缺血-再灌注損傷

1、 1 第十三章缺血第十三章缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 （ischemia-reperfusion injury） 2 恢復(fù)（有利）恢復(fù)（有利） 缺血缺血 再灌注再灌注 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 缺血性損傷缺血性損傷 O2 （ 缺血性損傷）缺血性損傷） O2 進一步加重進一步加重 營養(yǎng)缺乏營養(yǎng)缺乏 能量能量 （ 不利）不利） 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 帶走代謝產(chǎn)物帶走代謝產(chǎn)物 （缺血再灌注損傷）（缺血再灌注損傷） 3 概概 念念 缺血后再灌注不但不能使組織、器官功能恢缺血后再灌注不但不能使組織、器官功能恢 復(fù)，反而加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，這復(fù)，反而加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，這 種現(xiàn)象稱

2、為缺血再灌注損傷，簡稱再灌注損傷。種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷，簡稱再灌注損傷。 4 第一節(jié)第一節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的原因和條件再灌注損傷的原因和條件 一、原因一、原因 凡能引起組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)凡能引起組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 的因素都可能成為再灌注損傷的原因。的因素都可能成為再灌注損傷的原因。 5 疾病過程 組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 休克的不同階段轉(zhuǎn)換 心、腦血管痙攣自行緩解 治療過程 溶栓療法 心絞痛解痙術(shù) 休克后補液 燒傷植皮術(shù) 體外循環(huán)術(shù) 心肺、腦復(fù)蘇術(shù) 新醫(yī)療技術(shù)手段 導(dǎo)管技術(shù) 動脈搭橋術(shù) 斷肢再植術(shù) 器官移植 6 二、條二、條 件件 1、缺血時間、缺血時間 ： 缺

3、血時間過短或過長都不易發(fā)生缺血再缺血時間過短或過長都不易發(fā)生缺血再 灌注損傷。灌注損傷。 2、側(cè)枝循環(huán)：主要見于缺血后側(cè)枝循環(huán)不易形成者。、側(cè)枝循環(huán)：主要見于缺血后側(cè)枝循環(huán)不易形成者。 3、需氧程度：、需氧程度： 氧需求高的組織器官（心、腦等）易發(fā)氧需求高的組織器官（心、腦等）易發(fā) 生再灌注損傷。生再灌注損傷。 4、再灌注條件：、再灌注條件：一定程度低溫、低壓、低一定程度低溫、低壓、低pH、低鈉、低鈉、 低鈣灌注液灌注，可減輕再灌注損傷，而高鈉、高鈣低鈣灌注液灌注，可減輕再灌注損傷，而高鈉、高鈣 可誘發(fā)再灌注損傷?？烧T發(fā)再灌注損傷。 7 第二節(jié)第二節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機制再灌注損

4、傷的發(fā)生機制 自由基的作用自由基的作用 鈣超載鈣超載 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 8 （一）自由基的概念與類型（一）自由基的概念與類型 在外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、在外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、 原子團和分子的總稱。表示方法：分子式后上方加一原子團和分子的總稱。表示方法：分子式后上方加一 個點如：個點如：R R。 自由基的作用自由基的作用 9 常見的氧自由基及活性氧常見的氧自由基及活性氧 名 稱代 號主 要 作 用 超氧化物陰離子 O 2 氧自由基連鎖反應(yīng)的啟動者，使生物膜、激素和脂肪酸過氧化。 羥自由基OH作用最強的自由基，可破壞氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和糖類；破壞紅細(xì)

5、胞（溶血） 過氧化氫H2O2過渡型氧化劑，主要使巰基氧化，可氧化不飽和脂肪酸。 單線態(tài)氧 1O 2 氧分子的激發(fā)狀態(tài)，親電子性強，在光作用下可由 O2直接產(chǎn)生，對 細(xì)胞有殺傷作用。 脂質(zhì)過氧化物ROOH易于分解再產(chǎn)生自由基，腐化脂肪，破壞 DNA，可與蛋白質(zhì)交聯(lián)使 之形成變性交聚物。 10 （二）自由基的代謝（二）自由基的代謝 生理情況下，生理情況下，9898氧接受氧接受4 4個電子還原成水，同時釋放能個電子還原成水，同時釋放能 量，僅有量，僅有1 12 2的氧經(jīng)單電子還原成自由基。的氧經(jīng)單電子還原成自由基。 11 （三）缺血（三）缺血/ /再灌注時氧自由基生成增多的機制再灌注時氧自由基生成增

6、多的機制 1 1、黃嘌呤氧化酶（、黃嘌呤氧化酶（XOXO）的形成增多）的形成增多 CaCa2+ 2+進入細(xì)胞內(nèi)激活 進入細(xì)胞內(nèi)激活CaCa2+ 2+依賴性蛋白水解酶，使黃嘌呤脫氫酶（ 依賴性蛋白水解酶，使黃嘌呤脫氫酶（XDXD）大量轉(zhuǎn)變?yōu)椋┐罅哭D(zhuǎn)變?yōu)閄OXO； 黃嘌呤氧化酶再催化次黃嘌呤并進而轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，都同時以分子氧為電子接黃嘌呤氧化酶再催化次黃嘌呤并進而轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，都同時以分子氧為電子接 受體，從而產(chǎn)生大量的受體，從而產(chǎn)生大量的 和和H H2 2O O2 2。 12 ATPATP合成合成鈣泵活性鈣泵活性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+ 2+Ca Ca2+ 2+依賴性蛋白水解

7、酶激活 依賴性蛋白水解酶激活 ADP ADP 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶(XD) (XD) 黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XOXO） AMPAMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤 O O2 2 黃嘌呤黃嘌呤+H+H2 2O O2 2 + + O O2 2 尿酸尿酸+H+H2 2O O2 2 + + 缺缺 血血 再灌再灌 注注 黃嘌呤氧化酶源氧自由基的生成黃嘌呤氧化酶源氧自由基的生成 13 2 2、中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞被激活時，氧耗量顯著增加，所產(chǎn)生的氧自由基也顯著增加，稱為呼吸中性粒細(xì)胞被激活時，氧耗量顯著增加，所產(chǎn)生的氧自由基也顯著增加，稱為呼吸 爆發(fā)。

8、內(nèi)皮細(xì)胞釋放的氧自由基作用于細(xì)胞膜后，產(chǎn)生一些具有化學(xué)趨化作用的代謝產(chǎn)爆發(fā)。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的氧自由基作用于細(xì)胞膜后，產(chǎn)生一些具有化學(xué)趨化作用的代謝產(chǎn) 物，例如白三烯（物，例如白三烯（LTLT），使局部白細(xì)胞增多，粘附后的中性粒細(xì)胞也變成了氧自由基的），使局部白細(xì)胞增多，粘附后的中性粒細(xì)胞也變成了氧自由基的 另一個重要來源。另一個重要來源。 14 缺血缺血 補體被激活補體被激活C3片段片段 細(xì)胞膜分解產(chǎn)物（白三烯）細(xì)胞膜分解產(chǎn)物（白三烯） （趨化物）（趨化物） 再灌注再灌注 NADPH NADH NADP+ NAD+ 氧化酶 O2O2 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 激活激活 殺滅病原微生物殺滅病原微生物

9、造成細(xì)胞損傷造成細(xì)胞損傷 15 3 3、線粒體、線粒體 缺氧缺氧缺氧時缺氧時CaCa2+ 2+進入線粒體增多，使線粒體功能受損，細(xì) 進入線粒體增多，使線粒體功能受損，細(xì) 胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進入細(xì)胞內(nèi)的氧，經(jīng)單胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進入細(xì)胞內(nèi)的氧，經(jīng)單 電子還原而形成的氧自由基增多。電子還原而形成的氧自由基增多。 16 （四）自由基的注損傷作用（四）自由基的注損傷作用 清除清除 自由基自由基 引發(fā)連鎖反應(yīng)（死亡）引發(fā)連鎖反應(yīng)（死亡） 17 1 1、膜脂質(zhì)過氧化增強、膜脂質(zhì)過氧化增強 改變膜的結(jié)構(gòu)，降低膜的流動性，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉(zhuǎn)運功能改變膜的結(jié)構(gòu)，降低膜的流

10、動性，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉(zhuǎn)運功能 障礙，從而導(dǎo)致膜的通透性增加，酶活性降低等。障礙，從而導(dǎo)致膜的通透性增加，酶活性降低等。 LH+OHLH+OH. . L L. .+H+H2 2O O 產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物（如丙二醛）互相交聯(lián)產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物（如丙二醛）互相交聯(lián) 18 2 2、抑制蛋白質(zhì)的功能、抑制蛋白質(zhì)的功能 自由基可使蛋白質(zhì)分子中（酶）半胱自由基可使蛋白質(zhì)分子中（酶）半胱 氨酸的氨酸的SHSH（巰基）被氧化為二硫鍵。（巰基）被氧化為二硫鍵。 19 3 3、破壞核酸及染色體、破壞核酸及染色體 基可使堿基羥化或基可使堿基羥化或DNADNA斷裂，導(dǎo)致斷裂，導(dǎo)致 染色體畸變或細(xì)胞死亡

11、。這種作用的染色體畸變或細(xì)胞死亡。這種作用的8080 是是OHOH. .所致。所致。 20 二、鈣超載二、鈣超載 細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機制細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機制 鈣超載引起再灌注損傷的機制鈣超載引起再灌注損傷的機制 21 CaCa2+ 2+的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)（ 的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)（CaCa2+ 2+進出細(xì)胞的機制） 進出細(xì)胞的機制） 1 1、CaCa2+ 2+進入胞液的途徑 進入胞液的途徑 ）質(zhì)膜鈣通道）質(zhì)膜鈣通道 質(zhì)膜鈣通道有電壓依賴性質(zhì)膜鈣通道有電壓依賴性CaCa2+ 2+通道性（ 通道性（voltage operated voltage operated calcium channel, VOC), calc

12、ium channel, VOC), 其通道的開啟和關(guān)閉受膜電位控制，另其通道的開啟和關(guān)閉受膜電位控制，另 一類為受體操縱性一類為受體操縱性CaCa 2+2+通道（ 通道（receptor operated calcium receptor operated calcium channel, ROC)channel, ROC)：又稱配體門控：又稱配體門控CaCa2+ 2+通道（ 通道（ligand gated calcium ligand gated calcium channel)channel)。 22 ）胞內(nèi)鈣庫（肌漿網(wǎng)）釋放通道）胞內(nèi)鈣庫（肌漿網(wǎng)）釋放通道 肌漿網(wǎng)有鈣釋放通道（肌漿網(wǎng)有

13、鈣釋放通道（calcium release channel)calcium release channel)，它屬于受體操，它屬于受體操 縱性縱性CaCa2+ 2+通道，包括三磷酸肌醇（ 通道，包括三磷酸肌醇（IPIP3 3）操縱的鈣通道（）操縱的鈣通道（IPIP3 3受體通道）、受體通道）、 ryanodineryanodine敏感的鈣通道。敏感的鈣通道。 23 2 2、CaCa2+ 2+出細(xì)胞的機制 出細(xì)胞的機制 1 1）CaCa2+ 2+泵的作用 泵的作用 CaCa2+ 2+泵即 泵即CaCa2+ 2+-ATP -ATP酶，又稱酶，又稱CaCa2+ 2+-Mg -Mg2+ 2+-ATP

14、-ATP酶。它存在酶。它存在 于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體膜上。于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體膜上。CaCa2+ 2+-Mg -Mg2+ 2+-ATP -ATP酶被激活，酶被激活， 水解水解ATPATP供能，并將供能，并將CaCa2+ 2+泵出細(xì)胞，或?qū)?泵出細(xì)胞，或?qū)aCa2+ 2+攝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、 攝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、 線粒體中，從而使細(xì)胞內(nèi)的線粒體中，從而使細(xì)胞內(nèi)的CaCa2+ 2+濃度降低。 濃度降低。 24 2 2）NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交換 交換 是非耗能的轉(zhuǎn)運方式，轉(zhuǎn)運方向為雙向性，取決于細(xì)胞內(nèi)外是非耗能的轉(zhuǎn)運方式，轉(zhuǎn)運方向為雙向性，取決于細(xì)胞內(nèi)外NaNa+ +和和CaCa2+ 2+

15、的濃度變化。通常是的濃度變化。通常是NaNa+ +順著電化學(xué)梯度進入細(xì)胞，而順著電化學(xué)梯度進入細(xì)胞，而CaCa2+ 2+則逆著電化學(xué)梯 則逆著電化學(xué)梯 度移出細(xì)胞，度移出細(xì)胞，3 3個個NaNa+ +交換交換1 1個個CaCa2+ 2+，交換實際是一種產(chǎn)電性電流。 ，交換實際是一種產(chǎn)電性電流。 25 3 3）CaCa2+ 2+-H -H+ +交換交換 CaCa 2+2+ i i升高時， 升高時，CaCa 2+2+被線粒體攝取，線粒體中的 被線粒體攝取，線粒體中的H H + +排至胞液。 排至胞液。 26 CaCa2+ 2+主要功能 主要功能 成骨：骨骼和牙齒成骨：骨骼和牙齒 信使：興奮收縮偶聯(lián)

16、信使：興奮收縮偶聯(lián) 分泌分泌 神經(jīng)元興奮神經(jīng)元興奮 增殖增殖 凝血：凝血： 酶活性的調(diào)節(jié)：酶活性的調(diào)節(jié)： 27 鈣超載鈣超載 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多 并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為 鈣超載。鈣超載。 28 （一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機制（一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機制 1 1、NaNa+ +CaCa2+ 2+交換異常 交換異常 2 2、生物膜受損、生物膜受損 29 1 1、NaNa+ +CaCa2+ 2+交換異常 交換異常 1 1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +對對NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白的

17、直接激活 交換蛋白的直接激活 缺血引起缺血引起ATPATP合成減少和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，導(dǎo)致鈉泵活性降低，合成減少和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，導(dǎo)致鈉泵活性降低， 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +增加。再灌注時，缺血細(xì)胞重新獲得氧，細(xì)胞內(nèi)高增加。再灌注時，缺血細(xì)胞重新獲得氧，細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +除除 激活鈉泵外，還迅速激活激活鈉泵外，還迅速激活NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白，以反向轉(zhuǎn)運的方式加 交換蛋白，以反向轉(zhuǎn)運的方式加 速速NaNa+ +向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運，同時將大量向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運，同時將大量CaCa2+ 2+運入胞漿，可導(dǎo) 運入胞漿，可導(dǎo)CaCa2+ 2+ i i增加。 增加。 30 2 2）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)

18、高H H+ +對對NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白的間接激活 交換蛋白的間接激活 質(zhì)膜質(zhì)膜NaNa+ +H H+ +交換蛋白主要感受細(xì)胞內(nèi)交換蛋白主要感受細(xì)胞內(nèi)H H+ +濃度的變化，以濃度的變化，以1 1： 1 1的比例將細(xì)胞內(nèi)的比例將細(xì)胞內(nèi)H H+ +排出細(xì)胞，而將排出細(xì)胞，而將NaNa+ +攝入細(xì)胞。缺血時因無氧攝入細(xì)胞。缺血時因無氧 代謝使代謝使H H+ +生成增加，組織間液和細(xì)胞內(nèi)生成增加，組織間液和細(xì)胞內(nèi)H H+ +增多，再灌注時使組織增多，再灌注時使組織 間液間液H H+ +迅速下降，而細(xì)胞內(nèi)迅速下降，而細(xì)胞內(nèi)H H+ +仍然很高，膜兩側(cè)仍然很高，膜兩側(cè)H H+ +梯度差

19、可激活梯度差可激活 NaNa+ +H H+ +交換蛋白，使細(xì)胞內(nèi)交換蛋白，使細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +濃度升高，細(xì)胞內(nèi)高濃度升高，細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +可繼發(fā)性可繼發(fā)性 激活激活NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白，導(dǎo)致 交換蛋白，導(dǎo)致CaCa 2+ 2+超載。 超載。 與與Gq結(jié)合結(jié)合PLC 質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2） 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3） 甘油二酯（甘油二酯（DG） 肌漿網(wǎng)上的肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開放操縱的鈣通道開放 釋放鈣離子釋放鈣離子 11腎上腺素能受體腎上腺素能受體 缺血缺血 蛋白激酶 蛋白激酶C活化活化 細(xì)胞膜細(xì)胞膜Na+/H+

20、 交換蛋白活化交換蛋白活化 NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白 交換蛋白 3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C活化對活化對NaNa+ +CaCa2+ 2+交換蛋白的間接激活 交換蛋白的間接激活 32 2 2、生物膜受損、生物膜受損 1 1）細(xì)胞膜損傷）細(xì)胞膜損傷 細(xì)胞內(nèi)鈣增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受損而分解，細(xì)胞內(nèi)鈣增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受損而分解， 細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，CaCa2+ 2+超載本身與氧自由基 超載本身與氧自由基 的大量生成有因果關(guān)系。的大量生成有因果關(guān)系。 33 2 2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷 自

21、由基損傷和膜磷脂分解可造成肌漿網(wǎng)膜損傷，鈣泵功能自由基損傷和膜磷脂分解可造成肌漿網(wǎng)膜損傷，鈣泵功能 抑制，胞漿鈣濃度升高。抑制，胞漿鈣濃度升高。 再灌注時，產(chǎn)生的氧自由基可破壞線粒體結(jié)構(gòu)，使線粒體再灌注時，產(chǎn)生的氧自由基可破壞線粒體結(jié)構(gòu)，使線粒體 腫脹，膜流動性降低，氧化磷酸化功能受損，腫脹，膜流動性降低，氧化磷酸化功能受損，ATPATP生成減少，生成減少， 細(xì)胞膜及肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。細(xì)胞膜及肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。 34 （二）鈣超載引起再灌注損傷的機制（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制 1 1、線粒體功能障礙、線粒體功能障礙 線粒體線粒體ATPATP

22、生成減少生成減少 一方面，缺血一方面，缺血/ /再灌注損傷使再灌注損傷使CaCa2+ 2+ i i升高， 升高， 線粒體對線粒體對CaCa2+ 2+的攝取也隨之增加，而線粒體的攝 的攝取也隨之增加，而線粒體的攝CaCa2+ 2+過程是依賴 過程是依賴 ATPATP的，另一方面進入線粒體的的，另一方面進入線粒體的CaCa2+ 2+，與含磷酸根的化合物結(jié)合， ，與含磷酸根的化合物結(jié)合， 形成磷酸鈣沉積，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，干擾線粒體的氧形成磷酸鈣沉積，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，干擾線粒體的氧 化磷酸化，使能量代謝障礙，化磷酸化，使能量代謝障礙，ATPATP生成減少。生成減少。 35 2 2、激活

23、多種酶、激活多種酶 激活鈣依賴性降解酶激活鈣依賴性降解酶 細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，使細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，使CaCa2+ 2+與鈣 與鈣 調(diào)蛋白（調(diào)蛋白（CaM)CaM)結(jié)合增多，除激活鈣依賴性蛋白水解酶外，并結(jié)合增多，除激活鈣依賴性蛋白水解酶外，并 且激活多種鈣依賴性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，且激活多種鈣依賴性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂， 導(dǎo)致細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜受損；蛋白水解酶和核酸內(nèi)切酶的活導(dǎo)致細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜受損；蛋白水解酶和核酸內(nèi)切酶的活 化，又可引起細(xì)胞骨架和核酸的分解?；挚梢鸺?xì)胞骨架和核酸的分解。 36 3 3、再灌注性心律失常、再灌注性心律失常 細(xì)胞內(nèi)鈣增加，通過細(xì)胞

24、內(nèi)鈣增加，通過NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交換形成一過性 交換形成一過性 內(nèi)向離子流，稱為暫時性內(nèi)向電流（內(nèi)向離子流，稱為暫時性內(nèi)向電流（I ITi Ti) )， ，I ITi Ti主要 主要 以以NaNa+ +介導(dǎo)，其它陽離子在心肌細(xì)胞動作電位后形介導(dǎo)，其它陽離子在心肌細(xì)胞動作電位后形 成短暫后除極，達(dá)到閾電位水平，引起新的動作電成短暫后除極，達(dá)到閾電位水平，引起新的動作電 位稱之為觸發(fā)激動，它是再灌注誘發(fā)心律失常的主位稱之為觸發(fā)激動，它是再灌注誘發(fā)心律失常的主 要原因之一。要原因之一。 37 4 4、促進氧自由基生成、促進氧自由基生成 鈣超負(fù)荷使鈣依賴性蛋白水解酶激活，促使黃嘌鈣超

25、負(fù)荷使鈣依賴性蛋白水解酶激活，促使黃嘌 呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增加；呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增加； 磷脂酶磷脂酶A A2 2的激活，使花生四烯酸（的激活，使花生四烯酸（AAAA）生成增加，后）生成增加，后 者通過環(huán)氧化酶作用產(chǎn)生大量者通過環(huán)氧化酶作用產(chǎn)生大量H H2 2O O2 2和和OHOH。 38 5 5、肌原纖維過度收縮、肌原纖維過度收縮 再灌注引起心肌超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p害的一個標(biāo)志是再灌注引起心肌超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p害的一個標(biāo)志是 出現(xiàn)收縮帶。出現(xiàn)收縮帶。 發(fā)生機制：細(xì)胞內(nèi)發(fā)生機制：細(xì)胞內(nèi)CaCa2+ 2+濃度增高； 濃度增高； 再灌注使缺血期堆積的再灌注使缺血

26、期堆積的H H+ +迅迅 速移出，減輕或消除了速移出，減輕或消除了H H+ +對對 心肌收縮的抑制作用。心肌收縮的抑制作用。 39 三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷 40 研究表明：研究表明： 用除去白細(xì)胞的血液進行再灌注，可以防用除去白細(xì)胞的血液進行再灌注，可以防 止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加 重，用補體抑制藥降低補體，減少白細(xì)胞浸潤，可減輕組織損重，用補體抑制藥降低補體，減少白細(xì)胞浸潤，可減輕組織損 傷。因此，白細(xì)胞在缺血傷。因此，白細(xì)胞在缺血/ /再灌注損傷

27、中的作用日益受到重視。再灌注損傷中的作用日益受到重視。 41 （一）再灌注時白細(xì)胞激活（一）再灌注時白細(xì)胞激活 機制：機制： 1 1、再灌注時可使細(xì)胞膜磷脂降解釋放促大量趨化因子，如白三烯、再灌注時可使細(xì)胞膜磷脂降解釋放促大量趨化因子，如白三烯 （LTsLTs）、血小板活化因子（）、血小板活化因子（PAFPAF）、補體和激肽等。）、補體和激肽等。 2 2、激活中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三烯。、激活中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三烯。 3 3、再灌注時中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加，加劇了缺、再灌注時中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加，加劇了缺 血

28、組織內(nèi)白細(xì)胞聚集和激活。血組織內(nèi)白細(xì)胞聚集和激活。 42 （二）（二） 中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷 1 1、微血管損傷、微血管損傷 1)1)微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；血小板沉積；微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；血小板沉積； 紅細(xì)胞聚集。紅細(xì)胞聚集。 2)2)微血管口徑的改變：血管內(nèi)皮腫脹及中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附均可微血管口徑的改變：血管內(nèi)皮腫脹及中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附均可 造成管腔狹窄。造成管腔狹窄。 3 3）微血管通透性增高）微血管通透性增高 引發(fā)水腫，其機制可能與白細(xì)胞釋放的某些炎引發(fā)水腫，其機制可能與

29、白細(xì)胞釋放的某些炎癥介質(zhì)癥介質(zhì) 有關(guān)。有關(guān)。 43 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象 結(jié)扎犬的冠狀動脈造成局部心肌缺血后，再打開結(jié)扎的動脈，使血流重新開結(jié)扎犬的冠狀動脈造成局部心肌缺血后，再打開結(jié)扎的動脈，使血流重新開 放，缺血區(qū)并不能得到充分的灌注，而成為無功能的管道，故稱此現(xiàn)象為無復(fù)流放，缺血區(qū)并不能得到充分的灌注，而成為無功能的管道，故稱此現(xiàn)象為無復(fù)流 或無再灌注現(xiàn)象。它是再灌注損傷的一種特殊情況，實際上是缺血的延續(xù)和疊加，或無再灌注現(xiàn)象。它是再灌注損傷的一種特殊情況，實際上是缺血的延續(xù)和疊加， 缺血細(xì)胞并未得到血液重新灌注，而是繼續(xù)缺血，嚴(yán)重妨礙著缺血心肌的恢復(fù)。缺血細(xì)胞并未得到血液重新灌注，而是

30、繼續(xù)缺血，嚴(yán)重妨礙著缺血心肌的恢復(fù)。 44 無復(fù)流現(xiàn)象的原因無復(fù)流現(xiàn)象的原因 微血管痙攣和堵塞微血管痙攣和堵塞 缺血一定時間后，血管內(nèi)血缺血一定時間后，血管內(nèi)血 小板的沉積增加小板的沉積增加2 2倍。無復(fù)流區(qū)內(nèi)白細(xì)胞（主要是中倍。無復(fù)流區(qū)內(nèi)白細(xì)胞（主要是中 性粒細(xì)胞）的聚集增加性粒細(xì)胞）的聚集增加1010倍，可見白細(xì)胞嵌頓，阻塞倍，可見白細(xì)胞嵌頓，阻塞 毛細(xì)血管。毛細(xì)血管。 45 2 2、細(xì)胞損傷、細(xì)胞損傷 激活的中性粒細(xì)胞與激活的中性粒細(xì)胞與 血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞 釋放生物活性物質(zhì)釋放生物活性物質(zhì) （自由基、蛋白酶、細(xì)胞因子）（自由基、蛋白酶、細(xì)胞因子） 改變自身的改變自身的 損傷周圍的損傷周圍的 結(jié)構(gòu)功能結(jié)構(gòu)功能 組織細(xì)胞組織細(xì)胞 46 第三節(jié)第三節(jié) 機體的功能代謝變化機體的功能代謝變化 心肌缺血再灌注損傷的變化心肌缺血再灌注損傷的變化 腦缺血再灌注損傷的變化腦缺血再灌注損傷的變化 47 一、一、心肌缺血與再灌注損傷的變化心肌缺血與再灌注損傷的變