醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：18.自身免疫病

1、第十八章 Autoimmune Disease，AID 概述概述 自身免疫自身免疫（autoimmunity) 是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自 身細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答，存在于所有個(gè)身細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答，存在于所有個(gè) 體。體。 表現(xiàn)為血中出現(xiàn)自身的抗體或自身反應(yīng)性表現(xiàn)為血中出現(xiàn)自身的抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞。細(xì)胞。 自身免疫病自身免疫?。╝utoimmune disease，AID）由于）由于 自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾疾 病。病。 第一節(jié)第一節(jié) AIDAID發(fā)生的相關(guān)因素發(fā)生的相關(guān)因素 一、抗原方面的因素一、抗原

2、方面的因素 1、免疫隔離部位抗原的釋放、免疫隔離部位抗原的釋放 2、自身抗原發(fā)生改變、自身抗原發(fā)生改變 3、分子模擬、分子模擬(molecular mimicry) 4、表位擴(kuò)展、表位擴(kuò)展 自身抗原發(fā)生改變自身抗原發(fā)生改變 生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素 肺炎支原體感染肺炎支原體感染 紅細(xì)胞抗原改變紅細(xì)胞抗原改變 變性變性IgG 抗自身抗自身IgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子） 多種藥物多種藥物 如如 甲基多巴甲基多巴 血細(xì)胞抗原改變血細(xì)胞抗原改變 青霉素、頭孢菌素等吸附至紅細(xì)胞青霉素、頭孢菌素等吸附至紅細(xì)胞 分子模擬分子模擬(molecular m

3、imicry) 溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜 急性腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病風(fēng)濕性心臟病 柯薩奇病毒柯薩奇病毒胰島胰島 細(xì)胞細(xì)胞糖尿病糖尿病 表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展(epitope spreading) 激活免疫應(yīng)答激活免疫應(yīng)答 抗原表位抗原表位 優(yōu)勢(shì)表位優(yōu)勢(shì)表位(dominent epitope) 首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位 隱蔽表位隱蔽表位(cryptic epitope) 后續(xù)免疫應(yīng)答中后續(xù)免疫應(yīng)答中 免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí)免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí) 別隱蔽表位，使誘

4、發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。別隱蔽表位，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。 是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類(lèi)風(fēng)關(guān)、類(lèi)風(fēng)關(guān)、 多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病 SLE發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖 第第1輪免疫應(yīng)答輪免疫應(yīng)答 （膜表位）（膜表位） 第第2輪免疫應(yīng)輪免疫應(yīng) 答答(組蛋白組蛋白) 第第3輪免疫應(yīng)輪免疫應(yīng) 答答(DNA) 抗核抗體抗核抗體 （ANAANA） 二、免疫系統(tǒng)方面的因素二、免疫系統(tǒng)方面的因素 1、MHC-II類(lèi)分子的異常表達(dá)類(lèi)分子的異常表達(dá) 2、免疫忽視、免疫忽視(immun

5、ological ignorance)的打破的打破 3、調(diào)節(jié)性、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常細(xì)胞功能異常 4、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙 5、淋巴細(xì)胞的多克隆激活、淋巴細(xì)胞的多克隆激活細(xì)菌、病毒（細(xì)菌、病毒（CMV、EBV、HIV） IFN-轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠胰島細(xì)胞特異性表達(dá)胰島細(xì)胞特異性表達(dá) 免疫忽視免疫忽視 (immunological ignorance) 自身抗原（親和力太低） 自身應(yīng)答性T不能被 激活 激活激活 多克隆激活劑、多克隆激活劑、CKCK等等 損傷損傷 三、遺傳因素三、遺傳因素 1、 HLAHLA與與AIDAID疾病關(guān)聯(lián)疾病關(guān)聯(lián) HLA-DR3MG、

6、SLE、IDDM、Graves HLA-DR4RA、尋常性天皰瘡、IDDM HLA-DR2肺出血-腎炎綜合征、MS HLA-DR5橋本氏甲狀腺炎 B27強(qiáng)直性脊柱炎 三、遺傳因素三、遺傳因素 2 2、與與AIDAID疾病關(guān)聯(lián)的其他基因疾病關(guān)聯(lián)的其他基因 補(bǔ)體C1q、C4基因缺陷，清除IC DNA酶基因缺陷，清除凋亡顆粒 3 3、性別、性別 女：男女：男 SLE10: 110: 1 Graves 7 : 1 易發(fā)生SLE 第二節(jié)自身免疫病的分類(lèi)和基本特征第二節(jié)自身免疫病的分類(lèi)和基本特征 分類(lèi)分類(lèi) 器官特異性：器官特異性： 毒性彌漫性甲狀腺腫（毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease） 橋

7、本氏甲狀腺炎（橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos thyroiditis） 胰島素依賴(lài)的糖尿病胰島素依賴(lài)的糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis) 系統(tǒng)性系統(tǒng)性 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus） 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis) 器官特異性器官特異性(organ-specific)(organ-specific) 病變局限于某一特定的器官。病變局限于某一特定的器官。 全身性，也稱(chēng)為系統(tǒng)

8、性全身性，也稱(chēng)為系統(tǒng)性 病變見(jiàn)于多種器官和組織。病變見(jiàn)于多種器官和組織。 分類(lèi)分類(lèi) 自身免疫病的自身免疫病的基本特征基本特征 1、血液中可測(cè)到自身抗體和、血液中可測(cè)到自身抗體和/或自身反應(yīng)性或自身反應(yīng)性T淋巴淋巴 細(xì)胞細(xì)胞 2、自身抗體或自身反應(yīng)性、自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞造成淋巴細(xì)胞造成組織細(xì)組織細(xì) 胞損傷或功能障礙胞損傷或功能障礙 3、病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)、病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān) 4、反復(fù)發(fā)作、反復(fù)發(fā)作,慢性遷延慢性遷延 第三節(jié) AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病 自身抗體自身抗體 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T細(xì)胞細(xì)胞 針對(duì)自身抗原針對(duì)自身抗原 超敏反應(yīng)性疾病

9、超敏反應(yīng)性疾病 1、細(xì)胞膜、細(xì)胞膜/膜吸附成分的自身膜吸附成分的自身Ab引起的引起的AID 一、自身一、自身Ab引起的引起的AID 自身免疫性貧血 惡性貧血：內(nèi)因子的自身抗體 自身免疫溶血性貧血 藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血 內(nèi)因子 輔助維生素B12吸收 促進(jìn)紅細(xì)胞生 成 1、細(xì)胞膜、細(xì)胞膜/膜吸附成分的自身膜吸附成分的自身Ab引起的引起的AID AID自身Ag機(jī)制 溶血性貧血 紅細(xì)胞表面抗原 型 超敏反 應(yīng) 血小板減少性紫癜血小板表面抗原 中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞表面抗原 一、自身一、自身Ab引起的引起的AID 2、細(xì)胞表面受體自身、細(xì)胞表面受體自身Ab引起的引起的AID （1）激動(dòng)型抗受體自身抗

10、體 GravesGraves病病( (甲亢甲亢) ) 針對(duì)甲狀腺上皮細(xì)胞表面TSHR的抗體;IgG （2）阻斷型抗受體自身抗體 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力(MG) （1）激動(dòng)型抗受體自身抗體 （2）阻斷型抗受體自身抗體 重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG) 3.細(xì)胞外成分自身抗體引起的細(xì)胞外成分自身抗體引起的AID 抗基底膜抗基底膜型膠原自身抗體型膠原自身抗體 肺出血腎炎綜合征肺出血腎炎綜合征 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLESLE） 自身細(xì)胞核抗原IgG型自身抗體 復(fù)合物沉積于皮膚、腎小球、關(guān) 節(jié)和其它器官的細(xì)胞基底膜 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 釋放更多的核抗原 4.自身自身Ab-

11、免疫復(fù)合物引起的免疫復(fù)合物引起的AID 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 免疫學(xué)異常免疫學(xué)異常 類(lèi)風(fēng)濕因子(RF) 針對(duì)變性IgG FC段的 抗體;IgM; RA患者的RF檢出率為80%，正常人只有2% 二、自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T細(xì)胞引起的自身免疫性疾病細(xì)胞引起的自身免疫性疾病 CD8+CTL（Tc）細(xì)胞）細(xì)胞 Th1細(xì)胞細(xì)胞 對(duì)自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫病對(duì)自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫病 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 二、自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T細(xì)胞引起的自身免疫性疾病細(xì)胞引起的自身免疫性疾病 1. 胰島素依賴(lài)型糖尿病胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖DDM） CD8+CTL 對(duì)胰島細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答 2

12、. 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS) 髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性的Th1細(xì)胞,浸潤(rùn)腦組 織，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)典型的炎癥損傷 類(lèi)型類(lèi)型自身效應(yīng)細(xì)胞自身效應(yīng)細(xì)胞靶抗原靶抗原/靶細(xì)胞靶細(xì)胞常常 見(jiàn)見(jiàn) 疾疾 病病 型型 超敏超敏 反應(yīng)反應(yīng) 抗血細(xì)胞表面抗血細(xì)胞表面 抗原的抗體抗原的抗體 紅細(xì)胞表面抗原紅細(xì)胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血自身免疫性溶血性貧血 血小板表面抗原血小板表面抗原血小板減少性紫癜血小板減少性紫癜 粒細(xì)胞表面抗原粒細(xì)胞表面抗原中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞減少癥 抗細(xì)胞表抗細(xì)胞表 面受體的抗體面受體的抗體 TSH受體（激動(dòng)）受體（激動(dòng)）毒性彌漫性

13、甲狀腺毒性彌漫性甲狀腺 神經(jīng)肌肉接頭乙酰神經(jīng)肌肉接頭乙酰 膽堿受體（抑制）膽堿受體（抑制）重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 胰島素受體（激動(dòng)）胰島素受體（激動(dòng)） 低血糖低血糖 抗細(xì)胞外抗原抗細(xì)胞外抗原 的自身抗體的自身抗體 基底膜基底膜型膠原型膠原肺出血腎炎綜合癥肺出血腎炎綜合癥 型型 超敏超敏 反應(yīng)反應(yīng) 抗核抗體抗核抗體 核抗原核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 抗變性抗體抗變性抗體 變性變性IgG類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 型型 超敏超敏 反應(yīng)反應(yīng) CD8CTL胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞 胰島素依賴(lài)性糖尿病（胰島素依賴(lài)性糖尿?。↖DDM） CD4Th1中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘蛋中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘蛋 白白(MBP) 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥 第四節(jié)第四節(jié) AIDAID的防治原則的防治原則 1、預(yù)防和控制感染、預(yù)防和控制感染 2、應(yīng)用免疫抑制劑、應(yīng)用免疫抑制劑 環(huán)孢菌素A、FK506： 抑制T細(xì)胞功能 硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂 3、抗炎治療