和清除， 經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)， 透過通透性改變了血 -腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病時體內(nèi)代謝紊亂是多 方面的，腦病的發(fā)生可能是多種因素作用的結(jié)果，但含氮物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、氨基酸、氨、硫 醇的代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積累可能引起主要作用。 糖和水、 電解質(zhì)代謝紊亂以及缺 氧可干擾大腦的能量代謝而加重腦病。

4、脂肪代謝異常， 特別是短鏈脂肪酸的增多也起主要作 用，此外， 慢性肝病患者大腦有害物質(zhì)的耐受性降低也是重要因素。 有關(guān)肝性腦病發(fā)病機(jī)制 有許多假說，其中以氨中毒理論的研究最多，現(xiàn)歸納如下。1.1 氨中毒血氨主要來自腸道、腎臟和骨骼肌生成的氨，胃腸道是氨進(jìn)入身體的主要通道。 氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病， 特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機(jī)制， 與氨中毒有 關(guān)的腦病又稱為氮性腦病 （ nitrogeousencephalopathy ）。在嚴(yán)重肝臟疾病時， 由于氨的來源、 生成和吸收增加，而清除減少，導(dǎo)致血氨增高，影響腦的能量代謝，神經(jīng)細(xì)胞膜及遞質(zhì)，引 起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。1.1.1 肝性

5、腦病時血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成過多和（或）代謝清除過少。血 氨生成過多可以是外源性的， 也可以是內(nèi)源性的。 消化道出血后， 停留在腸道的血液分解為 氨，并非來自體外，應(yīng)屬于內(nèi)源性，但產(chǎn)氨過程和攝入含氮物質(zhì)相似。在肝功能衰竭時，由 于胃腸蠕動和分泌減少， 消化吸收功能下降， 腸內(nèi)菌群紊亂， 其所分泌的與氨基酸代謝有關(guān) 的酶和尿素酶增加， 影響尿素腸肝循環(huán)， 使外源性產(chǎn)氨增多。 體內(nèi)蛋白質(zhì)分解占優(yōu)勢， 使內(nèi) 源性產(chǎn)氨增多。 內(nèi)源性產(chǎn)生過多的氨， 由于肝臟實(shí)質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p害不能充分通過鳥氨酸循環(huán)合 成尿素來清除。 另外，門體分流存在時， 腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，亦可使 血氨增多

6、。1.1.2 氨中毒的誘發(fā)因素（ 1）上消化道出血： 100ml 血液含蛋白質(zhì) 1520mg ，胃腸道積血 是血氨升高的重要因素。失血性低血容量導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使彌散至腸道的尿素增多， 進(jìn)而引起血氨增高。 大出血時肝臟缺血， 肝功能進(jìn)一步下降， 使尿素合成能力減弱，如果輸 入大量含氨的庫存血，則更能增加血氨的來源。 （2）低鉀性堿中毒：使用排鉀利尿劑、放腹 水、嘔吐、 腹瀉或進(jìn)食過少等均可導(dǎo)致低鉀血癥。 鉀從細(xì)胞外液丟失， 即可被細(xì)胞內(nèi)鉀移出 而補(bǔ)充。移出的鉀由細(xì)胞外液鈉和氫與之交換，故使細(xì)胞外液H減少，有利于 NH3 通過血 -腦屏障。（3）低血容量與缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、

7、利尿也可由于低血容量而導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥， 使血氨升高。 低血容量時腦細(xì)胞缺氧， 將氨合成谷氨酸和谷氨 酰胺的能力下降，而且對氨毒性作用的耐受性也下降。（ 4）高蛋白飲食：使腸內(nèi)產(chǎn)氨增多，而肝功能衰竭時將氨合成尿素的能力減退， 如存在門體靜脈分流， 腸道來源氨不經(jīng)肝臟解毒 直接進(jìn)入體循環(huán)使血氨增高。 （ 5）便秘： 使含氨和其他有毒衍生物的腸內(nèi)容物與結(jié)腸黏膜接 觸時間延長， 有利于毒物吸收。 （6）感染：感染促進(jìn)組織分解代謝， 增加血氨的生成， 此外， 還可由于高熱、脫水、休克等造成腎前性氮質(zhì)血癥及缺氧。 （ 7）其他：使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催 眠、鎮(zhèn)靜等類藥物均可直接抑制大腦和呼吸中樞， 造成缺氧

8、。 低血糖時，使大腦能量供應(yīng)不 足，導(dǎo)致腦內(nèi)去氨活動停滯，氨的毒性增加。1.1.3 氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用腦細(xì)胞對氨極其敏感。正常的骨骼肌、肝和腦組織能攝 取血中過多的氨 （分別占 50、 24和 7.5%），肝硬化時常因肌肉消耗而攝氨減少。 由于門 腔分流又使肝攝氨減少， 故大腦承受較大的氨負(fù)荷。 一般認(rèn)為氨對大腦的毒性作用為干擾腦 的能量代謝， 引起高能磷酸化合物濃度降低。 血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性， 從而影 響乙酰輔酶 A 的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒作用中，氨與-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸， 谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺， 這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、 三磷腺

9、苷、 -酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物， 缺少則大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足， 致不能維持正常功能。 谷氨酸是大腦的重要興奮性 神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。 Lovie 等發(fā)現(xiàn)死于肝性腦病的肝硬化病人尸體解剖腦組織 中谷氨酰胺水平增加 25 倍。 CSF中谷氨酰胺的濃度比其他指標(biāo)更好地反應(yīng)PSE病人神經(jīng)功能失常的嚴(yán)重度。另外，谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。 如果細(xì)胞腫脹， 腦水腫未被控制， 顱內(nèi)高壓即發(fā)生。 新近研究認(rèn)為氨的毒性還體現(xiàn)在它直接 作用于神經(jīng)膜，可引起突觸后抑制。另外，通過發(fā)射 X 線斷層照相術(shù)（ PET）研究發(fā)

10、現(xiàn) PSE 患者腦氨代謝率升高，氨從血中極易轉(zhuǎn)移到腦中，因此即使血氨正常也會發(fā)生腦功能障礙。 腦氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，見圖1。圖 1 腦氨的去除與谷氨酰胺的關(guān)系（略）1.2 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類， 正常時兩者保持生理平衡。 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、 乙酰膽 堿、谷氨酸和門冬氨酸等， 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦中形成。 食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、 苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰?若肝臟對酪胺和苯乙胺的清除發(fā) 生障礙， 此兩種胺可進(jìn)入腦組織， 在腦內(nèi)經(jīng) 羥化酶的作用分別形成 羥酪胺和苯乙醇

11、胺。 后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱， 因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。 當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)， 則神經(jīng) 傳導(dǎo)發(fā)生障礙，出現(xiàn)意識障礙與昏迷。1.3GABA/Bz 受體 -氨基丁酸（ -aminobutyricacid ， GABA）是哺乳動物大腦的主要抑制性神 經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時，可繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。近年來，在暴 發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動物模型以及部分腦病患者中發(fā)現(xiàn) GABA 血濃度增高， 內(nèi)源性 苯二氮卓艸類也在血中和腦脊液中被發(fā)現(xiàn)。此外，血-腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元膜面的 GA

12、BA 受體顯著增多。這種受體不僅能與 GABA 結(jié)合，在受體表面的不同部位 也能與巴比妥類和苯二氮卓艸類物質(zhì)結(jié)合，故稱為 GABA/Bz 復(fù)合受體或超級受體復(fù)合物。 在肝功能嚴(yán)重受損時， 這一復(fù)合體與其三種配位體的結(jié)合位點(diǎn)的親和性亦增高。無論 GABA、BARB或 Bz 中的任何一種與復(fù)合受體結(jié)合后， 都能促進(jìn)氯離子由神經(jīng)元胞膜的離子通道進(jìn)入 突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制，此時用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位（VEP）與半乳糖胺造成的腦病動物模型的 VEP相同。肝性腦病患者的血漿 GABA濃度與腦病程度平行。 少數(shù)患者經(jīng) GABA 受體拮抗劑或苯二氮卓艸類受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，V

13、EP恢復(fù)正常， 更證明肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)GABA增多所致。 也有學(xué)者提出 GABA/Bz與氨協(xié)同引起肝性腦病。氨假說與 GABA能神經(jīng)遞質(zhì)假說之間的關(guān)系，見圖 2。1.4 氨基酸代謝不平衡血漿氨基酸測定發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸 （如苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸） 增多而支鏈氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸）減少，兩組氨基酸代謝呈不平衡現(xiàn)象。正常人的 芳香族氨基酸在肝臟中代謝分解， 肝功能衰竭時分解減少， 故血濃度增高。 正常時支鏈氨基 酸主要在骨骼肌而不在肝臟代謝分解， 但胰島素有促使這類氨基酸進(jìn)入肌肉的作用。 肝功能 衰竭時由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低， 血濃度升高， 因而促使支

14、鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉 組織，故血濃度降低。 最后使支鏈氨基酸與芳香族的氨基酸的摩爾比值由正常的（ 33.5） 1降至 1 11 或更低。上述兩種氨基酸是在相互競爭和排斥中通過血 -腦屏障進(jìn)入腦中的芳香 族氨基酸增多， 后者進(jìn)一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。 肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含 量降低，致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生 5-羥色胺，后者是中樞神經(jīng)某 些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)， 有拮抗去甲腎上腺的作用，故也可能與昏迷有關(guān)。 精氨酸、谷氨酸 與門冬氨酸本身或其衍生物對氨中毒所致的實(shí)驗性肝性腦病有逆轉(zhuǎn)作用， 對肝硬化昏迷患者 有催醒作用。1.5 星形細(xì)胞功能異常學(xué)說正常情況下突觸前神

15、經(jīng)末梢釋放的谷氨酸迅速被周圍的星形細(xì)胞 攝取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺， 谷氨酰胺再循環(huán)至神經(jīng)元內(nèi)釋放具有活性 的谷氨酸， 此謂腦中的谷氨酰胺循環(huán)。 谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 儲存于突觸小 泡內(nèi)， 一旦釋放即呈現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)的活性， 能于其受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)活性。 肝功能失代償 期患者星形細(xì)胞肥大、 功能受損， 星形細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)志酶谷氨酰胺合成酶活性下降， 使腦內(nèi)清 除氨能力下降， 也使神經(jīng)元內(nèi)具有活性的谷氨酸形成減少， 導(dǎo)致谷氨酸能突觸異常， 而出現(xiàn) 肝性腦病的表現(xiàn)。1.6 其他1.6.1 錳離子肝臟是錳排泄的重要器官，當(dāng)其功能受到影響或存在門體分流時均可使血錳濃 度升高，

16、并在蒼白球。錳沉積除直接對腦組織造成損傷外，還影響5-羥色胺、去甲腎上腺素和 -氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的功能。 此外， 錳還影響多巴胺與多巴胺受體結(jié)合， 導(dǎo)致多巴胺 氧化使多巴胺減少，造成震顫、僵硬等錐體外系癥狀。1.6.25- 羥色胺肝性腦病患者腦內(nèi)5-羥色胺降解增加，代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚醋酸增加，但5-HIAA 不具有維持睡眠或蘇醒周期的功能，故使患者的睡眠節(jié)奏紊亂。1.6.3 內(nèi)源性阿片系統(tǒng)肝性腦病時患者血漿中-內(nèi)啡肽濃度增高，影響病人的意識狀態(tài)。2 病理 急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38%50%有腦水腫，可能是本病的繼發(fā)性改變。 慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦

17、和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原 漿性星形細(xì)胞大和增多， 病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄， 神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失， 皮質(zhì)深部有 片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。 圖 2 氨假說與 GABA能神經(jīng)遞質(zhì)假說之間的關(guān)系 （略） 3 臨床表現(xiàn) 肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、 肝細(xì)胞損害的輕重緩急性及誘因的不同而很不 一致。急性肝性腦病常見于急性重癥肝炎， 有大量肝細(xì)胞壞死和急性肝功能衰竭， 可有誘因， 患者在起病數(shù)日內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡， 昏迷前可無前驅(qū)癥狀。 慢性肝性腦病多是門體分流 性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致， 多見于肝硬化患者和（或）門腔分 流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木

18、僵與昏迷為突出表現(xiàn)， 常有進(jìn)大量蛋白食物、 上消化道出血、 感染、放腹水、 大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢， 昏迷逐漸 加深，最后死亡。肝性腦病時，除了患者有性格、行為改變外，還常有肝功能嚴(yán)重受損的表現(xiàn)，如明顯黃疸、 出血傾向、 肝臭和撲翼樣震顫等， 隨著疾病的進(jìn)展， 有些患者可并發(fā)各種感染、 肝腎綜合征、 腦水腫和心、腎、肺等主要臟器損害，導(dǎo)致低血壓、少尿、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相應(yīng)的復(fù)雜臨床表現(xiàn)。為了觀察腦病的動態(tài)變化， 有利于早期診斷和處理及分析療效， 一般根據(jù)意識障礙程度、 神 經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變， 將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期： 一期（前

19、驅(qū)期） 輕度性格改變和行為失常如欣快、激動或抑郁寡言，衣冠不整或隨地便溺。 應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但 吐詞不清且較緩慢。可出現(xiàn)撲翼樣震顫，腦電圖輕度變化或正常。二期（昏迷前期）嗜睡、 晝睡夜醒，定向力喪失，理解力、計算力下降。行為失常，可有幻覺、恐懼、狂躁。存在撲 翼樣震顫， 有明顯神經(jīng)系統(tǒng)體征， 如腱反射亢進(jìn)、 肌張力增高、 踝陣攣、 Babinski 征陽性等， 并可出現(xiàn)不隨意運(yùn)動及運(yùn)動失調(diào)。腦電圖有特征異常。三期（昏睡期）昏睡但能喚醒，常有 意識不清及幻覺，理解力及計算力喪失。撲翼樣震顫仍可引出，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)， 可引出踝陣攣及 Babinski 征，腦電圖異常。四期（昏迷期）神志完全喪失

20、，不能喚醒。淺昏 迷時， 對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)。由于患者不能合作，常無法 引出撲翼樣震顫。深昏迷時各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大?？沙霈F(xiàn)陣發(fā)性驚厥、 踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。4 實(shí)驗室和其他檢查4.1 血氨正常人空腹靜脈血氨為 4070 g/d，l 動脈血氨含量為靜脈血氨的 0.52 倍。一般認(rèn) 為測定動脈血氨比靜脈血氨更有意義。 慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增 高。急性肝性腦病血氨多正常。 對于血氨測定的診斷價值目前仍有爭議， 但多認(rèn)為動態(tài)觀察 血氨，對診斷應(yīng)具有價值，有學(xué)者報道血氨不高的患者，多有紅細(xì)胞內(nèi)氨的增加。4.2 血清氨基

21、酸測定支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）濃度降低，色氨酸尤其是游 離色氨酸濃度增高有助于肝性腦病的診斷。4.3 腦脊液檢查壓力一般正常，蛋白可能性增高，細(xì)胞數(shù)正常。谷氨酰胺和精氨酸增多，兩 者與昏迷程度密切相關(guān)。嚴(yán)重肝病時腰穿有一定危險，應(yīng)慎重。4.4 腦電圖檢查腦電圖的演變與肝性腦病的嚴(yán)重程度一致。利用腦電圖，可以早期發(fā)現(xiàn)肝性 腦病， 以便及時采取治療措施， 并且能夠判斷肝性腦病的治療效果。 肝性腦病早期腦電圖的 節(jié)律彌漫性減慢，波幅增高，由正常的節(jié)律（ 813 次/s）變?yōu)?節(jié)律（ 47 次 /s）。更嚴(yán)重的腦電波異常， 即 波（15 次 /s），為期肝性腦病的改變。 期肝性腦病常出現(xiàn)三相波， 但三相波常在昏迷期消失。 三相波的出現(xiàn)提示預(yù)后不良。 腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，