國際醫(yī)學(xué)界的新進展：應(yīng)用SBRT治療早期非小細胞肺癌

1、.國際醫(yī)學(xué)界的新進展：SBRT在早期不能手術(shù)切除的非小細胞肺癌應(yīng)用的進展背景：肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療為手術(shù)治療。但是大多數(shù)患者診斷明確時常合并各種并發(fā)癥，因此失去手術(shù)的機會。局部切除手術(shù)并不能達到有效控制疾病的目的。以往應(yīng)用常規(guī)放療技術(shù)替代手術(shù)治療非小細胞肺癌療效差且毒副作用大。在過去十年里，立體定向全身放療技術(shù)已經(jīng)成為一種廣泛應(yīng)用于早期難治性肺癌人群的新技術(shù)。大量國際回顧性和前瞻性報告充分證實：采用不同劑量分割方式和技術(shù)的SBRT治療肺癌有可行性強，安全性和療效好等優(yōu)點。結(jié)果：SBRT與常規(guī)分割放療的對比研究顯示：SBRT有局部控制率高、急性毒性小和提高整體生存率

2、等優(yōu)點。目前正在進行的前瞻性研究主要目的是確定在不能手術(shù)切除患者的最佳SBRT治療方案以及在可以手術(shù)切除患者SBRT所扮演的角色。簡介：2008年全球最新調(diào)查結(jié)果顯示：世界上目前約有名癌癥患者，因癌癥死亡的估計有7600000人，其中發(fā)展中國家分別占 56%和64%1。在全球范圍內(nèi)，肺癌是男性發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，是女性發(fā)病率第四、死亡為第二位的腫瘤?？偟膩碚f，2008年肺癌分別占總癌癥發(fā)病率和死亡死亡率的13%（1600000）和18%（1400000）1。在美國，盡管肺癌仍然是男女性的頭號殺手，但其發(fā)病率呈緩慢下降趨勢，與此相反，在非西方國家近20年來肺癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢。吸煙依

3、然是導(dǎo)致肺癌的首要原因，然而在其他人群中（如亞洲女性），其他危險因素如室內(nèi)煤燃燒產(chǎn)生的廢氣、油煙和感染在肺癌的發(fā)生中起著更重要的作用2。肺癌組織學(xué)分類75%是非小細胞肺癌3。大約1015%的非小細胞肺癌患者為局部（期）腫瘤4。期非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是肺葉或全肺切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，手術(shù)的5年生存率達50%-70%5。然而，很大部分的患者因為心肺功能不全，增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險和標(biāo)準(zhǔn)切除后長期功能障礙的發(fā)生率，因此在醫(yī)學(xué)上這一人群被視為無法手術(shù)切除的病例6。例如：瑞典肺癌注冊中心顯示：在2002年-2006年期間，有76%的期肺癌患者準(zhǔn)備手術(shù)，其中不能實施手術(shù)治療的占15%。大多

4、數(shù)不能手術(shù)的患者都存在并發(fā)癥，慢性阻塞性肺病等肺功能不全疾病通常是最常見的。即使存在并發(fā)癥，對于不能手術(shù)的患者是僅僅予以觀察仍然是不合適的做法：McGarry的研究結(jié)果顯示，在75個不能手術(shù)切除的期肺癌患者中53%的患者死于未接受確切的治療8。直到十年前，不能施行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療的患者才有了有限的幾種替代治療：包括姑息性手術(shù)切除9和常規(guī)放療10，盡管這些替代治療不能達到標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除的療效 11。然而，近年來隨著科技的高速發(fā)展，很多不能手術(shù)切除的患者也能通過非手術(shù)方法治愈，且無嚴(yán)重與治療相關(guān)的并發(fā)癥。在這些新興的方法中，SBRT取得了最大的成績，因為對于高?；颊叨运莻π宰钚『湍褪苄宰詈玫囊环N治

5、療方法。在全世界研究者的努力和經(jīng)驗積累下SBRT取得了快速的突破，但它真正的亮點是SBRT應(yīng)用于肺部腫瘤已經(jīng)成為一種國際潮流。這種全球化的影響可以解釋為什么我們可以讀到來自荷蘭和日本兩個遙遠的國度的報道：他們都認為SBRT是不能手術(shù)切除的期非小細胞肺癌的首選治療方法 12，并為當(dāng)前的回顧性研究提供信息。早期非小細胞肺癌放療和SBRT的發(fā)展 常規(guī)放療殺滅腫瘤細胞的有效性和安全性是腫瘤靶區(qū)的總處方劑量、每日分割劑量和荷瘤器官的照射量（和類型）之間相互作用的結(jié)果。從本質(zhì)上講，常規(guī)放療是分割保護正常組織。也就是說，在每日給予適當(dāng)?shù)膭┝浚ɑ蚍指钔ǔ?.8-2.0Gy）的情況下延遲照射時間間隔（通常是一

6、周）可以達到抗腫瘤所需的總劑量而正常組織結(jié)構(gòu)損傷最小。在各種腫瘤的放射治療中，肺部構(gòu)造極具挑戰(zhàn)性：一般來說它的放射耐受性有限，尤其是劑量很高的情況下；每日分割劑量越大延遲發(fā)生的副反應(yīng)越嚴(yán)重；一般腫瘤體積大，會導(dǎo)致大部分正常器官受照射；而且常規(guī)放療的的靶區(qū)不僅包括可定義的腫瘤體積，還要考慮腫瘤的運動、微觀變化、患者體位和設(shè)置在每日治療過程中的不確定性等因素對靶區(qū)的影響。因此，臨床實驗證實總劑量60-70Gy，每次2Gy的肺癌標(biāo)準(zhǔn)劑量分割方式是安全的，盡管（RTOG）7301的研究 13報道在這種劑量下腫瘤的療效甚微。在SBRT出現(xiàn)之前，不能手術(shù)切除的早期非小細胞肺癌通常單獨采用常規(guī)外照放射治療作

7、為主要的治療方法，其療效始終不如經(jīng)報道的經(jīng)手術(shù)切除的患者的療效。從1988年到2000年喬公布的18項關(guān)于期非小細胞肺癌的常規(guī)放射治療的研究結(jié)果來看，局部復(fù)發(fā)是60Gy/30次劑量分割模式治療失敗的主要原因是，其發(fā)生率高達70%14。同樣在Sibley等的研究結(jié)果中，采用現(xiàn)代技術(shù)和分期的臨床期非小細胞肺癌患者僅予以中位劑量64Gy的放射治療，整體和無進展5年生存率分別為48%和28%。在此研究中， 49%的患者的復(fù)發(fā)模式是局部控制失敗10。許多因素可以解釋傳統(tǒng)常規(guī)放射治療和手術(shù)治療的療效差異。與進行手術(shù)分期患者相比，單純常規(guī)放療患者通常采用臨床分期，這可能導(dǎo)致低估了腫瘤的范圍15。潛在的并發(fā)癥

8、導(dǎo)致患者不能手術(shù)也對生存率造成了不利的影響；在這方面，大量研究表明，特殊情況的生存率遠遠高于不能手術(shù)的常規(guī)放療患者的整體生存率10。從歷史上看，期腫瘤治療范圍很大，不僅包括原發(fā)腫瘤，通常也包括區(qū)域淋巴結(jié)的預(yù)防性治療。腫瘤照射劑量不足是最終導(dǎo)致常規(guī)放射治療后高頻率局部控制失敗的原因，但是需要注意的是，采用更高劑量控制腫瘤將進一步損傷這些患者的肺功能。Martel等建議在肺癌常規(guī)放療時給予不低于84Gy的劑量至少可以達到50%的局控率16，這個劑量遠遠大于以往常規(guī)給予的劑量。事實上，曾經(jīng)有過常規(guī)劑量分割遞增實驗。一部分患者經(jīng)高劑量照射后取得了很好的療效17，但并不是提高了所有患者的生存率。此外，研

9、究者正在探索一種能替代常規(guī)分割計劃的方法來提高放療療效，但這種新的分割方式往往伴隨著肺毒性的顯著增加18。當(dāng)認識到常規(guī)放療在非小細胞肺癌治療中療效有限時，醫(yī)生們最終不得不探討其他的解決方案，他們將用于腦腫瘤治療的技術(shù)稱為立體定向放射外科（SRS），并將此技術(shù)延伸到腦外系統(tǒng)。20世紀(jì)50年代，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)院的Leksell19 通過在顱內(nèi)占位性病變治療的開拓研究，提出了SRS的概念，SRS是利用幾個從不同方向的窄射線束聚焦到腫瘤部位對腫瘤產(chǎn)生殺傷作用，同時對周圍正常組織予以精確的保護。這種技術(shù)使用高劑量照射腫瘤組織，可以達到腫瘤控制率高且不引起與治療相關(guān)重大毒副反應(yīng)目的。1967年第一個商業(yè)

10、SRS系統(tǒng)面世，到20世紀(jì)80年代，SRS已經(jīng)成為顱腦外科標(biāo)準(zhǔn)的治療方案之一。簡而言之，SRS就是：單次大劑量分割；周圍正常組織劑量變化梯度大；在短時間內(nèi)達到總照射劑量；只應(yīng)用于單個獨立較小的病灶（如2年）局部控制率。RTOG0915最近完成的期隨機實驗的研究終點是在不能手術(shù)的周圍型肺癌患者之間比較34Gy/1次和48Gy/4次兩組劑量分割方式的毒性反應(yīng)差異。RTOG0813是一項正在進行的/期實驗，主要是為了確定早期中央型非小細胞肺癌患者的SBRT治療最大耐受劑量。最近，RTOG與ACOSOG聯(lián)合共同公布了比較姑息性手術(shù)和SBRT在高風(fēng)險可手術(shù)患者的應(yīng)用的第三期協(xié)議。以德克薩斯大學(xué)MD安德森

11、癌癥中心為首，由艾克贊助的一項肺癌STARS（立體定向放射治療與外科）國際隨機對照研究正在進行中，這項是的終點比較以SBRT為基礎(chǔ)的射波刀和手術(shù)切除治療期非小細胞肺癌后的三年整體生存率。在日本，由日本臨床腫瘤學(xué)組開展的一項期的單組研究（JCOG0403）已于近期完成，這是一個劑量學(xué)探索實驗，選取包括可手術(shù)的患者共計165例，予以總劑量48Gy/4次，在4-8天內(nèi)完成。JCOG0702是一項正在進行研究的課題，通過對不能手術(shù)的患者、或不適宜手術(shù)的以及病理組織學(xué)證實為T2N0M0的非小細胞肺癌患者進行期SBRT劑量遞增實驗來確定這些人群的推薦劑量。在歐洲，一項由荷蘭開展的隨機比較手術(shù)或SBRT治療

12、A期非小細胞肺癌的研究(ROSEL)因為較差的權(quán)責(zé)發(fā)生制而于2011年終止。在斯堪的納維亞半島開展的期隨機研究，比較（立體定位精度和常規(guī)放療評價（SPACE），期不能手術(shù)的非小細胞肺癌分別實施常規(guī)分割放療和SBRT，SBRT的劑量分布為66Gy/3次，常規(guī)分割放療的劑量分布為70Gy/35次。 跨塔斯曼放射腫瘤學(xué)組（TROG）領(lǐng)導(dǎo)了一項在III期隨機臨床試驗，比較54Gy/3次與放療總劑量為60Gy每日2Gy共計30-33工作日，6周內(nèi)完成，給予或不給予化療。 未來的發(fā)展方向 為不能手術(shù)的腫瘤患者建立統(tǒng)一規(guī)劃的標(biāo)準(zhǔn)化SBRT治療模式，是人們的共同目標(biāo)。因此，在RTOG將會開展一項期隨機實驗，比

13、較RTOG0236制定的目前標(biāo)準(zhǔn)的60Gy/3次模式和RTOG0915中最成功的模式之間二者的最終生存率。進一步界定正常組織的最大耐受劑量，以及SBRT對正常結(jié)構(gòu)和生活質(zhì)量的遠期影響是各機構(gòu)的共同目標(biāo)。由于遠期失敗依然是SBRT治療早期不能手術(shù)的非小細胞肺癌的主導(dǎo)失敗模式，因此予以全身輔助治療或生物治療引起了很多研究人員的興趣，特別是目前對于手術(shù)人群的界定標(biāo)準(zhǔn)欠佳和醫(yī)療損傷引起病情加重的相對禁忌的做法也是協(xié)作組討論的問題。 結(jié)論 通過全世界專家的大量努力，SBRT目前已經(jīng)成為了期不能手術(shù)的非小細胞肺癌的一種安全有效的治療方法。因此，SBRT被許多臨床工作者認為是這類體弱患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。在

14、本學(xué)科，通過高品質(zhì)的國內(nèi)和國際合作研究如何推進復(fù)雜的臨床問題已經(jīng)成為了本行業(yè)模式。由于在相對短的時間間隔內(nèi)大多數(shù)的肺SBRT已經(jīng)開展，正在進行的臨床研究無論如何都必須遵從這一模式，然而更重要的是我們需要對這種形式的放射治療進行觀察了解其長期結(jié)果。了解時間間隔和潛在因素所引起的延遲毒性形式無疑在確定可手術(shù)患者是否適合實施SBRT治療起著至關(guān)重要的作用。參考文獻：1. Jemal A, Bray F, Center MM et al (2011) Global cancer statistics.CA Cancer J Clin 61:69902. Zhou W, Christiani DC (2

15、011) East meets West: ethnic differences in epidemiology and clinical behaviors of lung cancer between East Asians and Caucasians. Chin J Cancer 30:2872923. Hansen H (2009) Histopathology. In: Hansen H (ed) Lung cancer therapy annual, 6th edn. Informa Health Care, New York, pp 45564. Jemal A, Siegel

16、 R, Xu J, Ward E (2010) Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 60:2773005. Juettner-Smolle FMLJ, Matzi V, Neubock N (2010) Resection in stage I/II non-small cell lung cancer. In: Controversies in the treatment of lung cancer. J H (ed) Karger, Basel, Switzerland, pp71776. Little AG, Rusch VW, Bonn

17、er JA et al (2005) Patterns of surgical care of lung cancer patients. Ann Thorac Surg 80:205120567. Sweden TNLCRI: the national lung cancer register in Sweden. 8. McGarry RC, Song G, des Rosiers P et al (2002) Observation-onlymanagement of early stage, medically inoperable lung cancer: poor outcome.

18、 Chest 121:115511589. Jensik RJ, Faber LP, Milloy FJ et al (1973) Segmental resection for lung cancer. A fifteen-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 66:56357210. Sibley GS (1998) Radiotherapy for patients with medically inoperable Stage I nonsmall cell lung carcinoma: smaller volumes and highe

19、r dosesa review. Cancer 82:43343811. Ginsberg RJ, Rubinstein LV (1995) Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer.Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60:61562212. Dahele M, Senan S (2011) The role of stereotactic ablative radiotherapy for early-s

20、tage and oligometastatic non-small cell lung cancer: evidence of changing paradigms. Cancer Res Treat 43:758213. Perez CA, Pajak TF, Rubin P et al (1987) Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radioth

21、erapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 59:1874188114. Qiao X, Tullgren O, Lax I et al (2003) The role of radiotherapy in treatment of stage I non-small cell lung cancer. Lung Cancer 41:11115. Allen MS, Darling GE, Pechet TT et al (2006) Morbidity and mortality of major pulmona

22、ry resections in patients with earlystage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81:1013101916. Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, et al. (1999) Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of non-small

23、 cell lung cancer patients. Lung Cancer 24:3137. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 64:12012617. Chen M, Hayman JA, Ten Haken RK et al (2006) Long-term results of high-dose conformal radiotherapy for patients with medically inoperable T1-3 N0 non-small-cell lung cancer: is low incidence of regional

24、 failure due to incidental nodal irradiation Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:12012618. Saunders M, Dische S, Barrett A et al (1997) Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART Stee

25、ring Committee. Lancet 350:16116519. Leksell L (1983) Stereotactic radiosurgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 46:79780320. Song DY, Kavanagh BD, Benedict SH, Schefter T (2004) Stereotactic bodyradiation therapy. Rationale, techniques, applications,and optimization. Oncology 18:1419143021. Lax I, Bl

26、omgren H, Naslund I, Svanstrom R (1994) Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen. Methodological aspects. Acta Oncol 33:67768322. Blomgren H, Lax I, Naslund I, Svanstrom R (1995) Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical e

27、xperience of the first thirty-one patients. Acta Oncol 34:86187023. Uematsu M, Shioda A, Tahara K et al (1998) Focal, high dose, and fractionated modified stereotactic radiationtherapy for lung carcinoma patients: a preliminary experience. Cancer 82:1062107024. McGarry RC, Papiez L, Williams M et al

28、 (2005) Stereotactic body radiation therapy of early-stage non-small-cell lung carcinoma:phase I study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1010101525. Fakiris AJ, McGarry RC, Yiannoutsos CT et al (2009) Stereotactic body radiation therapy for early-stage non small-cell lung carcinoma: four-year results

29、 of a prospective phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:67768226. Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C et al (2006) Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 24:

30、4833483927. Nagata Y, Hiraoka M, Mizowaki T et al (2009) Survey of stereotactic body radiation therapy in Japan by the 3-D External Beam Radiotherapy Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:34334728. Onishi H, Shirato H, Nagata Y et al (2007) Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for

31、 stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi institutional study. J Thorac Oncol 2:S94S10029. Fowler JF, Tome WA, Fenwick JD, Mehta MP (2004) A challenge to traditional radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1241125630. Nagata Y, Takayama K, M

32、atsuo Y et al (2005) Clinical outcomes of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1427143131. Uematsu M, Shioda A, Suda A et al (2001) Computed tomography guided frameless st

33、ereotactic radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer: a 5-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:66667032. Baumann P, Nyman J, Lax I et al (2006) Factors important for efficacy of stereotactic body radiotherapy of medically inoperable stage I lung cancer. A retrospective analysis

34、 of patients treated in the Nordic countries. Acta Oncol 45:78779533. Guckenberger M, Wulf J, Mueller G et al (2009) Dose-response relationship for image-guided stereotactic body radiotherapy of pulmonary tumors: relevance of 4D dose calculation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:475434. Lagerwaard FJ

35、, Haasbeek CJ, Smit EF et al (2008) Outcomes of risk adapted fractionated stereotactic radiotherapy for stage I non small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:68569235. Wulf J, Baier K, Mueller G, Flentje MP (2005) Doseresponse in stereotactic irradiation of lung tumors. Radiother Oncol

36、 77:838736. Timmerman R, Papiez L, McGarry R et al (2003) Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest 124:1946195537. Stephans KL, Djemil T, Reddy CA et al (2009) A comparison of two stereotactic body radiation

37、 fractionation schedules for medically inoperable stage I non-small cell lung cancer: the Cleveland Clinic experience. J Thorac Oncol 4:97698238. Haasbeek CJ, Lagerwaard FJ, de Jaeger K et al (2009) Outcomes of stereotactic radiotherapy for a new clinical stage I lung cancer arising post pneumonecto

38、my. Cancer 115:58759439. Haasbeek CJ, Lagerwaard FJ, Antonisse ME et al (2010) Stage I non small cell lung cancer in patients agedor 075 years: outcomes after stereotactic radiotherapy. Cancer 116:40641440. Timmerman R, Paulus R, Galvin J et al (2010) Stereotactic body radiation therapy for inoperab

39、le early stage lung cancer. JAMA 303:1070107641. Baumann P, Nyman J, Hoyer M et al (2009) Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-smallcell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy.J Clin Oncol 27:3290329642. Ricardi U, Filippi AR, Guarneri

40、 A et al (2010) Stereotactic body radiation therapy for early stage non-small cell lung cancer: results of a prospective trial. Lung Cancer 68:727743. Nyman J, Johansson KA, Hultn U (2006) Stereotactic hypofractionated radiotherapy for stage I non-small cell lung cancermature results for medically i

41、noperable patients. Lung Cancer 51:9710344. Bradley J (2007) Radiographic response and clinical toxicity followingSBRT for stage I lung cancer. J Thorac Oncol 2:S118S12445. Takeda A, Kunieda E, Takeda T et al (2008) Possible misinterpretation of demarcated solid patterns of radiation fibrosis on CT

42、scans as tumor recurrence in patients receiving hypofractionated stereotactic radiotherapy for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:1057106546. Henderson MA, Hoopes DJ, Fletcher JW et al (2010) A pilot trial of serial 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography inpatients with medic

43、ally inoperable stage I non-small-cell lung cancer treated with hypofractionated stereotactic body radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:78979547. Chang JY, Roth JA (2007) Stereotactic body radiation therapy for stage I non-small cell lung cancer. Thorac Surg Clin 17:25125948. May BJ, Levsky JM, Godelman A et al (2011) Should CT play a greater role in preventing the resection of granulomas in the era of PET? AJR Am J Roentgenol 196:79580049. Henderson M, McGarry R, Yiannoutsos C et al (2008) Baseline pulmonary function as a predictor for survival and decline in pulmonary function ov