藥理學(xué)教學(xué)課件：β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、 第第4242章章 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 - -Lactam antibiotics 一、一、分類：分類： 1. 1. 青霉素類青霉素類 2. 2. 頭孢菌素類頭孢菌素類 3.3. 其他其他-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 4. -4. -內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥 5. -5. -內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 二、抗菌作用機(jī)制二、抗菌作用機(jī)制 胞壁酸胞壁酸 乙酰葡萄乙酰葡萄 糖胺糖胺 細(xì)細(xì) 胞胞 壁壁 外膜外膜 糖糖 肽肽 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 膜間隙膜間隙 n 大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活 性，

2、參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成；性，參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成； n 小分子量具有羧肽酶活性，與細(xì)菌小分子量具有羧肽酶活性，與細(xì)菌 細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。 PBPs分為二類分為二類 細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其細(xì)菌細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其 合成在細(xì)菌的胞漿內(nèi)完成，所形成的合成在細(xì)菌的胞漿內(nèi)完成，所形成的 短的肽鏈經(jīng)轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等的作用短的肽鏈經(jīng)轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等的作用 交叉聯(lián)接成網(wǎng)絡(luò)狀多聚體，滲入到細(xì)交叉聯(lián)接成網(wǎng)絡(luò)狀多聚體，滲入到細(xì) 胞壁中。胞壁中。 G+G+菌細(xì)胞壁粘肽含量高，菌細(xì)胞壁粘肽含量高， 繁殖期細(xì)菌需要合成大量的細(xì)胞壁繁殖期細(xì)菌需要合成大量的細(xì)胞壁 粘肽，粘肽， -內(nèi)酰胺

3、類抗生素對(duì)已合成的細(xì)胞內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)已合成的細(xì)胞 壁無(wú)影響。故對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較壁無(wú)影響。故對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較 靜止期強(qiáng)。靜止期強(qiáng)。 哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁。 此類抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性小。此類抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性小。 對(duì)人安全對(duì)人安全 （一（一) )產(chǎn)生水解酶產(chǎn)生水解酶 最常見(jiàn)的機(jī)制最常見(jiàn)的機(jī)制 內(nèi)酰胺酶使內(nèi)酰胺酶使 內(nèi)酰胺環(huán)水解裂內(nèi)酰胺環(huán)水解裂 開(kāi)，失去抗菌活性。開(kāi)，失去抗菌活性。 金葡菌、大腸桿菌金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶青霉素酶 青霉素青霉素 綠綠 膿膿 桿桿 菌菌 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 頭孢菌素頭孢菌素 （二）酶與藥物牢固結(jié)合二）酶與藥物牢固結(jié)合牽制

4、機(jī)制牽制機(jī)制 n廣譜青霉素廣譜青霉素 n 23代頭孢菌素代頭孢菌素 + -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 n形成形成屏障作用屏障作用 n n 藥物滯留膜外藥物滯留膜外 n n 不能與不能與PBPs結(jié)結(jié)合合 PBPs(PBP-1,2,3,34)PBPs(PBP-1,2,3,34)的質(zhì)：的質(zhì)： 甲氧西甲氧西 林耐藥金葡菌林耐藥金葡菌 PBPPBP2 2 親和力低親和力低 高度耐藥高度耐藥 PBPsPBPs的量：增加的量：增加 低、中度耐藥低、中度耐藥 （三）靶位結(jié)構(gòu)改變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變 （四）改變菌膜通透性（四）改變菌膜通透性 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 OmpFOmpF外膜孔道蛋白外膜孔道蛋白 進(jìn)入菌體進(jìn)入菌體

5、 大大 腸腸 桿桿 菌菌 OmpFOmpF丟失丟失 耐藥耐藥 細(xì)細(xì) 胞胞 壁壁 外膜外膜 糖糖 肽肽 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 膜間隙膜間隙 （五）增加藥物外排（五）增加藥物外排 細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng)細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng) 外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白， 由轉(zhuǎn)運(yùn)子、外膜蛋白和附加蛋由轉(zhuǎn)運(yùn)子、外膜蛋白和附加蛋 白三部分組成。白三部分組成。 （六）（六） 缺乏自溶酶缺乏自溶酶 有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌 對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥 n1.1.窄譜青霉素類：注射用窄譜青霉素類：注射用青霉素青霉素G G和口服和口服青霉素青霉素 n2.2.

6、耐酶青霉素類：注射用耐酶青霉素類：注射用甲氧西林甲氧西林 n3.3.廣譜青霉素類：注射、口服用廣譜青霉素類：注射、口服用氨芐西林氨芐西林 n4.4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：注射用抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：注射用羧芐西林羧芐西林 n5.5.革蘭陰性菌青霉素類：注射用革蘭陰性菌青霉素類：注射用美西林美西林 第二節(jié)第二節(jié) 青霉素類青霉素類（Penicillin Penicillin ） 分類分類 天然青霉素：天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，從青霉菌的培養(yǎng)液中提取， 即生物合成，即生物合成， 有有F F、G G、K K、X X 及雙氫及雙氫 等等 成分，其中以成分，其中以青霉素青霉素G G

7、性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌 作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床； 半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取用人工合成的不同基團(tuán)取 代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。 青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn) （一（一）窄譜青霉素）窄譜青霉素 n 1.1.青霉素青霉素 G G（Penicillin GPenicillin G） n 第一個(gè)第一個(gè)用于臨床的抗生素用于臨床的抗生素 n結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素芐青霉素 n性質(zhì)：性質(zhì)：不穩(wěn)定不穩(wěn)定 n（1 1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物

8、，故用前配制； n（2 2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 n特點(diǎn)：特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜不耐酸、不耐酶、窄譜 干燥粉末，劑量用干燥粉末，劑量用U表示。表示。 水溶液為短效制劑。水溶液為短效制劑。 性狀性狀 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 n1 1、吸收：吸收：不耐酸，口服吸收少不耐酸，口服吸收少 n2 2、肌注或靜滴肌注或靜滴: :吸收快而完全，吸收快而完全，30 min達(dá)血藥濃度峰值，達(dá)血藥濃度峰值， t1/20.5-1 h，作用時(shí)程，作用時(shí)程6-8 h. n3 3、分布分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、淋巴液及：主要分布于細(xì)胞外液，廣

9、泛分布關(guān)節(jié)腔、淋巴液及 各組織，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃各組織，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃 度；度； n 3 3、消除：消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%90%經(jīng)腎經(jīng)腎 小管分泌；小管分泌； 延長(zhǎng)延長(zhǎng)PG在體內(nèi)逗留時(shí)間的方法在體內(nèi)逗留時(shí)間的方法 n長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑 用于輕癥或預(yù)防感染用于輕癥或預(yù)防感染 普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素(水混懸劑水混懸劑) 24h不能大劑量使用，皮試不能大劑量使用，皮試 芐星青霉素芐星青霉素(油劑油劑)15d維持時(shí)間最長(zhǎng)的長(zhǎng)效制劑維持時(shí)間最長(zhǎng)的長(zhǎng)效制劑 n丙磺舒丙

10、磺舒 少用少用 競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌 只能肌內(nèi)注射 預(yù)防風(fēng)濕熱 推薦治療梅毒(syphilis) 肌內(nèi)注射、減輕疼痛 普魯卡因過(guò)敏者慎用 輕度感染 【抗菌作用抗菌作用】 n青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大強(qiáng)大的殺菌的殺菌 作用；作用； n敏感菌株包括敏感菌株包括G G+ +菌、菌、G G- -球菌及螺旋體球菌及螺旋體， 屬屬窄譜窄譜抗生素。抗生素。 抗菌譜抗菌譜 1 1、G G+ +球菌球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄 球菌球菌 （除金葡菌以外（除金葡菌以外, ,耐耐PG金葡菌達(dá)金葡菌達(dá)90 ） 等等 n 2 2、G G+ +桿菌桿菌：白

11、喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭 氧破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、乳酸桿菌等氧破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、乳酸桿菌等 n3 3、G G- -球菌球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 n4 4、螺旋體螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體 n但對(duì)大多數(shù)的但對(duì)大多數(shù)的G-G-桿菌無(wú)效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生桿菌無(wú)效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生 的的 _ _內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 n首選首選用于敏感的用于敏感的G G+ +菌、菌、G G- -球菌、螺旋體所球菌、螺旋體所 致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過(guò)敏。致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過(guò)敏。 n 1 1

12、、溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體引起的咽炎、扁桃體 炎、丹毒、猩紅熱、炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿蜂窩組織炎、化膿 性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎及敗血癥等；性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎及敗血癥等； n 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2.2.肺炎鏈球菌引起的肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎大葉肺炎、膿胸、膿胸、 支氣管肺炎支氣管肺炎； 3.3.草綠色鏈球菌草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；引起的心內(nèi)膜炎； 4 4、G G+ +桿菌桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加 用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素； 5 5、G-G-球菌球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊腦膜炎球菌引起的流行性腦脊

13、髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋??；髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋??； 6 6、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 7 7、放線菌放線菌病病 (1)過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)(無(wú)過(guò)敏史無(wú)過(guò)敏史, 1-10%) 過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克(4-15人人/10萬(wàn)萬(wàn))、藥疹、藥疹 血清病型反應(yīng)、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少血清病型反應(yīng)、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少 過(guò)敏原：過(guò)敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物 青霉素青霉素G或或6-氨基霉烷酸氨基霉烷酸(6-APA)高分子聚合物高分子聚合物 可發(fā)生：可發(fā)生：任何制劑任何制劑 任何給藥途徑任何給藥途徑 任何年齡任何年齡 發(fā)生時(shí)間發(fā)生時(shí)

14、間 數(shù)秒數(shù)秒-5分鐘分鐘 50% 30分鐘內(nèi)分鐘內(nèi) 90% 第一次使用者第一次使用者 與劑量無(wú)關(guān)與劑量無(wú)關(guān) 男女無(wú)差異男女無(wú)差異 皮試陰性也可發(fā)生皮試陰性也可發(fā)生 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 預(yù)防措施：預(yù)防措施： 1.1.詢問(wèn)過(guò)敏史；詢問(wèn)過(guò)敏史； 2.2.皮試皮試 3.3.注射后觀察注射后觀察30 min30 min； 4.4.準(zhǔn)備搶救藥品及器材。準(zhǔn)備搶救藥品及器材。 n1.1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào)即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào) 后需要重新皮試后需要重新皮試 2.2.停藥停藥3 3天后應(yīng)該重新皮試天后應(yīng)該重新皮試 3.3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試 4.4.空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)

15、該注意低空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)該注意低 血糖反應(yīng)血糖反應(yīng) 治療治療 首選：首選：im 0.1%im 0.1%腎上腺素（腎上腺素（0.50.51 mg 1 mg ） 腎上腺素腎上腺素 0.5-1mg 皮下或肌內(nèi)注射皮下或肌內(nèi)注射 升壓升壓 間羥胺、多巴胺間羥胺、多巴胺 吸氧、人工呼吸、心臟按摩吸氧、人工呼吸、心臟按摩 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂 支持療法支持療法 (2)肌注疼痛肌注疼痛 周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 (3)高血鉀高血鉀 PG-K+ (4)青霉素腦病 青霉素腦病 (鞘內(nèi)注射、大劑量鞘內(nèi)注射、大劑量) 腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷腱反射增強(qiáng)

16、、肌肉痙攣、抽搐、昏迷 多見(jiàn)于嬰兒、老年人和腎功能減退病人多見(jiàn)于嬰兒、老年人和腎功能減退病人 偶可引起精神病發(fā)作偶可引起精神病發(fā)作 (5)赫氏反應(yīng)赫氏反應(yīng) 青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬 熱、炭疽等時(shí)出現(xiàn)熱、炭疽等時(shí)出現(xiàn) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 赫氏反應(yīng)赫氏反應(yīng) n用青霉素治療用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)時(shí)，出現(xiàn)癥狀癥狀 加劇加劇的現(xiàn)象的現(xiàn)象 持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間24h 替卡西林替卡西林哌拉西林、阿洛西林、哌拉西林、阿洛西林、 美洛西林、磺芐西林美洛西林、磺芐西林羧芐西林羧芐西林 羧芐西林羧芐西林(Carbenicillin) G- 桿菌作用強(qiáng)桿

17、菌作用強(qiáng) 燒傷綠膿桿菌感染燒傷綠膿桿菌感染 磺芐西林磺芐西林(Sulbenicillin) 、替卡西林替卡西林(Ticarcillin) 呋芐西林呋芐西林(Furbenicillin) 、阿洛西林、阿洛西林(Azlocillin) 哌拉西林哌拉西林(Piperacillin) 、 美洛西林美洛西林(Mezlocillin) （五）（五）主要作用于主要作用于G G- -菌的青霉素菌的青霉素 n美西林（美西林（mecillinammecillinam） n替莫西林（替莫西林（temocillintemocillin） n特點(diǎn)：特點(diǎn)： n窄譜抗生素，主要作用于窄譜抗生素，主要作用于G G桿菌桿菌 n

18、與與PBP-2(PBP-2(維持形態(tài)維持形態(tài)) )結(jié)合，對(duì)結(jié)合，對(duì)G G- -菌菌產(chǎn)生的產(chǎn)生的 - -內(nèi)內(nèi) 酰胺酶酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定 n主要用于主要用于G G- -桿菌所致的尿路感染桿菌所致的尿路感染 抑菌藥抑菌藥 對(duì)綠膿桿菌無(wú)效對(duì)綠膿桿菌無(wú)效 小小 結(jié)結(jié) n各種青霉素類對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性各種青霉素類對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性 n天然青霉素：天然青霉素：不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶 n耐酸青霉素類：耐酸青霉素類：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 n耐酶青霉素類：耐酶青霉素類：耐酸耐酶耐酸耐酶 n廣譜青霉素類：廣譜青霉素類： 耐酸不耐酶耐酸不耐酶 n抗銅綠假單胞菌抗銅綠假單胞菌: :不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶 n

19、G-G-菌青霉素類：菌青霉素類：不耐酸耐酶不耐酸耐酶 窄譜 廣譜 窄譜、抑菌藥 頭孢菌素類頭孢菌素類 n-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 n過(guò)敏反應(yīng)少，過(guò)敏反應(yīng)少，PG交叉交叉 n副作用少副作用少 n廣譜廣譜 n對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、 交叉耐藥交叉耐藥 第三節(jié)第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 (Cephalosporins) 青霉素青霉素 n-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 n過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn) n副作用副作用 n窄譜或廣譜窄譜或廣譜 n耐藥性耐藥性 第三節(jié)第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 1945年，撒丁海岸一陰溝出口處找到一株能產(chǎn)生抗年，撒丁海岸一陰溝出口處找到一株能產(chǎn)生抗

20、菌物質(zhì)的冠頭孢菌菌物質(zhì)的冠頭孢菌(Cephalisporium acremonium) 此種霉菌的粗制濾液在體外可抑制金黃色葡萄球菌此種霉菌的粗制濾液在體外可抑制金黃色葡萄球菌 的生長(zhǎng)及能治愈人類葡萄球菌感染和傷寒熱的生長(zhǎng)及能治愈人類葡萄球菌感染和傷寒熱 頭孢菌素(cephalosporins) 冠頭孢菌的抗菌物質(zhì)：冠頭孢菌的抗菌物質(zhì)： 頭孢菌素頭孢菌素P 頭孢菌素頭孢菌素N 頭孢菌素頭孢菌素C 抗菌效能很低，但有以下特點(diǎn)引起注意：抗菌效能很低，但有以下特點(diǎn)引起注意： 毒性低于青霉素鈉鹽毒性低于青霉素鈉鹽 不被蠟樣桿菌或金葡菌的青霉素酶所破不被蠟樣桿菌或金葡菌的青霉素酶所破 壞壞 n1961年

21、，定出頭孢菌素年，定出頭孢菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)后，發(fā)現(xiàn)其的化學(xué)結(jié)構(gòu)后，發(fā)現(xiàn)其 母核母核7-ACA與青霉素的母核與青霉素的母核6-APA有相似之處有相似之處 n考慮到頭孢菌素考慮到頭孢菌素C母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造可增強(qiáng)其母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造可增強(qiáng)其 抗菌效能抗菌效能 n經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的工作后，具有抗菌活性強(qiáng)，毒性經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的工作后，具有抗菌活性強(qiáng)，毒性 低的頭孢菌素低的頭孢菌素C的衍生物相繼上市的衍生物相繼上市 n 常用頭孢菌素的分類常用頭孢菌素的分類 n四代藥物（開(kāi)發(fā)年代、抗菌特性及腎毒性）四代藥物（開(kāi)發(fā)年代、抗菌特性及腎毒性）： n第一代：頭孢噻吩第一代：頭孢噻吩(先鋒先鋒1號(hào)號(hào))、頭孢噻啶、頭孢噻啶

22、(先鋒先鋒2號(hào)號(hào))、頭、頭 孢氨芐（先鋒孢氨芐（先鋒4號(hào)）、頭孢唑林號(hào)）、頭孢唑林(先鋒先鋒5號(hào)號(hào))、頭孢拉啶、頭孢拉啶(先先 鋒鋒6號(hào)號(hào)) n第二代：頭孢克洛第二代：頭孢克洛(?？虅谙？虅?、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢呋辛 n第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松(菌必治菌必治)、頭孢他定、頭孢他定(復(fù)達(dá)復(fù)達(dá) 欣欣)、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢哌酮(先鋒必先鋒必)、頭孢地嗪、頭孢地嗪 n第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟 作用原理作用原理 機(jī)制：機(jī)制： 同同PG 抗菌作用：繁殖期殺菌抗菌作用：繁殖期殺菌 抗菌譜：抗菌譜： G+，G- - 與分代

23、有關(guān)與分代有關(guān) 對(duì)軍團(tuán)菌、衣原體、支原體和對(duì)軍團(tuán)菌、衣原體、支原體和 分支桿菌無(wú)效分支桿菌無(wú)效 （一）體內(nèi)過(guò)程（一）體內(nèi)過(guò)程 n 1. 吸收吸收 肌注、靜注、口服肌注、靜注、口服 2. 分布分布 廣范廣范 透過(guò)胎盤透過(guò)胎盤 第第代：穿透力強(qiáng)代：穿透力強(qiáng) n 心包、前列腺、心包、前列腺、 眼房水、膽汁眼房水、膽汁. 血腦屏障血腦屏障 3. 排泄排泄 腎腎 注意：注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄 （二）抗菌作用（二）抗菌作用 抗菌譜抗菌譜 n1.1.第一代第一代和和第二代第二代對(duì)對(duì)G G+ +菌菌作用較強(qiáng)，對(duì)作用較強(qiáng)，對(duì)G G- -菌菌 含銅綠假單胞菌及厭氧菌

24、作用弱或無(wú)效；含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無(wú)效； n2.2.第三代第三代和和第四代第四代對(duì)對(duì)G G- -菌菌作用較強(qiáng)，對(duì)作用較強(qiáng)，對(duì) G G+ +菌作用弱菌作用弱 強(qiáng)強(qiáng) （三）（三）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 n第一代頭孢菌素：第一代頭孢菌素：主要用以治療敏感菌所致的主要用以治療敏感菌所致的 呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染 n第二代頭孢菌素：第二代頭孢菌素：主要用于敏感菌所致肺炎、主要用于敏感菌所致肺炎、 膽道感染，菌血癥、尿路感染。膽道感染，菌血癥、尿路感染。 n第三代頭孢菌第三代頭孢菌素：素：主要用于敗血癥、腦膜炎、主要用于敗血癥、腦膜炎、 骨髓炎、骨髓炎、銅綠假單胞

25、菌感染。銅綠假單胞菌感染。 n第四代頭孢菌第四代頭孢菌素：素：第三代頭孢菌第三代頭孢菌素耐藥的感染素耐藥的感染 （五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn) n 第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素 n1. 1. 抗菌譜：抗菌譜： n對(duì)對(duì)G G+ +菌菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng)（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) 24 24 代頭孢菌素，代頭孢菌素， 對(duì)對(duì)G G- -菌菌作用弱作用弱 n2. 2. 酶穩(wěn)定性：酶穩(wěn)定性：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì)對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì) _ _內(nèi)酰胺酶穩(wěn)內(nèi)酰胺酶穩(wěn) 定性定性 2424代頭孢代頭孢 n3. 3. 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：有腎毒性有腎毒性 第二代第二代 頭孢菌素頭孢菌素 1.1. 抗

26、菌譜抗菌譜 2.2.G G+ +菌：作用菌：作用與第一代相仿或稍遜；與第一代相仿或稍遜； G G- -菌：菌：比第一代強(qiáng)；比第一代強(qiáng)； 銅綠假單胞菌：銅綠假單胞菌：無(wú)效無(wú)效 厭氧菌：厭氧菌：部分藥物有效部分藥物有效 3.3.2.2.對(duì)多種對(duì)多種 _ _內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定 4.4.3.3.腎毒性較第一代腎毒性較第一代降低降低 第三代第三代 頭孢菌素頭孢菌素 1.1.分布分布廣廣，組織穿透力，組織穿透力強(qiáng)強(qiáng)，有一定量滲入，有一定量滲入腦脊液腦脊液 2.G2.G+ +菌：作用不及第一代和第二代菌：作用不及第一代和第二代 G G- -菌菌：強(qiáng)于第一代和第二代：強(qiáng)于第一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭

27、氧菌：銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用有較強(qiáng)作用 3.3.對(duì)多種對(duì)多種 _ _內(nèi)酰胺酶高度內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定穩(wěn)定 4.4.對(duì)對(duì)腎臟腎臟基本基本無(wú)毒性無(wú)毒性 第四代第四代 頭孢菌素頭孢菌素 n1.1.對(duì)對(duì)革蘭陰革蘭陰/ /陽(yáng)性菌陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)作用較強(qiáng) n2.2.對(duì)對(duì)_ _內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定高度穩(wěn)定 n3.3.無(wú)無(wú)腎臟腎臟毒性毒性 * 代代G+ G-綠膿綠膿 酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性溶解性溶解性腎毒性腎毒性 應(yīng)用應(yīng)用 一一+ + +-耐青霉素酶；耐青霉素酶； 可被可被G-產(chǎn)產(chǎn)內(nèi)內(nèi) 酰胺酰胺酶酶破壞破壞 水溶性水溶性 高高 +耐藥金葡耐藥金葡 菌、其他菌、其他 敏感敏感G+ 二二+-對(duì)對(duì)G- 的的內(nèi)酰內(nèi)

28、酰 胺酶較穩(wěn)定胺酶較穩(wěn)定 脂溶性脂溶性 +/-G-感染感染 三三+ + +對(duì)對(duì)G-產(chǎn)產(chǎn)內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶穩(wěn)定性高胺酶穩(wěn)定性高 脂溶性脂溶性 高，穿高，穿 透力強(qiáng)透力強(qiáng) -G-感染感染 綠膿感染綠膿感染 四四+ + + + + + 對(duì)對(duì)內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 高度穩(wěn)定高度穩(wěn)定 穿透力穿透力 強(qiáng)大強(qiáng)大 -對(duì)對(duì)3代頭代頭 孢耐藥菌孢耐藥菌 （四）不良反應(yīng)（四）不良反應(yīng) n1.1.過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，與青霉素有交叉過(guò)敏過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，與青霉素有交叉過(guò)敏(5%-10%)(5%-10%) n2.2.腎毒性：腎毒性：第一代第一代 大劑量大劑量 n注意：注意：避免與腎毒性的藥物避免與腎毒性的藥物; ;如

29、：氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、高如：氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、高 效利尿藥等效利尿藥等 n3.3.靜脈炎或出血傾向靜脈炎或出血傾向( (低凝血酶原血癥低凝血酶原血癥) )：頭孢孟多、頭孢哌酮；頭孢孟多、頭孢哌酮； n 防治：防治：Vit K Vit K n4.4.雙硫侖樣反應(yīng)雙硫侖樣反應(yīng): : 甲硫四唑與雙硫醒結(jié)構(gòu)相似，在用抗菌藥物甲硫四唑與雙硫醒結(jié)構(gòu)相似，在用抗菌藥物7272小時(shí)后，由小時(shí)后，由 于抑制了乙醛脫氫酶，造成血中乙醛積聚，出現(xiàn)醉酒癥狀。不能飲酒于抑制了乙醛脫氫酶，造成血中乙醛積聚，出現(xiàn)醉酒癥狀。不能飲酒 n5.5. 二重感染二重感染:(:(第第、IVIV代代) ) 腸球菌、念珠菌腸球菌、念

30、珠菌 細(xì)菌產(chǎn)生的對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的對(duì) -內(nèi)酰胺類有滅活作內(nèi)酰胺類有滅活作 用的水解酶用的水解酶 l青霉素酶青霉素酶 青霉素類青霉素類 l頭孢菌素酶頭孢菌素酶 青霉素類和青霉素類和I代頭孢菌素代頭孢菌素 l廣譜廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(BSBLs) 青霉素類和多數(shù)頭孢菌素青霉素類和多數(shù)頭孢菌素 l超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 部分碳青霉烯類外所有的青霉素和頭孢菌素部分碳青霉烯類外所有的青霉素和頭孢菌素 l碳青霉烯類酶碳青霉烯類酶 碳青霉烯類等非典型頭孢菌素碳青霉烯類等非典型頭孢菌素(NDM-1編碼的酶編碼的酶) 第四節(jié)第四節(jié) 其他其他 - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 n化學(xué)結(jié)構(gòu)：

31、化學(xué)結(jié)構(gòu)： - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán)雜環(huán) n藥物分類：藥物分類： n（一）碳青霉烯類（一）碳青霉烯類 n（二）頭霉素類（二）頭霉素類 n（三）氧頭孢烯類（三）氧頭孢烯類 n（四）單環(huán)（四）單環(huán) - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 非典型非典型-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 一、一、碳青霉烯類碳青霉烯類 亞胺培南亞胺培南(Imipenem) 廣譜、強(qiáng)效、耐酶、抑酶、廣譜、強(qiáng)效、耐酶、抑酶、 不耐酸不耐酸 二、二、頭霉素類頭霉素類 頭孢西丁頭孢西丁(Cefoxitin) 廣譜、耐酶廣譜、耐酶 三、拉氧頭孢三、拉氧頭孢 拉氧頭孢拉氧頭孢(Latamoxef) 廣譜、耐酶、廣譜、耐酶、 t 1/2 長(zhǎng)長(zhǎng) 四、

32、單環(huán)四、單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氨曲南氨曲南(Aztreonam) 耐酶、耐酶、G-菌和綠膿桿菌強(qiáng)、菌和綠膿桿菌強(qiáng)、 G+菌弱菌弱 低毒、與青霉素?zé)o交叉過(guò)敏性低毒、與青霉素?zé)o交叉過(guò)敏性 五、五、-內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥 1. 克拉維酸克拉維酸(Clavulanic acid，棒酸，棒酸) 2. 舒巴坦舒巴坦(Sulbactam，青霉烷砜，青霉烷砜) 3. 三唑巴坦三唑巴坦(tazobactam) （一）碳青霉烯類（一）碳青霉烯類 亞胺培南（亞胺培南（Imipenem)Imipenem) n1 1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G G+ +、G G- -菌有效，菌有效，

33、 對(duì)對(duì)厭氧菌厭氧菌是是 - -內(nèi)酰胺類中作用內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者最強(qiáng)者 n2 2、不僅對(duì)、不僅對(duì) - -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用 n3 3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑制劑西司他丁西司他丁合用合用 n4 4、不耐酸、不耐酸 n5 5、臨床用于、臨床用于G G+ +、G G- -菌及厭氧菌所致的感染菌及厭氧菌所致的感染 “泰能泰能” - - 亞胺培南亞胺培南: :西司他丁西司他丁(1:1)(1:1) 碳青霉烯類酶(金屬金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶) n能夠明顯水解亞胺培南或美羅培南的一類能夠明顯水解亞胺培南或美

34、羅培南的一類 -內(nèi)酰胺類酶內(nèi)酰胺類酶 nNDM-1（新德里（新德里金屬金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶-1 ）：一種金屬）：一種金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 ，主要見(jiàn)于腸桿菌科（主要是大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌），主要見(jiàn)于腸桿菌科（主要是大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌） nNDM-1基因編碼的酶使細(xì)菌對(duì)包括碳青霉烯類（亞胺培南、基因編碼的酶使細(xì)菌對(duì)包括碳青霉烯類（亞胺培南、 美羅培南、厄他培南、多利培南）在內(nèi)的幾乎所有的美羅培南、厄他培南、多利培南）在內(nèi)的幾乎所有的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 類抗菌藥物耐藥（碳青霉烯類廣譜強(qiáng)效，常被視為控制多重耐類抗菌藥物耐藥（碳青霉烯類廣譜強(qiáng)效，常被視為控制多重耐 藥細(xì)菌，如大腸埃希菌及肺

35、炎克雷伯桿菌的最后防線）藥細(xì)菌，如大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌的最后防線） n編碼編碼 NDM-1的基因位于質(zhì)粒（的基因位于質(zhì)粒（DNA鏈）上，很容易在菌株間鏈）上，很容易在菌株間 傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中 （二）頭霉素類（二）頭霉素類 n 頭孢西?。^孢西?。–efoxitinCefoxitin） n 頭孢美唑（頭孢美唑（CefmetazoleCefmetazole） n1 1、抗菌譜廣，對(duì)、抗菌譜廣，對(duì)G G- -桿菌桿菌作用強(qiáng)，對(duì)作用強(qiáng)，對(duì)厭厭 氧菌氧菌高敏，對(duì)耐青霉素葡菌活性高。高敏，對(duì)耐青霉素葡菌活性高。 n2 2、用于、用于G G-

36、 -菌和厭氧菌所致的感染菌和厭氧菌所致的感染 （三）氧頭孢烯類（三）氧頭孢烯類 n 拉氧頭孢（拉氧頭孢（LatamoxefLatamoxef） n1 1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三 代頭孢菌素相似代頭孢菌素相似 n2 2、對(duì)、對(duì) 內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。腦脊液中內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。腦脊液中 含量高，痰中濃度高，血藥濃度維持含量高，痰中濃度高，血藥濃度維持 時(shí)間較長(zhǎng)。時(shí)間較長(zhǎng)。 （四）單環(huán)（四）單環(huán) - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 n 氨曲南（氨曲南（AzthreonamAzthreonam） n1 1、對(duì)、對(duì)G G- -桿菌桿菌高敏，高敏， G G+ +球菌、厭氧菌耐藥，球菌、厭氧菌耐藥， 為為窄譜殺菌劑窄譜殺菌劑 n2 2、對(duì)、對(duì)G G- -桿菌產(chǎn)生的