膜分離技術(shù)在醫(yī)藥中的應(yīng)用

1、膜分離技術(shù)在醫(yī)藥中的應(yīng)用摘要： 膜技術(shù)作為一門(mén)新型的高效分離、濃縮及提純技術(shù),新的膜分離過(guò)程不斷地得到研究和應(yīng)用 , 形成了獨(dú)特 的新興高科技產(chǎn)業(yè)。 在中西藥物的提取、 分離和濃縮 上 , 膜分離技術(shù)已經(jīng)取代了一些傳統(tǒng)的技術(shù), 成為提高制藥工業(yè)經(jīng)濟(jì)效益和減少醫(yī)療投資的重要途徑。關(guān)鍵詞： 膜分離、中藥、醫(yī)療、藥物分離一、 膜分離技術(shù)的基本原理 膜分離過(guò)程是以選擇性透過(guò)膜為分離介質(zhì)，利用膜對(duì)混 合物各組分滲透性能的差異，實(shí)現(xiàn)分離、提純或濃縮的新型 分離技術(shù)。膜分離技術(shù)不僅可用于分離、提純各種物質(zhì)，還 可以與反應(yīng)過(guò)程結(jié)合起來(lái)，形成膜反應(yīng)藕合技術(shù)。膜分離技 術(shù)具有過(guò)程簡(jiǎn)單、操作方便、分離效率高、節(jié)能、

2、無(wú)污染等 優(yōu)點(diǎn)。目前 , 國(guó)外在制藥和醫(yī)療上常用的膜分離技術(shù)主要有微 濾、超濾、納濾、反滲透以及氣體分離等。各種膜過(guò)程具有 不同的分離機(jī)理 , 可適用于不同的對(duì)象和要求。1) 微濾 : 微濾膜是使用最早的膜技術(shù) , 其分離機(jī)理為篩分 , 在 分離過(guò)程中膜的物理結(jié)構(gòu)起決定作用。分離過(guò)程中采用的推 動(dòng)力為壓力差 , 膜孔徑大小為 0.0110 m。在制藥和醫(yī)療中 , 微濾多用于除菌過(guò)濾、藥液的澄清、去除顆粒物和病毒、醫(yī) 療用水的凈化以及作為超濾和反滲透過(guò)程的預(yù)處理等。2) 超濾 : 超濾利用膜兩側(cè)的壓力差不同 , 可將不同分子量的 溶質(zhì)進(jìn)行選擇性的分離。它的分離機(jī)理仍為篩分 , 膜孔徑大 小為 1

3、0100 nm。在制藥和醫(yī)療中 , 超濾不但可以去除細(xì)菌、 病毒和顆粒物 , 還能除去熱源、菌絲和蛋白 , 常用于大分子物 質(zhì)的分級(jí)分離和脫鹽濃縮、小分子物質(zhì)的純化以及醫(yī)藥生化 制劑的去熱源等。3) 納濾 : 納濾是一種介于超濾和反滲透之間的膜分離過(guò)程 , 它填補(bǔ)了超濾和反滲透之間的空白。在分離過(guò)程中以壓力差 為推動(dòng)力 , 分離機(jī)理為吸附 - 擴(kuò)散 , 膜孔徑大小為 110 nm。在 制藥和醫(yī)療中 , 納濾多用于抗生素、維生素、氨基酸等發(fā)酵 液的澄清過(guò)濾、分離與純化 , 半合成抗生素的脫鹽濃縮 ; 中成 藥、保健品口服液的澄清除菌過(guò)濾等。4）反滲透 :反滲透也是一種以壓力差為推動(dòng)力的膜過(guò)濾過(guò)程

4、 其分離機(jī)理為吸附 -擴(kuò)散, 膜孔徑小于 1 nm。在制藥和醫(yī)療中 , 反滲透主要用于藥品的濃縮、脫鹽 ; 制劑用水、注射用水、 透析水以及無(wú)菌水的制備等。5）氣體分離 : 氣體分離膜根據(jù)分離物在膜中的溶解度不同而 將其分離 , 膜類型為非對(duì)稱膜和復(fù)合膜。它仍是以壓力差為 動(dòng)力的膜分離過(guò)程 , 其分離機(jī)理為溶解 - 擴(kuò)散。在制藥和醫(yī)療 中, 氣體分離膜主要用于富氧裝置 , 人工肺等。二、膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的研究和應(yīng)用 中藥是我國(guó)的民族瑰寶 , 它的化學(xué)成分非常復(fù)雜 , 通常 含有無(wú)機(jī)鹽、生物堿、氨基酸、糖類、有機(jī)酸、苷類、甾族 和萜類化合物以及蛋白質(zhì)、淀粉、纖維素等。中藥生產(chǎn)的傳 統(tǒng)方法存

5、在著諸多問(wèn)題 , 例如工藝復(fù)雜、產(chǎn)品成本高、污染 環(huán)境以及生產(chǎn)周期長(zhǎng)等。膜分離技術(shù)具有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn) , 在中藥生產(chǎn)與中成藥的加工中顯示出了巨大的潛力。1、用于提純中藥有效成分 中藥有效成分的提取分離方法主要采用傳統(tǒng)的水醇法、 醇水法、改良明膠法、水蒸氣蒸餾法、透析法等，其中水醇 法應(yīng)用最普遍，但其存在生產(chǎn)周期長(zhǎng)、工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本 高、有效成分損失嚴(yán)重、成品穩(wěn)定差、易產(chǎn)生環(huán)境污染等問(wèn) 題。近年來(lái)，超濾技術(shù)在中藥現(xiàn)代研究中的應(yīng)用可以部分地 改善這些問(wèn)題。超濾法同傳統(tǒng)醇沉法精制效果的比較：提取金銀花 中的綠原酸對(duì)黃連解毒湯的純化小檗堿的回收率除渣率超 濾 （ 1.25 倍）95.37%95%48

6、%醇沉法（ 70%）67.82%73%38%相對(duì)于傳統(tǒng)分離純化方法超濾膜分離技術(shù)應(yīng)用于中藥體系 具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)： 分離過(guò)程無(wú)相變、能耗低特別適用于中藥中熱敏性成分的 分離、濃縮； 不使用有機(jī)溶劑， 可以縮短生產(chǎn)周期、 減少有效成分損失、 利于環(huán)境保護(hù)和安全生產(chǎn)； 選擇適宜的膜材料可獲得較高的分離選擇性，保持原方的 配伍特色從而保證制劑成品的療效； 除雜效果好，能顯著提高口服液、注射劑等液體制劑的澄 明度，延長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間同時(shí)可去除細(xì)菌和熱原； 可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化、自動(dòng)化操作，工藝參數(shù)穩(wěn)定可控，易與其 他過(guò)程耦合，符合中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化的要求。2、膜分離技術(shù)在精制中藥口服液中的應(yīng)用 中藥口服液采用相應(yīng)的截留

7、分子量的膜進(jìn)行超濾后，再 進(jìn)行灌裝，則可以保證產(chǎn)品外觀透明鮮亮、口感改善、保質(zhì) 期延長(zhǎng)，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝，為企業(yè)節(jié)約成本開(kāi)支 一。長(zhǎng)期存 儲(chǔ)澄清度不變。口服液不再有沉淀和掛壁現(xiàn)象。中藥口服液生產(chǎn)傳統(tǒng)的工藝采用水提醇沉法，不僅流程 長(zhǎng)，所得產(chǎn)品粘度大，還含有大量亞微粒、微粒和絮狀物等 雜質(zhì)。故成品靜置后易產(chǎn)生沉淀，影響產(chǎn)品質(zhì)量。其主要原 因在于口服液都含有鞣質(zhì)，鞣質(zhì)為水溶性的多酚類化合物， 相對(duì)分子量為 5003 000，它能同生物堿、蛋白質(zhì)和多糖作 用形成分子間氫鍵，生成不溶于水的沉淀物，使藥液渾濁。 將口服液用截留分子量為 7000 的膜進(jìn)行超濾后，產(chǎn)品質(zhì)量 大為改觀，不僅澄明度有所提高，口服液

8、中有效成分的含量也有增加。采用超濾法和水醇法分別制得麻杏止咳口服液， 發(fā)現(xiàn)超濾制品優(yōu)于水醇法制品。用超濾法和醇沉法對(duì)黃連解 毒湯的水提取液進(jìn)行純化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超濾法比醇沉法 能更多地除去料液中的雜質(zhì)，保留有效成分，同時(shí)超濾法節(jié) 省了乙醇，簡(jiǎn)化了工序，縮短了生產(chǎn)周期。凌家俊u 到等采用 F6型透析柱 （8000 15000 根毛細(xì)血管樣的空心纖維構(gòu) 成） ，以聚砜膜為膜材，精制四逆湯提取液，保證了制劑的 療效和澄明度以及去除熱原等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)高效液相色譜測(cè)定， 超濾法和醇沉法的峰形基本相似，在實(shí)際生產(chǎn)中，超濾的流 程簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，節(jié)約能耗，并能節(jié)省大量乙醇，從而 降低了生產(chǎn)成本。3、膜分離技

9、術(shù)在中藥注射劑中的應(yīng)用 應(yīng)用膜分離技術(shù)除雜、除菌、除熱原，無(wú)需高溫或其他 化學(xué)方法，在常溫下進(jìn)行，效果好，能達(dá)到藥典要求。膜分 離技術(shù)廣泛應(yīng)用于中藥注射劑，可以除去雜質(zhì)，保留有效成 分，提高澄明度。注射劑屬于現(xiàn)代高效、 速效劑型，膜分離技術(shù)應(yīng)用于 制備中草藥注射劑是值得探索的新途徑。采用中空纖維超濾 機(jī) UF-20 型，以截留蛋白質(zhì)分子量 2 0000 的超濾膜制備丹 參注射液，結(jié)果表明： 超濾法可大量節(jié)約乙醇，大大簡(jiǎn)化 生產(chǎn)工藝，縮短生產(chǎn)周期，原料提取提高時(shí)效近 l 倍（ 原工 藝需時(shí) 12d，新工藝需時(shí) 7d，降低成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。紫 外吸收光譜亦表明：超濾前后吸收值無(wú)顯著燕異。利用 V

10、 F 型超濾機(jī)對(duì)哈藥六廠生產(chǎn)的雙黃連、血塞通、維腦路三種注 射液進(jìn)行超濾。結(jié)果表明三種注射液超濾前后 pH 值無(wú)明顯 變化，超濾后顏色均變淺，但只有雙黃連注射液的指標(biāo)成分 含量無(wú)明顯改變，其余雜質(zhì)含量均明顯下降。4、制備藥酒 膜分離技術(shù)用于藥酒生產(chǎn)可提高藥酒的澄明度。采用膜 分離技術(shù)進(jìn)行制備中華鹿龜神酒的工藝研究，結(jié)果表明：采 用膜分離技術(shù)制備中藥勾兌酒，對(duì)提高成品酒的在質(zhì)量、穩(wěn) 定性和澄明度有良好效果，提高了中藥保健酒的質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng) 及功能。用超濾法處理頤壽酒后經(jīng)分析表明：?jiǎn)螌?、不溶性蛋白質(zhì)、多糖和細(xì)菌等均被截留，色、香、味均優(yōu)于未處理 酒。用超濾純化了蟲(chóng)草補(bǔ)酒等 5 種藥酒，處理前后組成無(wú)明

11、 顯變化：除濾菌達(dá) 100%提高，且產(chǎn)品儲(chǔ)存 1 年仍穩(wěn)定；能耗 降低。三、 膜分離技術(shù)在西醫(yī)中的應(yīng)用 隨著國(guó)外膜技術(shù)的日臻成熟，膜分離技術(shù)為西藥生產(chǎn)及 生物制劑的提取、分離、純化一體化量工程技術(shù)的解決提供 了保證，對(duì)予提高醫(yī)藥生產(chǎn)企的整體水平奠定了基礎(chǔ)。1、酶制劑及蛋白質(zhì)等生化產(chǎn)品的分離、濃縮和純化 酶是具有催化活性的蛋白質(zhì)，很多多蛋白質(zhì)產(chǎn)品作為醫(yī) 藥被人類利用，因此蛋白質(zhì)必須高度純化、無(wú)菌、無(wú)致熱源 等特點(diǎn)。酶制劑和蛋白質(zhì)很容易變性，所以在酶制劑和蛋白質(zhì) 的提純過(guò)程中應(yīng)避免用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿，并且要保證較低的溫 度。通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)的參數(shù)，利用膜分離技術(shù)可以獲得較高純 度、高質(zhì)量的酶制劑和蛋白質(zhì)等生

12、化產(chǎn)品。如果在無(wú)菌的條 件下，生產(chǎn)的無(wú)菌酶制劑及蛋白質(zhì)可以直接用于臨床醫(yī)療。2、抗生素的分離、濃縮和純化 抗生素一般存在于液體中，從發(fā)酵液中提取抗生索的傳 統(tǒng)方法有四種： 吸附法、 溶媒萃取法、 離子交換法和沉淀法， 但這些工藝往往十分繁雜、能耗高、抗生素在提取過(guò)程中容 易變性失活、廢水污染嚴(yán)重且難以處理等。利用膜分離技術(shù) 來(lái)分離和純化抗生索可以克服以上缺點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用。利用不同材質(zhì)和截留相分子量的超濾膜對(duì)抗生索的發(fā)酵 液進(jìn)行預(yù)處理，主要是除去抗生素母液中的固體顆粒，同時(shí) 為后續(xù)的納濾濃縮提供較好的抗生素和無(wú)機(jī)鹽濾液。在操作 壓力為 2.0MPa 的條件下， 分別選用了截留分子量分別為 1.5

13、 104u 和 1.5 103u 的管狀瓷超濾膜和截留相對(duì)分子質(zhì)量為 20104u 和 50103u 的有機(jī)超濾膜進(jìn)行試驗(yàn)。 結(jié)果表明， 截留相對(duì)分子質(zhì)量在 15104u 和 5 0 103u 的超濾膜可 以有效的實(shí)現(xiàn)發(fā)酵液的固液分離，并且在有較大的通量下還具有較好的截留率，蛋白質(zhì)完全被截留。3、氨基酸的分離、濃縮和純化 在醫(yī)藥生產(chǎn)方面，氨基酸有重要的應(yīng)用，除了大量的氨 基酸輸液外，一些氨基酸被用于治療疾病。例如-甲基 - 多巴為有用的降壓藥物， L 一谷酰胺及衍生物用于治療胃潰瘍， 某些氨基酸還具有抗腫瘤的作用等。氨基酸的分離與提純常用的方法是沉淀法和離子交換 法。沉淀法雖然操作簡(jiǎn)單但廢液排

14、放污染環(huán)境；殘留沉淀劑 有毒。離子交換法在分離混合氨基酸時(shí)是利用各種氨基酸之 間的等電點(diǎn)之間的差異，對(duì)于等電點(diǎn)相近的混合氨基酸難以 分離；且氨基酸離子在樹(shù)脂中的擴(kuò)散速度較慢。應(yīng)用膜分離 技術(shù)是氨基酸分離和純化的一種新方法，不但對(duì)環(huán)境友好， 而且分離的效率高，節(jié)省能源。4、膜分離技術(shù)在人工腎上的應(yīng)用在血液透析治療過(guò)程中，主要依據(jù)彌散和超濾物理傳輸原 理，把尿毒癥患者體的水分排除。超濾主要是通過(guò)膜兩側(cè)的 靜水壓來(lái)完成的，它不但可以清除部分有毒物質(zhì)，還可以清 除潴留的水分。人工腎膜要求血液適應(yīng)性好，不會(huì)發(fā)生溶血 現(xiàn)象，有害物質(zhì)透過(guò)率高，而血小板和血球等不能透過(guò)，能 用 射線或高壓蒸氣消毒等。其幾何形

15、狀有中空纖維和平板 膜兩種。組成透析器后，膜的總體性能用清除率或透析率來(lái) 衡量。5、膜分離技術(shù)在在人工肺上的應(yīng)用 根據(jù)氣體交換方式的不同，人工肺一般可分為三種類型： 薄膜型人工肺、氣泡型人工肺和膜型人工肺，膜型人工肺與 前兩種類型的人工肺相比，無(wú)論從結(jié)構(gòu)還是業(yè)界評(píng)論都是最 接近肺臟生理的方法。膜型人工肺利用疏水性的帶微孔的中 空纖維膜作為血液和氣體的分界面進(jìn)行氣體交換，血液和氣 體不直接接觸，因此皿液的損傷小，不易產(chǎn)生氣栓。人工肺 膜的形態(tài)有非多孔膜和多孔膜兩種結(jié)構(gòu)。四、 膜濾技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用膜濾技術(shù)之間或膜分離與傳統(tǒng)分離技術(shù)相結(jié)合用于中草 藥的提取分離，可以充分發(fā)揮各自的優(yōu)越性，具有降低生產(chǎn)

16、成本，提高膜分離效果等優(yōu)點(diǎn)。1、微濾和超濾的聯(lián)合應(yīng)用2、膜分離和高速離心的應(yīng)用3、膜分離和樹(shù)脂的聯(lián)合應(yīng)用五、膜分離技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn) 膜分離技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)中具有工序簡(jiǎn)單分離效率 高、能耗低等的優(yōu)勢(shì)， 但也存在制約其發(fā)展的一些主要問(wèn)題： 目前可供選擇的膜材料品種偏少，膜孔徑分布寬，分離 性能還不是十分理想。再則，影響分離的因素較多。選擇膜 材料和分離工藝時(shí)還必須對(duì)具體的分離體系作大量的實(shí)驗(yàn)。 膜的污染問(wèn)題是阻礙超濾技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室研究走向工業(yè)應(yīng) 用階段的最大障礙。無(wú)論是采用膜孔較大的微濾和超濾，還 是納濾、反滲透，都存在膜孔被堵塞、膜表面形成黏附層等 膜污染問(wèn)題。特別是對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)物多種多樣被

17、分 離體系物理化學(xué)性質(zhì)及其復(fù)雜。在中藥分離領(lǐng)域，許多重要 提取液往往濁度高、黏度大，含有顆粒物。這些因素都極影 響膜的使用周期和壽命。膜清洗是耗能、費(fèi)時(shí)費(fèi)力的事情， 其費(fèi)用占分離過(guò)程成本的比例不小。超濾技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域的應(yīng)用缺乏系統(tǒng)深入的研究，適 合于中藥體系超濾用的超濾設(shè)備及操作工藝，有待進(jìn)一步研 究和開(kāi)發(fā)，不同中藥提取液中有效成分不同，其所含雜質(zhì)、 細(xì)菌、熱原的種類和數(shù)量不同；必須逐個(gè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。參考文獻(xiàn)：【 1】 歡林 新型分離技術(shù) M 化學(xué)工業(yè) 2005.04【 2】 家祺 分離過(guò)程 M 化學(xué)工業(yè) 2002.05【3】 林霄 膜分離技術(shù)及其在中草藥分離精制研究中的應(yīng)用J 2009.09【 4】 林開(kāi)建 膜分離技術(shù)及其在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用 J 2006 【5】 薛 冠，胡小玲， 曉等 膜分離技術(shù)在醫(yī)藥醫(yī)療中的研究 和應(yīng)用 J 2009.03【6】 鄔方寧 膜分離技術(shù)在藥物分離中的應(yīng)用 J 2010【