風(fēng)淋室操作說明(20210422161107)

1、高效過濾器DO檢漏法本文介紹了制藥企業(yè)高效過濾器DO檢漏的原來、檢測(cè)方法、結(jié)果判斷及處理、檢漏周期等內(nèi)容，并對(duì) DO檢漏及其標(biāo)準(zhǔn)間的差別的有關(guān)問題進(jìn)行探討。高效過濾器（HEPA 般是指對(duì)粒徑大于等于.3um粒子的捕集效率在.97 %以上的過濾器， 通常作為制藥企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置， 用以提供潔凈的空氣。 潔凈室是否能 達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級(jí)別在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝有關(guān)。因此對(duì)潔凈車間的高效過濾器進(jìn)行檢漏測(cè)試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。，F(xiàn)DA在無菌藥品生產(chǎn)指南中也指出在高效過濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行檢漏測(cè)試，以檢查過濾器密封墊、 框架及過濾器濾材等處的密封

2、性， 對(duì)于無菌制劑生產(chǎn)車間應(yīng)定期進(jìn)行高效過濾器 的檢漏試驗(yàn)。1 高效過濾器檢漏目的高效過濾器本身的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家檢測(cè)，出廠時(shí)附有濾器過濾效率報(bào)告單和合格證明。 對(duì)制藥企業(yè)來說， 高效過濾器檢漏是指高效過濾器及其系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場(chǎng)檢漏，主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他損壞， 如框架密封、 墊圈密封以及過濾器構(gòu)架上的漏 縫等。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施，保證區(qū)域的潔凈度。2 DOP 檢漏法原理高效過濾器的檢漏通常采用DO發(fā)生器在濾器上游發(fā)塵，使用光度計(jì)（ photometer ）檢測(cè)濾器上

3、下游氣溶膠濃度來判定濾器是否有泄漏。 發(fā)塵的目的是因高效過濾器上游塵粒濃 度較低，僅用粒子計(jì)數(shù)器在不發(fā)塵的情況下檢測(cè)，較難發(fā)現(xiàn)有泄漏，需補(bǔ)充發(fā)塵才能明顯、 容易地發(fā)現(xiàn)泄漏。人工氣溶膠DO已有近年歷史，一段時(shí)間以來，因被懷疑對(duì)人有致癌作用，現(xiàn)常以DOS（ Dioctylsebaeate 癸二酸二辛脂）亦稱 DEHSdi（2-ethylexyl）sebacate 及PAO（polyaphaolefin聚a烯烴）等代替，但實(shí)驗(yàn)方法仍稱“DOP法 ”。大氣塵由于其濃度隨地點(diǎn)及時(shí)間等變化，有時(shí)較大，有時(shí)較低，一般不用來作為檢漏用。FDA旨出在進(jìn)行檢漏時(shí)，選用的氣溶膠應(yīng)符合一定的理化要求，不應(yīng)使用會(huì)引起微

4、生物污染、造成微生物滋生的氣溶膠。纏ar DO發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3um左右的霧狀DO進(jìn)入風(fēng)道，粒徑分布在.1.3um。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在液 體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相DO氣溶膠，最大分布粒徑在.65um左右。在對(duì)過濾器進(jìn)行掃描檢漏時(shí)，經(jīng)常使用冷 DOP.檢測(cè)儀器有兩種，一種是氣溶膠光度計(jì)，另一種是粒子計(jì)數(shù)器，高效過濾器檢漏中常 用的檢測(cè)儀器是氣溶膠光度計(jì) （以下簡(jiǎn)稱光度計(jì)） ，是一種前散射線性光度計(jì)， 它由真空泵、 光散射室、

5、 光電倍增管、 信號(hào)處理轉(zhuǎn)換器和微處理器等組成。其工作原理是：當(dāng)氣流被真空泵抽至光散射室時(shí)， 其中的顆粒物質(zhì)散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中， 光被轉(zhuǎn)換成電信號(hào)， 此信號(hào)經(jīng)放大和數(shù)字化后由微處理器分析， 從而測(cè)定散射光的強(qiáng)度。 通過與參比物 質(zhì)產(chǎn)生的信號(hào)的對(duì)比， 可以直接測(cè)量氣體中顆粒物質(zhì)的質(zhì)量濃度， 因此其用途十分廣泛。 而 粒子計(jì)數(shù)器，它的測(cè)試值反映的是氣流中粒子個(gè)數(shù)的濃度 !粒 #$ 并規(guī)定粒徑范圍，其靈敏 度較高，對(duì)所有塵源氣溶膠適用，選擇余地較大， 但在高效過濾器檢漏中較少使用，兩種儀 器測(cè)試結(jié)果難以定量對(duì)比。3 檢測(cè)方法確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)以

6、下幾處進(jìn)行測(cè)試：過 濾器的濾材； 過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接； 過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架 之間；支撐框架和墻壁或頂棚之間。DO檢漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發(fā)生器、氣溶膠光度計(jì)。我公司使用的氣溶膠發(fā)生器為 ATI TDA-6C. 手持式 Laskin 噴嘴型氣溶膠生器，它直接使 用空氣而不需要壓縮氣體作為動(dòng)力。在Pa工作壓力下，氣流速度為 2025f3/min時(shí)，可產(chǎn)生 100ug/mL 濃度的多分散性亞微米級(jí)油塵氣溶膠。使用的氣溶膠光度計(jì)為 ATI 2H 型 光度計(jì)，動(dòng)態(tài)測(cè)量范圍為 .00005120ug/L ，采樣流量為 F3/min（28.3L/min）。

7、3.1在待測(cè)HEPAt游一側(cè)引入PAOX溶膠對(duì)于HVA係統(tǒng)中的HEPA,為使氣溶膠到達(dá)HEPA寸時(shí)的濃度均勻，可將氣溶膠直接從 系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入，如要從風(fēng)管中引入，則應(yīng)在距HEP至少倍風(fēng)管直徑處引入，并盡量減少拐彎 （美國(guó)環(huán)境科學(xué)和技術(shù)學(xué)會(huì)） 。一般情況下， 保持上游氣溶膠達(dá)到要求濃度， 且濃度波動(dòng)在一定范圍即可。對(duì)于層流罩、超凈臺(tái)上的HEPA氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入。3.2 氣溶膠光度計(jì)初始化、設(shè)定 %、參比標(biāo)準(zhǔn)值纏ar按照氣溶膠光度計(jì)操作要求進(jìn)行初始化、設(shè)定報(bào)警值。將UPSTREAM樣管與上游采樣口相連， 測(cè)量上游氣溶膠的濃度。 按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調(diào)節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度

8、， 使上 游氣溶膠濃度達(dá)到 20ug/mL。3.3 掃描檢漏 卸下HEPA勺散流板，對(duì)整個(gè)濾器面、濾器與邊框之間、邊框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進(jìn)行掃描。掃描時(shí)采樣頭距濾器面約英寸（約.54cm），掃描速度不超過5cm/s。掃描按直線來回往復(fù)地進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊。檢測(cè)過程中，若有報(bào)警聲（即LEAKAGE泄漏率）超過.01%），表明有泄漏。泄漏處經(jīng)用硅膠堵漏或緊固以后再進(jìn)行掃描巡檢。檢查一個(gè)過濾器約為 min 左右，在測(cè)試的 過程中，應(yīng)經(jīng)常確認(rèn)上游氣溶膠的濃度，注意在檢測(cè)過程中應(yīng)帶防護(hù)面罩和防護(hù)眼罩。4 結(jié)果判定及處理高效過濾器泄漏率應(yīng)小于等于 .01%。若HEP在檢測(cè)過程中，所有點(diǎn)的

9、 LEAKAGE泄漏率% 都不超過.01%，則判該HEPA合格，若有一處超過.01%，則判為不合格，并將該點(diǎn)標(biāo)記出來， 需修補(bǔ)或更換。 高效過濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補(bǔ)， 但是單個(gè) 泄漏處的面積不能大于總面積的 %，全部泄漏處的面積不能大于總面積的%，否則必須更換。5 高效過濾器檢漏周期FDA在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對(duì)于無菌制劑生產(chǎn)車間每半年進(jìn)行一次檢漏，我國(guó)在GMP檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644對(duì)已安裝HEPA勺泄漏檢測(cè)，建議的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為個(gè)月。DO檢漏在HEPA安裝或更換后都應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)環(huán)境監(jiān)測(cè)顯示空氣質(zhì)量惡 化、或當(dāng)產(chǎn)品無菌試驗(yàn)不合格、 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)失敗時(shí)， 都

10、可作為偏差調(diào)查的一部分進(jìn) 行檢漏。需進(jìn)行檢漏試驗(yàn)的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。6 問題討論6.1 高效過濾器效率與檢漏高效過濾器過濾效率是指的濾器本身的效率，隨執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試方法不同而異。當(dāng)前 對(duì)高效過濾器效率的測(cè)試方法有：DO法，以光度計(jì)檢測(cè)，不如粒子計(jì)數(shù)法靈敏，有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可見美國(guó)IEST-RP-CC001;粒子計(jì)數(shù)法，以粒子計(jì)數(shù)器作為檢測(cè)儀器，使用單分散或多分散 氣溶膠，靈敏度高，多用于超高效過濾器，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可見 IEST-RP-CC007; 最易穿透粒徑 法（MPPS，采用粒子計(jì)數(shù)器作為檢測(cè)儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟 EN1822 標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定，與粒子計(jì)數(shù)法的區(qū)別是

11、，以纏ar過濾器最易穿透的粒徑作為測(cè)試用粒徑；鈉焰法，此法采用火焰光度計(jì)，對(duì)NaCL然燒的火焰色度作響應(yīng)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)見我國(guó)“高效空氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且 NaCI對(duì)微電子產(chǎn)品質(zhì)量有害，國(guó)外已不用。對(duì)制藥企業(yè)來講，高效過濾器檢漏主要是現(xiàn)場(chǎng)檢漏，通過DO法發(fā)現(xiàn)濾器本身及運(yùn)輸、安裝過程中可能存在的問題。 常使用氣溶膠光度計(jì)及多發(fā)散氣溶膠， 因其比單分散氣溶膠來 得經(jīng)濟(jì)方便并能滿足要求。6.2 氣溶膠光度計(jì)與粒子計(jì)數(shù)器 檢測(cè)儀器可使用氣溶膠光度計(jì)或粒子計(jì)數(shù)器。粒子計(jì)數(shù)器檢測(cè)的是粒子的數(shù)量分布，常以“粒/ L ”單位表示，而光度計(jì)檢測(cè)的是粒子的質(zhì)量濃度，以“mg/L”表示。最多數(shù)量分

12、布的粒子與最大濃度分布的粒子并不處于同一粒徑， 因?yàn)榱脚c重量成三次方的關(guān)系， 大粒 徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。 因此在檢測(cè)濾器效率時(shí)， 使用粒子計(jì)數(shù)器和光度計(jì) 得到的結(jié)果會(huì)有差別。與粒子計(jì)數(shù)器相比，光度計(jì)靈敏度及精度稍差，因此不用來檢測(cè)H13級(jí)以上的高效過濾器及超高效過濾器。 對(duì)于制藥企業(yè)高效過濾器的現(xiàn)場(chǎng)檢漏而言， 因光度計(jì)使用方便、 檢測(cè)結(jié)果易于判斷、 對(duì)泄漏 檢測(cè)比較敏感而得到廣泛應(yīng)用。6.3 檢漏標(biāo)準(zhǔn)在檢漏結(jié)果的判定上，不同的標(biāo)準(zhǔn)也有所差異。美國(guó)IEST-RP-CC034規(guī)定C、. D級(jí)高效過濾器現(xiàn)場(chǎng)檢漏透過率.3um，光度計(jì)掃描檢漏法）為.01。歐盟EN1822規(guī)定檢漏測(cè)試只要被 測(cè)過濾器的局部透過率不超過規(guī)定的局部值便為合格，H13 級(jí)高效過濾器對(duì)應(yīng)的局部透過率為.25%，但要注意這里的透過率是以.3um單分散相DO測(cè)9試得出的。我