兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床路徑

1、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床路徑一、適用對(duì)象第一診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒，年齡小于18歲，無重要臟器功能不全。二、診斷依據(jù)根據(jù)臨床診療指南-小兒內(nèi)科分冊(cè)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著，人民衛(wèi)生出版社），諸福棠實(shí)用兒科學(xué) （第八版）（人民衛(wèi)生出 版社）1. 體檢：可有發(fā)熱、疲乏、食欲減退、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘀斑、 肝脾腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。2. 血常規(guī)、生化檢查。3. 骨髓涂片或活檢。4. 病理學(xué)檢查：腫塊切除、切開活檢或穿刺活檢。5. VMA 、NSE檢測(cè)。6. 基因分子檢測(cè)：N-MYC染色體。7. 影像學(xué)檢查、各臟器功能檢查。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷2. 骨髓涂片或活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)胞

2、四、形態(tài)學(xué)分類（INPC）1. 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（間質(zhì)貧乏）：未分化的；弱分化的；分化 中的。2. 節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型（間質(zhì)豐富）。3. 節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤（間質(zhì)優(yōu)勢(shì)）：成熟中；成熟型。4. 節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型（混合型，間質(zhì)豐富/優(yōu)勢(shì)和貧乏）。五、預(yù)后分類1. 預(yù)后良好型：1.5歲，弱分化或分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤， 并且MKI為低度或中度；1.55歲，分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤， 并且MKI為低度；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型（Schwannian間質(zhì)豐富）；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤（Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢(shì)）。2. 預(yù)后不良型：1.5歲，未分化的或高度 MKI神經(jīng)母細(xì)胞；1.55歲，未分化或弱分化神經(jīng)母

3、細(xì)胞瘤，或中度或高度MKI神經(jīng)母細(xì)胞瘤；5歲的各種亞型神經(jīng)母細(xì)胞瘤；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母 細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型（混合型，Schwannian間質(zhì)豐富/優(yōu)勢(shì)和貧乏）。MKI 分為三級(jí)，低度（V 100/5000 ）；中度（v 100-200/5000 ）； 高度（ 200/5000 ）。3. 基于影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因子（IDRFs）1）單側(cè)病變，延伸到兩個(gè)間室；頸部 -胸腔；胸腔-腹腔；腹 腔-盆腔。2 ）頸部：腫瘤包繞頸動(dòng)脈，和/或椎動(dòng)脈，和/或頸內(nèi)靜脈； 腫瘤延伸到顱底；腫瘤壓迫氣管。3 ）頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根；腫瘤包繞鎖骨下血 管，和/或椎動(dòng)脈，和/或頸動(dòng)脈；腫瘤壓迫氣管。4 ）胸部：腫瘤包繞胸

4、主動(dòng)脈和/或主要分支；腫瘤壓迫氣管 和/或主支氣管；低位后縱膈腫瘤，侵犯到T9和T12之間肋椎連 接處（因?yàn)榇颂幰讚p傷 Adamkiewicz動(dòng)脈）。5 ）胸腹連接處：腫瘤包繞主動(dòng)脈和/或腔靜脈。6 ）腹部和盆腔：腫瘤侵犯肝門和/或肝十二指腸韌帶；腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動(dòng)脈分支；腫瘤包繞腹腔干和/或腸系膜上動(dòng)脈的起始部； 腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂；腫瘤包繞腹主動(dòng)脈和/或下腔靜脈；腫瘤包繞髂血管；盆腔腫瘤越過坐骨切跡。7 ）椎管內(nèi)延伸：軸向平面超過 1/3的椎管被腫瘤侵入，和/ 或環(huán)脊髓軟腦膜間隙消失，和 /或脊髓信號(hào)異常。8 ）臨近器官/組織受累：包括心包、橫膈、腎臟、肝臟、胰 十二指腸和

5、腸系膜。注：下列情況應(yīng)當(dāng)記錄：但不作為 IDRFs:多發(fā)原發(fā)灶；胸 水，伴有/無惡性細(xì)胞；腹水，伴有/無惡性細(xì)胞。需要的影像學(xué) 技術(shù)包含：CT和/或MRI; 1-123 MIBG;Tc-99 MDP 骨掃描。六、INSS分期1：局限性腫瘤，肉眼完全切除，伴有 /無鏡下殘留，同側(cè)與 腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性 （與原發(fā)腫瘤融合粘連并一并切除 的淋巴結(jié)可以是陽(yáng)性的）。2A:局限性病變，肉眼不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋 巴結(jié)鏡下陰性。2B :局限性病變，肉眼完全或不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陽(yáng)性，對(duì)側(cè)腫大的淋巴結(jié)鏡下陰性。3:無法切除的單側(cè)腫瘤越過中線， 區(qū)域性淋巴結(jié)陰性/陽(yáng)性； 單

6、側(cè)腫瘤未超越中線，對(duì)側(cè)腫大淋巴結(jié)陽(yáng)性；中線部位腫瘤，通過腫瘤直接侵犯（無法切除）或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式向兩側(cè)延伸。4:任何原發(fā)腫瘤伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和 /或其 他器官（除外4S期）播散。4S:原發(fā)腫瘤為局限病變（I、IIA或IIB期），并僅限于皮膚、 肝和/或骨髓轉(zhuǎn)移（限于年齡1歲的嬰兒），骨髓微量受累即骨髓 穿刺或活檢顯示神經(jīng)母細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的比例10%如果行MIBG掃描，骨髓必須是陰性的）。注：中線為脊柱，越過中線是指侵犯到或越過脊柱的對(duì)側(cè)緣， 若存在多發(fā)原發(fā)病變，按照受累范圍最廣的病變進(jìn)行分期。七、危險(xiǎn)度分組（COG）低危：所有1期；1歲所有2期；1歲N-MYC未擴(kuò)增2期；1歲

7、，N-MYC雖擴(kuò)增但I(xiàn)NPC為預(yù)后良好型2期；N-MYC 未擴(kuò)增，INPC為預(yù)后良好型且 DNA為多倍體4S期。中危：1歲，N-MYC未擴(kuò)增3期；1歲，N-MYC未擴(kuò)增 且INPC為預(yù)后良好型3期；V 1歲半，MYCF未擴(kuò)增4期； N-MYC未擴(kuò)增，DNA為二倍體 4S期；N-MYC未擴(kuò)增且INPC為 預(yù)后良好型4S期。高危:1歲，N-MYC擴(kuò)增INPC為預(yù)后不良型2期；1 歲，MYCNT增3期；1歲，N-MYC未擴(kuò)增但I(xiàn)NPC為預(yù)后不良 型3期；1歲，N-MYCT增3期；1歲，N-MYCT增4期； 1歲半的所有4期；N-MYCT增的4S期。八、治療計(jì)劃1低危:存在影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因子或具有癥

8、狀 （脊髓壓迫、 肝腫大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、嚴(yán)重凝血異常等）的先行化療治療。治療選擇：手術(shù)+化療（化療至VGPR后 4個(gè)療程，一般4 6療程，總療程不超過 8個(gè)療程）：N-MYC擴(kuò)增的1、2期；大于 18個(gè)月2B期；INPC為預(yù)后不良且 DNA為二倍體的2B期；具有 臨床癥狀的4s期；其他情況：手術(shù)、術(shù)后密切隨訪（每個(gè)月1 次）2. 中危:化療前或化療中（約4療程左右）擇期手術(shù)，術(shù)后化 療至VGPF后4個(gè)療程，總療程不超過 8個(gè)療程，必要時(shí)行二次 手術(shù)。維持治療：13-cis-RA160mg/m2 , 14d/月，共6個(gè)月。3. 高危：先化療（約4療程左右）后擇期手術(shù)。術(shù)后化療至 VG

9、PF后 4個(gè)療程，總療程不超過 8個(gè)療程，常規(guī)化療結(jié)束后自 體干細(xì)胞移植和瘤床放療（推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進(jìn)行）。?；熀?3- cis-RA160mg/m2 , 14d/月，共6個(gè)月。（若不具備干細(xì)胞移植條 件可繼續(xù)進(jìn)行化療至 12個(gè)療程）。九、手術(shù)原則1. 手術(shù)時(shí)機(jī) 如果存在IDRFs中的一項(xiàng)或多項(xiàng)應(yīng)推遲手術(shù)， 通過化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性后再手術(shù)治療。2. 手術(shù)范圍（1） 切檢：若初診患兒無法明確病理診斷， 或者穿刺活檢獲 得的組織無法滿足基因分子生物學(xué)分析， 可考慮對(duì)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移 灶進(jìn)行手術(shù)切檢。（2）部分切除或完全切除：在保證安全的前提下切除原發(fā)

10、灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，如果手術(shù)帶來的并發(fā)癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續(xù)治療。 如果通過化療使轉(zhuǎn)移 灶局限，可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，比如肝或肺孤立病灶， 頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。十、放療適應(yīng)證（1）所有高危組患兒均需接受原發(fā)部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移 灶的放療。（2） 低-中危組出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀、呼吸窘迫綜合征者化療 反應(yīng)不夠迅速可考慮放療。（3）中危組病灶進(jìn)展的。十一、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1. 完全緩解（complete response ， CR）:所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移 灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常水平。2. 非常好的部分緩解（very good partial respons

11、e，VGPR）: 原發(fā)灶體積減少 90%99%所有可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚 胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常，99Tc掃描骨骼病灶可以是陽(yáng)性（因?yàn)?骨骼轉(zhuǎn)移灶未愈合），但如果行MIBG檢查，所有病灶均陰性。3. 部分緩解（partial response , PR）:所有原發(fā)灶和可測(cè)量 轉(zhuǎn)移灶體積減少超過 50%骨骼陽(yáng)性病灶的數(shù)目下降超過 50% 不超過一處的骨髓陽(yáng)性部位可以接受。4. 混合性反應(yīng)（mixed response , MR）;沒有新的病灶，在任何一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶體積下降超過50%同時(shí)存在其他任何一個(gè)或多個(gè)病灶體積下降小于50%任何存在的病灶體積增加小于25%。5. 無反應(yīng)(no r

12、esponse , NR):沒有新病灶，任何存在的病 灶體積下降小于50%或增加小于25%6. 進(jìn)展性疾病(progressive disease ，PD):出現(xiàn)新病灶，已存在可測(cè)量的病灶體積增加超過25%骨髓由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性。十二、具體化療方案1低危組治療計(jì)劃見表 1 表1低危組治療計(jì)劃療程方案名手術(shù)手術(shù)+術(shù)后觀察or手術(shù)+化療1CBP+VP162CBP+CTX+ ADR評(píng)估(包括BM)推遲手術(shù)情況；手術(shù)及術(shù)后評(píng)估3CTX+ VP164CBP+ CTX+ADR全面評(píng)估5CTX+ VP166CBP+ CTX+ADR評(píng)估7CBP+ VP168CTX+ADR終點(diǎn)評(píng)估隨訪：Q2M隨訪注:CTX: 1.0

13、g/m2 第 1 天(12kg:33mg/kg) ； VP16: 120mg/m2第1 3 天(12kg:4mg/kg) ; ADR:30mg/m2第 1 天(12kg:1 mg/kg)。全面評(píng)估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽力評(píng)估，有骨髓浸潤(rùn)每2療程行骨髓涂片及 MRD僉測(cè)直至轉(zhuǎn)陰；終點(diǎn)評(píng)估：主要治療結(jié) 束后的全面評(píng)估。2.中危組治療計(jì)劃（化療至VGPR后4個(gè)療程）見表2。表2中危組治療計(jì)劃療程方案名1VCR+ CDDP+ ADR+CTX2VCR+ CDDP+ VP16+CTX評(píng)估（包括BM）3VCR+ CDDP+ ADR+CTX4VCR+ CDDP+ VP16+CTX全面評(píng)估 手術(shù)及術(shù)后評(píng)估5VCR+ CDDP+ ADR+CTX6VCR+ CDDP+ VP16+CTX評(píng)估7VCR+ CDDP+ ADR+CTX8VCR+ CDDP+ VP16+CTX終點(diǎn)評(píng)估維持治療:13-cis-RA160mg/m2，14天/月，共6個(gè)月隨訪：Q2M隨訪注：VCR:1.5mg/m2 第 1 天( 12kg : 0.05mg/kg)； CTX:1.2g/m