血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的比較和選用（醫(yī)學(xué)論文）

1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的比較和選用 作者：張文博 張潔 石斗飛 閆曉紅 【關(guān)鍵詞】 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血管緊張素受體阻滯劑；藥理作用 近20年來人們逐漸認(rèn)識(shí)到神經(jīng)內(nèi)分泌活性過度增高在各種心血管病的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用。腎素血管緊張素醛固酮（raa）系統(tǒng)是神經(jīng)內(nèi)分泌途徑中重要的環(huán)節(jié)。ace（血管緊張素化換酶）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（arbs）均可拮抗raas的作用，因而同屬當(dāng)前最重要的心血管藥物。兩類藥物的藥理作用和應(yīng)用范圍大體相似，但也有不同點(diǎn)。ace抑制劑和arbs均有多種制劑，這些不同的制劑既存在類似作用，又存在差異。臨床如何針對(duì)不同的病情和具體的

2、病人選用ace抑制劑或arbs及適宜的制劑，是值得考慮的問題，也是本文探討的目的。 1 ace抑制劑和arbs的藥理作用 ace抑制劑和arbs的主要藥理作用均為拮抗血管緊張素（ang）的作用，但作用機(jī)制不同：ace抑制劑是通過抑制ace的作用，阻滯ang轉(zhuǎn)變?yōu)閍ng；而arbs則是通過阻滯ang的受體（at1受體結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮作用（圖1）。 1.1 ace抑制劑和arbs的相同藥理作用 兩類藥物通過不同作用機(jī)制拮抗ang 對(duì)心臟、血管、腎上腺、腎及神經(jīng)系統(tǒng)等的作用，因而可出現(xiàn)以下藥理作用。 1.1.1 心血管系統(tǒng)：擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，降低外周血管阻力及動(dòng)脈壓。此外，還可能增加冠脈血

3、流，減輕心肌缺血，抑制心血管細(xì)胞增生、纖維化和重塑。 1.1.2 腎上腺：抑制醛固酮分泌，減少鈉水潴留。抑制兒茶酚胺分泌。 1.1.3 腎臟：擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，減輕蛋白尿和腎小球硬化，保護(hù)腎功能。 1.1.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：降低交感神經(jīng)活性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)ang和兒茶酚胺水平，減少抗利尿激素（adh）分泌。 1.1.5 抗心律失常作用：臨床觀察顯示，ace抑制劑和arbs均可降低收縮性心衰和心肌梗死后患者房顫發(fā)生率。機(jī)制不明，可能由于藥物降低室壁張力、干擾離子通道、降低交感神經(jīng)活性和心肌基質(zhì)間電離散度所致。 1.1.6 其他作用：如改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低pai1濃度，改善纖溶

4、活性，增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性和預(yù)防糖尿病發(fā)生等。 1.2 ace抑制劑和arbs的不同藥理作用 1.2.1 對(duì)緩激肽系統(tǒng)的不同影響：ace抑制劑阻滯緩激肽的滅活，因而緩激肽生成加多，作用增強(qiáng)（見圖1），而arbs對(duì)緩激肽系統(tǒng)無影響。 1.2.2 抑制ang的作用途徑不同：ang轉(zhuǎn)變?yōu)閍ng除通過ace途徑外，還有非ace途徑（如乳糜旁路），ace抑制劑只能抑制ace途徑，而arbs可阻滯任何途徑形成的ang作用于at1受體，因而阻滯ang的作用更為完全。 1.2.3 對(duì)at2受體的影響：arbs阻滯ang作用于at1受體，因而ang對(duì)at2受體作用增強(qiáng)，可產(chǎn)生有益的作用如擴(kuò)張血管和抑制心血管重塑

5、，而ace抑制劑對(duì)at2受體則無影響。 1.2.4 對(duì)腎臟的影響：ace抑制劑主要作用于出球小動(dòng)脈，因而降低腎小球?yàn)V過率（gfr）的作用比較明顯，而arbs可均衡地?cái)U(kuò)張入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，對(duì)gfr的影響比較輕微。腎功不全患者服用arbs發(fā)生高鉀血癥者比ace抑制劑輕微。盡管兩類藥物藥理作用有上述的不同點(diǎn)，但迄今尚不能肯定孰優(yōu)孰劣，目前能肯定的是arbs不良反應(yīng)相對(duì)輕微。 2 ace抑制制劑之間的類作用及差異 2.1 ace抑制劑的常用制劑（見表1）。表1 美國(guó)fda批準(zhǔn)使用的ace抑制劑ace抑制劑生物利用度（%）t1/2（h）達(dá)峰時(shí)間（h）清除用量（mg/d）卡托普利75911.71.0

6、1.5腎6.25300依那普利602.032.08.0腎2.540賴諾普利66012.06.08.0腎540苯那普利(洛丁新)3710111.02.0腎540福辛普利3611.514.01.0腎、肝580喹那普利603.02.0腎2080moexipril132.99.01.5腎、腸道7.530.0培哚普利（雅仕達(dá)）753.010.01.02.0腎416雷米普利506013.017.01.02.0腎、腸道1.2520.0群多普利806.010.01.0腎(33%)、肝14 常用的ace抑制劑，卡托普利每日3次服用，依那普利每日2次服用，其他制劑每日1次即可。初次應(yīng)用ace抑制劑應(yīng)首選卡托普利，

7、其次為依那普利，因其產(chǎn)生的不良反應(yīng)停藥后消失較快。服用ace抑制劑，均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增量。 2.2 ace抑制劑制劑之間的差異 ace抑制劑之間存在明顯的類作用（class effect），藥理作用基本相似，但也存在一些差異。群多普利、喹那普利、苯那普利和雷米普利親組織性強(qiáng)，對(duì)組織有高度穿透力，因而對(duì)組織ace抑制作用強(qiáng)，可能產(chǎn)生以下作用：抑制心臟及血管平滑肌細(xì)胞形成的ang，抑制巨噬細(xì)胞移行進(jìn)入斑塊；加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素和no的作用；逆轉(zhuǎn)心室和血管平滑肌肥厚，防止心室重塑；降低斑塊不穩(wěn)定性和冠脈收縮；降低蛋白尿程度。 2.3 循證醫(yī)學(xué)使用的ace抑制劑 2.3.1 心力衰竭：迄今已有7

8、項(xiàng)ace抑制劑預(yù)防治療收縮性心衰的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，治療組心功能升級(jí)，因心衰住院次數(shù)減少，且可降低總病死率及心衰病死率，對(duì)輕、重度心衰或無癥狀性左室功能不全均有益。各種試驗(yàn)使用的ace抑制劑如下：consenus：使用藥物為依那普利，2.540 mg/d；solvd：預(yù)防、治療，使用藥物為依那普利，2.520 mg/d；vhefti：使用藥物為依那普利，20 mg/d，或肼屈嗪/消心痛；save：使用藥物為卡托普利，12.5150 mg/d；aire：使用藥物為雷米普利，2.55 mg/d；trace：使用藥物為群多普利，1 mg/d。 2.3.2 急性心肌梗死（ami）：迄今有7項(xiàng)隨機(jī)

9、臨床試驗(yàn)探討ace抑制劑對(duì)ami的療效。結(jié)果顯示，治療組病死率明顯降低，心力衰竭延緩發(fā)生。及早應(yīng)用ace抑制劑不僅限制心肌損害程度，防止高能磷酸貯存的裂解和恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，還可能降低pai1水平，防止再梗死。具有強(qiáng)組織穿透性的ace抑制劑作用最為明顯，喹那普利依那普利。trace、save、aire：前已述及；smile：使用藥物為左芬普利，7.2530mg，bid；cats：使用藥物為卡托普利，6.2525 mg，bid；isis4：使用藥物為卡托普利，6.2550 mg，bid；gissi3：使用藥物為賴諾普利，2.55 mg，bid。 2.3.3 高血壓：最大規(guī)模的試驗(yàn)為allhat，

10、該試驗(yàn)涉及高血壓病例數(shù)40 000例，觀察時(shí)間5年之久。使用的ace抑制劑為賴諾普利，其他類藥物為氨氯地平和氯噻酮。結(jié)果顯示，在降低第一終點(diǎn)（致命性和不致命性冠心病）和第二終點(diǎn)（總死亡率、致命性和不致命性腦卒中、心血管病綜合）方面，三類藥物無明顯差別。 2.3.4 其他臨床試驗(yàn)：hope：參加試驗(yàn)的9 541例年齡55歲的高危心血管病患者，無左室功能不全或心力衰竭，分三組分別服用雷米普利10 mg/d、安慰劑或維生素e，觀察時(shí)間4.1年。結(jié)果顯示，雷米普利組相對(duì)危險(xiǎn)降低22%，復(fù)合終點(diǎn)包括心肌梗死、卒中、心血管病死亡。此外，治療組需血運(yùn)重建者減少15%，新發(fā)生的糖尿病發(fā)生率降低30%，糖尿病并

11、發(fā)癥發(fā)生率降低16%。europa試驗(yàn)：參加試驗(yàn)的1 2218例穩(wěn)定冠心病患者，使用藥物為培哚普利8 mg/d，觀察4.2年。結(jié)果顯示，治療組復(fù)合終點(diǎn)包括心血管性死亡、心肌梗死或心性猝死降低22%。peace：試驗(yàn)對(duì)象為穩(wěn)定性低危性冠心病患者lvef40%，使用藥物為群多普利。結(jié)果顯示，治療組心血管性死亡、非致命性心肌梗死和需進(jìn)行血運(yùn)重建者均明顯低于對(duì)照組。progress：試驗(yàn)對(duì)象6 105例患者，過去5年內(nèi)患過卒中或一過性腦缺血，使用藥物為培哚普利4 mg/d，或培哚普利4 mg/d+吲噠帕胺2.02.5 mg/d。觀察時(shí)間41年。結(jié)果顯示，治療組相對(duì)危險(xiǎn)降低28%，治療開始1年后即顯示療

12、效，缺血性卒中發(fā)生率降低24%，腦出血發(fā)生率降低50%，非致命性或致殘性卒中降低33%。鑒于各種ace抑制劑作用之間的差異，各種ace抑制劑不能相互取代。對(duì)于不同的病情，最好遵循循證醫(yī)學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果，采用試驗(yàn)采用的ace抑制劑。例如，對(duì)低危性穩(wěn)定性冠心病患者采用群多普利或培哚普利（peace、europe），對(duì)腦血管疾患患者采用培哚普利或培哚普利加吲噠帕胺。對(duì)收縮性心衰、心肌梗死后、高血壓患者，雖然一般的ace抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利等都被證實(shí)有效，親組織性ace抑制劑療效可能更為顯著，但價(jià)格昂貴為其缺點(diǎn)。 3 arbs制劑之間的類作用及差異 3.1 arbs的常用制劑（見表2）。 目

13、前認(rèn)為各種arbs制劑之間藥理作用基本一表2 不同制劑arbs的藥理學(xué)藥物達(dá)峰時(shí)間(h)蛋白結(jié)合率（%）生物利用率（%）t1/2(h)常用劑量（mg/d）氯沙坦1983325010034(代謝物)69(代謝物)纈沙坦249525680320厄貝沙坦1.5296996080111575300坎地沙坦3499159432替米沙坦0.51.09942582440160依普羅沙坦2690156300400致，無明顯差異，主要差異在于藥代動(dòng)力學(xué)方面。從表2可看出各種arbs起效時(shí)間從半小時(shí)至數(shù)小時(shí)，清除半衰期224 h，生物利用率15%80%。為控制高血壓，絕大多數(shù)的arbs每日服用1次即可，氯沙坦通常

14、每日12次（較小劑量）。同時(shí)進(jìn)食可影響一些arbs的吸收，可使氯沙坦降低5%，替米沙坦降低20%，纈沙坦降低40%（曲線下面積），而厄貝沙坦和坎地沙坦則不受影響。腎功能改變不影響arbs的清除，但肝功能不全可影響厄貝沙坦和坎地沙坦以外的arbs代謝。氯沙坦具有獨(dú)特的增加尿酸排泄作用5 3.2 循證醫(yī)學(xué)使用的arbs 3.2.1 高血壓及左室肥厚：life：旨在比較氯沙坦與阿替洛爾的降壓療效，入選高血壓合并左室肥厚病例9 000例，觀察時(shí)間5年。結(jié)果顯示，兩類藥物降壓作用相似，但氯沙坦治療組卒中發(fā)生率降低25%，新發(fā)生的糖尿病發(fā)生率降低25%，左室肥厚逆轉(zhuǎn)者也較多見。scope：入選高血壓病例5

15、 000例，旨在比較坎地沙坦與其他降壓藥的療效。結(jié)果顯示，坎地沙坦組非致命性卒中發(fā)生率降低27.8%（p=004），心血管病死率、心肌梗死發(fā)生率方面與其他降壓藥無明顯差別。 3.2.2 心力衰竭：elite ：旨在比較氯沙坦與卡托普利對(duì)心衰患者的療效，結(jié)果顯示兩類藥物對(duì)心衰的療效無明顯差別，否定了elite試驗(yàn)結(jié)果（氯沙坦組住院病死率比卡托普利組低46%）。valheft試驗(yàn)：觀察心衰患者5 000例，隨機(jī)分為兩組，一組在標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服纈沙坦，另一組加服安慰劑。結(jié)果顯示，纈沙坦組因心衰住院率降低13.2%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)已服用ace抑制劑受體阻滯劑的患者再加服纈沙坦，總病死率增高42%

16、（p=0009）。心衰病死率和病殘率也有增高趨向。charmadded入選病例2 548例，服用ace抑制劑+坎地沙坦，心衰病死率與心衰住院率均下降15%。其中55%患者服用ace抑制劑+arbs+受體阻滯劑。結(jié)果顯示，不論兩類藥物合用或三類藥物合用均同樣有益。本試驗(yàn)結(jié)果與valheft不同。 3.2.3 急性心肌梗死（ami）：optimmal：ami5 500例于發(fā)病12 h內(nèi)分別服用氯沙坦與卡托普利，觀察27年。結(jié)果顯示，原發(fā)性終點(diǎn)、全因死亡率兩組無明顯差別，氯沙坦組病死率略高于卡托普利組（18%vs16%),但氯沙坦組對(duì)藥物耐受較好，因藥物不良反應(yīng)停藥者明顯低于卡托普利組（17%vs2

17、3%，p=00001）。valiant：14 703例ami患者于發(fā)病0510 d后開始服用纈沙坦、卡托普利或纈沙坦+卡托普利，觀察247個(gè)月。結(jié)果顯示，三組全因病死率無明顯差別。纈沙坦+卡托普利組存活率并未增高，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。 對(duì)腎臟的保護(hù)作用：renaal：1 513例高血壓患者分別服用氯沙坦+抗血壓藥或單獨(dú)服用抗血壓藥，觀察35年。結(jié)果顯示，氯沙坦組esrd（終末期腎?。┌l(fā)生率降低28%（p=0002），肌酐上升一倍發(fā)生率降低25%（p=0006），蛋白尿發(fā)生率降低35%（p=0001），因心衰住院率降低32%，因不良反應(yīng)而停藥者也明顯少于對(duì)照組。tdnt：1 715例2型糖尿病

18、合并高血壓及蛋白尿（500 mg/d）患者分別服用厄貝沙坦、氨氯地平或安慰劑+其他降壓藥。結(jié)果顯示，厄貝沙坦esrd比安慰劑組降低26%，比氨氯地平組降低36%，蛋白尿也顯著減輕。本試驗(yàn)首次顯示阻滯raas可防止2型糖尿病發(fā)生腎功能衰竭。cooperat：263例非糖尿病性腎病分別服用氯沙坦、群多普利或兩者聯(lián)用。結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用組肌酐上升一倍或發(fā)生esrd者明顯低于單用一種藥物，蛋白尿也明顯減輕，雖然三組血壓降低的程度一致。本試驗(yàn)顯示，ace抑制劑+arbs可產(chǎn)生與血壓降低程度無關(guān)的腎臟保護(hù)作用。 4 ace抑制劑與arbs在心血管中的應(yīng)用綜上所述，ace抑制劑與arbs的藥理作用和臨床應(yīng)用

19、范圍大體相似，在多數(shù)場(chǎng)合可以交互使用。arbs的不良反應(yīng)如咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等發(fā)生率明顯低于ace抑制劑，發(fā)生首劑反應(yīng)者也比較少見，在腎功不全患者引起高血鉀者也相對(duì)輕微。隨機(jī)臨床試驗(yàn)也顯示，因不良反應(yīng)停藥者arbs明顯少于ace抑制劑。因此，當(dāng)前arbs主要用于不能耐受ace抑制劑的心血管病患者。arbs的價(jià)格比較昂貴為其缺點(diǎn)。從理論上講，兩類藥物合用可能更有效地拮抗ang的作用，還可能克服ace抑制劑治療過程中出現(xiàn)的“逃逸現(xiàn)象（ang 重新增高）”。但循證醫(yī)學(xué)資料顯示，除腎?。ㄌ悄虿⌒曰蚍翘悄虿⌒裕┩?，兩類藥物合用并無明顯的優(yōu)越性。 4.1 心力衰竭 ace抑制劑已被證實(shí)可肯定改善心衰患者

20、存活率，arbs對(duì)心衰患者預(yù)后的改善迄今還缺乏確切的證據(jù)。因此，對(duì)收縮性心衰患者首先ace抑制劑，一般選用卡托普利或依那普利，從小劑量開始逐漸增量，用至表1的“中間劑量”即可，如卡托普利150 mg/d，依那普利20 mg/d 。如患者不能耐受ace抑制劑，可換用arbs，氯沙坦、纈沙坦是經(jīng)常選用的藥物。至于對(duì)心衰患者聯(lián)用ace抑制劑和arbs，循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果相互矛盾，多數(shù)學(xué)者不主張聯(lián)用。 4.2 ami 無禁忌證（收縮壓90 mm hg、嚴(yán)重心力衰竭或明顯腎功能衰竭）的ami患者在發(fā)病24 h內(nèi)（最好在2 h內(nèi)）開始服用ace抑制劑，一般先選用卡托普利，也應(yīng)從小劑量開始。高危ami（前壁

21、心梗、lvef40%、超聲顯示室壁運(yùn)動(dòng)異常）獲益最為明顯。如不能耐受ace抑制劑，可換用arbs。 4.3 高血壓 ace抑制劑和arbs均可降低血壓，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低總病死率及心血管病死率。jnc7規(guī)定兩類藥物的“強(qiáng)指征”為高血壓合并心力衰竭、收縮功能不全、冠心? 悄蠆霾頭翹悄蠆霾 院喜鮮鑾恐剛韉母哐夠頰嚦扇我庋肁ce抑制劑或arbs。 4.4 冠心病 ace抑制劑和arbs均可降低室壁張力，減少心肌氧耗，增加冠脈血液量，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和降低pai1活性，冠心病患者（穩(wěn)定性或非穩(wěn)定性）若無絕對(duì)禁忌證，均應(yīng)服用ace抑制劑或arbs，親組織ace抑制劑療效更為顯著。 4.5 糖尿病腎病和非

22、糖尿病腎病 對(duì)糖尿病腎? 翹悄蠆霾“橛謝蠆話橛懈哐梗剎捎肁ce抑制劑或arbs，兩類藥物合用有相加的療效。對(duì)2型糖尿病伴有高血壓、大量蛋白尿和腎功能不全，選用arbs更為適宜。 4.6 高血壓伴有腦血管病變 對(duì)高血壓發(fā)生過卒中或一過性腦缺血者，采用培哚普利（必要時(shí)加用吲噠帕胺）可明顯降低缺血性腦卒中和腦出血的發(fā)生率。 4.7 預(yù)防房顫復(fù)發(fā) 房顫復(fù)律后常需服用抗心律失常藥物維持竇律，現(xiàn)有的藥物以胺碘酮療效最高。胺碘酮與ace抑制劑（依那普利、群多普利）或arbs（厄貝沙坦）合用可明顯降低房顫復(fù)發(fā)率。 【參考文獻(xiàn)】 1 張文博.心血管藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展m.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1371

23、54. 2 戚文航.心房顫動(dòng)的預(yù)防.一類非抗心律失常藥物的抗心律失常作用j.長(zhǎng)城心臟快訊，2005，2（6）：34. 3 wong j,patel ra,kowey pr.the clinical use of angiotensinconverting enzyme inhibitorsj.progr cardiovasc dis,2004,47（2）:116. 4 progress collaborative group.randomised trial of a perindoprilbased blood pressurelowering regimen among 6 105 individuais with previous stroke or transient ischemic attackjlancet，2001,358:1033. 5 appel gb,appel as.angiotension receptor antagonists:role in hypertension,cardiovascular disease,and renoprotectionj.progr cardiovasc dis,2004,47(2)：105.