乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展

1、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移概述概述 l 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%75%。 l 乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移占27%50% l 骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低 是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)并發(fā)癥 l 骨相關(guān)事件包括 （SREs)1-3： l 病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折） l 脊髓壓迫 l 骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫) l 骨手術(shù) l 高鈣血癥 1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21

2、:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4. 骨轉(zhuǎn)移的診斷方法骨轉(zhuǎn)移的診斷方法 l 骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT） l推薦用于出現(xiàn)骨疼痛、骨折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn) 移的常規(guī)初篩診斷檢查 l乳腺癌分期T3N1M0患者常規(guī)檢查 l復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查 l 骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法：骨X線/ CT /MRI l 骨活檢：必要時(shí)可獲病理診斷 l PET-CT和骨代謝生化指標(biāo)目前不能成為常規(guī)診斷方法 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

3、 l 多發(fā)溶骨性病變常見(jiàn) l 乳癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn)：骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴(yán)重影響QOL，但骨轉(zhuǎn) 移本身一般不直接威脅生命；有效治療手段多，未合 并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的生存期相對(duì)較長(zhǎng) 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 1. 預(yù)防和治療骨相關(guān)事件（SREs） 2. 緩解疼痛 3. 恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量 4. 控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期 治療方法治療方法 l 化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等 l 雙膦酸鹽治療 l 手術(shù)治療 l 放射治療 l 鎮(zhèn)痛和其他支持治療 雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究:時(shí)間表時(shí)間表 高鈣血癥高鈣血癥 骨痛骨痛 預(yù)防預(yù)防SRE 無(wú)疾病進(jìn)展無(wú)疾病進(jìn)展 ?總生存總生存? CTIBL 腫瘤骨轉(zhuǎn)移腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治

4、療輔助治療 DFS/OS ? 1985199520052010 6SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無(wú)病生存率;OS:總生存 雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究:時(shí)間表時(shí)間表 高鈣血癥高鈣血癥 骨痛骨痛 預(yù)防預(yù)防SRE 無(wú)疾病進(jìn)展無(wú)疾病進(jìn)展 ?總生存總生存? CTIBL 腫瘤骨轉(zhuǎn)移腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療輔助治療 DFS/OS ? 1985199520052010 7SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無(wú)病生存率;OS:總生存 骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 1 22 3 1. 腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子激活

5、破骨細(xì)胞 活性 3. 骨病灶釋放生長(zhǎng)因 子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生 長(zhǎng) 2. 破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì) 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 縮寫(xiě):BMP, 骨形態(tài)發(fā)生蛋白; IGF-1, i胰島素樣生長(zhǎng)因子1; TGF-, 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-. Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475. 雙膦酸鹽可以用于治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移

6、雙膦酸鹽可以用于治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移SREs相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)并發(fā)癥 Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38. 盡早使用雙膦酸鹽盡早使用雙膦酸鹽,預(yù)防預(yù)防SREs療效更好療效更好 Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P. Patients with an SRE, % 51% 51% 基線有骨痛癥狀基線有骨痛癥狀 發(fā)生 SRE患者, % 22 37 % 基線無(wú)骨痛

7、癥狀基線無(wú)骨痛癥狀 0 5 10 15 20 25 30 35 40 唑來(lái)膦酸 帕米膦酸 22% P=0.097 風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 研究擴(kuò)展期研究擴(kuò)展期 (13 25月月) 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 00.81.82 .026 P 值值 0.591 41% .025 0.799 20%總體總體25個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪 長(zhǎng)期長(zhǎng)期治療雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽使乳腺癌患者持續(xù)獲益使乳腺癌患者持續(xù)獲益 在第二年治療期間，患者發(fā)生在第二年治療期間，患者發(fā)生SRE風(fēng)險(xiǎn)仍然低于帕米膦酸風(fēng)險(xiǎn)仍然低于帕米膦酸* *Andersen-Gill多事件分析多事件分析 Zheng M, et al

8、. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104. 應(yīng)用應(yīng)用雙雙膦酸鹽過(guò)程中膦酸鹽過(guò)程中再次再次發(fā)生發(fā)生SREs, 臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用雙膦酸雙膦酸 鹽鹽，應(yīng)該繼續(xù)用藥，應(yīng)該繼續(xù)用藥,以預(yù)防下次以預(yù)防下次SREs的發(fā)生的發(fā)生。 風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 00.81.82 P 值值 所有所有SRE .015 0.711 29% .045 0.690

9、31% 除了首次除了首次SRE 唑來(lái)膦酸比帕米膦酸減少唑來(lái)膦酸比帕米膦酸減少1/3的第二次的第二次SRE風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)* *Andersen-Gill 多事件分析多事件分析 Adapted from Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference; January 26-29, 2005; Abstract 104. 中國(guó)乳腺癌專家共識(shí)對(duì)于雙膦酸鹽中國(guó)乳腺癌專家共識(shí)對(duì)于雙膦酸鹽用藥時(shí)間用藥時(shí)間的推薦的推薦 l 雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預(yù)防SREs的臨

10、床研究中， 各臨床試驗(yàn)中位用藥時(shí)間為618個(gè)月，已有用藥2年以上 的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2年 l 并應(yīng)該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長(zhǎng)期用藥，有時(shí)可 能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥 江澤飛等,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)(2010版) 雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究:時(shí)間表時(shí)間表 高鈣血癥高鈣血癥 骨痛骨痛 預(yù)防預(yù)防SRE 無(wú)疾病進(jìn)展無(wú)疾病進(jìn)展 ?總生存總生存? CTIBL 腫瘤骨轉(zhuǎn)移腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療輔助治療 DFS/OS ? 1985199520052010 14SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無(wú)病生存率

11、;OS:總生存 15 腫瘤治療加速骨質(zhì)丟失腫瘤治療加速骨質(zhì)丟失 正常男性1 絕經(jīng)早期女性1 絕經(jīng)晚期女性1 接受AI治療的絕經(jīng)后女性2 雄激素去勢(shì)治療（ADT）4 AI治療+GnRH激動(dòng)劑5 化療引起的卵巢功能衰竭6 骨髓移植3 1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J

12、Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311. 雙膦酸鹽預(yù)防內(nèi)分泌治療引起的骨丟失雙膦酸鹽預(yù)防內(nèi)分泌治療引起的骨丟失 a 患者接受黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑+ 他莫西芬或者阿那曲唑. 縮寫(xiě): ANA,阿那曲唑; IBAN,伊班膦酸; LET,來(lái)曲唑; RIS,利塞膦酸. 1. Gnant M ,et al. Lancet O

13、ncol. 2008;9(9):840-849; 2. Brufsky AM, et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85; 3. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 4. Llombart A, et al. Presented at: ASCO Breast Cancer Symposium 2009. Abstract 213; 5. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):967-975; 6. Lester JE, et al. Clin Can

14、cer Res. 2008;14(19):6336-6342 研究研究患者數(shù)患者數(shù)患者人群患者人群治療治療腰椎骨密度腰椎骨密度 ABCSG-121 (骨研究骨研究) 404 絕經(jīng)前婦女絕經(jīng)前婦女,ER+ 乳腺癌乳腺癌 LHRH激動(dòng)劑激動(dòng)劑 ZOL 3 年年a (4 mg 每每6月月, IV) 60月分析月分析: 4% vs 非非 ZOL (P = .02) Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194 絕經(jīng)后婦絕經(jīng)后婦 女女,HR+乳腺癌乳腺癌 LET ZOL 5年年 (4 mg 每每6月月,IV) 36月分析月分析: 9% vs 延延 遲遲ZOL (P .0001) SABRE5234

15、絕經(jīng)后婦絕經(jīng)后婦 女女,HR+乳腺癌乳腺癌 ANA RIS 2年年 (35 mg 每周每周, PO) 24月分析月分析: 4% vs 安安 慰劑慰劑 (P .0001) ARIBON650 絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)后婦女,ER+ 乳腺癌乳腺癌 ANA IBAN 2 年年 (150 mg 每月每月, PO) 24月分析月分析: 6% vs 安安 慰劑慰劑 (P .01) 16 17Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. Epub ahead of print T-score T-score 2.0, 2.0, 無(wú)危險(xiǎn)無(wú)危險(xiǎn) 因素因素 每隔每隔1

16、-21-2年監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)和年監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)和 骨密度骨密度* * 補(bǔ)充鈣和維生素補(bǔ)充鈣和維生素D D *BMD下降 5% 就需要唑來(lái)膦酸治療(4 mg / 6 個(gè) 月). 使用3個(gè)部位最低的 T值 T-T-值值 2.02.0 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 (4 mg / 6 (4 mg / 6 個(gè)月個(gè)月) ) 補(bǔ)充鈣和維生素補(bǔ)充鈣和維生素D D 每隔每隔2 2年監(jiān)測(cè)骨密度年監(jiān)測(cè)骨密度 口服雙膦酸鹽還未有相關(guān)數(shù)據(jù)口服雙膦酸鹽還未有相關(guān)數(shù)據(jù) 四個(gè)臨床研究顯示唑來(lái)膦酸可預(yù)防四個(gè)臨床研究顯示唑來(lái)膦酸可預(yù)防AIBLAIBL 以下任以下任2 2項(xiàng)危險(xiǎn)因素項(xiàng)危險(xiǎn)因素: : T-T-值值 65 65 歲歲 低體重指數(shù)低體重指數(shù) (

17、 20 kg/m( 6 6 個(gè)月個(gè)月 吸煙吸煙 ( (當(dāng)前當(dāng)前 或或 既往既往) ) CTIBLCTIBL的預(yù)防實(shí)踐指導(dǎo)的預(yù)防實(shí)踐指導(dǎo) Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416. 2010年中國(guó)專家共識(shí)推薦年中國(guó)專家共識(shí)推薦 l 雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法與治療骨轉(zhuǎn)移的用法不 同，可以每3-6個(gè)月使用一次，并且要根據(jù)治療后 BMD評(píng)分的改變調(diào)整用藥 l 專家組意見(jiàn)可考慮使用唑來(lái)膦酸預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治 療引起的骨丟失 江澤飛等,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)(2010版) 雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究雙膦酸鹽臨床應(yīng)用及研究:時(shí)間表時(shí)間表 高鈣血

18、癥高鈣血癥 骨痛骨痛 預(yù)防預(yù)防SRE 無(wú)疾病進(jìn)展無(wú)疾病進(jìn)展 ?總生存總生存? CTIBL 腫瘤骨轉(zhuǎn)移腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療輔助治療 DFS/OS ? 1985199520052010 20SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無(wú)病生存率;OS:總生存 唑來(lái)膦酸與其他含氮雙膦酸鹽(NBPs)的作用機(jī)制 NBPs 抑制抑制FPP 合成酶合成酶, 從而阻斷小分從而阻斷小分 子信號(hào)蛋白的異戊二烯化，影響細(xì)胞子信號(hào)蛋白的異戊二烯化，影響細(xì)胞 功能和存活功能和存活 IPP的不斷蓄積導(dǎo)致的不斷蓄積導(dǎo)致ATP類似物類似物Apppi 大量生成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡大量生成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 IP

19、P也可以刺激也可以刺激 V9V2 T細(xì)細(xì)胞的增殖胞的增殖 1Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. 2Yuasa T, et al. Curr Med Chem. 2007;14(20):2126-2135. 羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA) 甲羥戊酸 牻牛兒基焦磷酸+焦磷酸異戊烯酯 (IPP) 焦磷酸法呢酯(FPP) 牻牛兒基焦磷酸(GGPP) FPP 合成酶合成酶 GGPP 合成酶合成酶 Ras Rho IPP Stephen Paget 1855 1926 “當(dāng)許多研究者熱衷于研究種子的時(shí) 候，土壤的特性對(duì)我們了解癌癥轉(zhuǎn)移 顯示出了重

20、要的價(jià)值” The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast The Lancet, 1889 “種子與土壤”假說(shuō) DTC = 腫瘤播散細(xì)胞; ZOL = 唑來(lái)膦酸. 1. Rack BK, et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 511; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010 Mar 31. Epub ahead of print; 3. Lin A, et al. Breast Cancer Res Treat.

21、2007;106:S40. Abstract 510; 4. Lin A, et al. Presented at: ASCO 2008. Abstract 559. P = .0018 P = .01 6 個(gè)月 ZOL減少DTC+患者唑來(lái)膦酸增加 DTC的清除 ZOL 持續(xù)減少DTC Rack et al.1 (N = 172) ZOL 4周一次 6個(gè)月內(nèi)未使用ZOL Lin et al.3,4 (N = 45) ZOL 4周一次(vs 基線)2年 Aft et al.2 (N = 120) ZOL 3周一次 未使用ZOL 在三項(xiàng)早期乳腺癌臨床研究中在三項(xiàng)早期乳腺癌臨床研究中,唑來(lái)膦酸清除骨

22、髓唑來(lái)膦酸清除骨髓DTC 0 5 10 15 20 25 30 持續(xù)存在DTCs的患者, % 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1 年2 年 DTC陽(yáng)性患者數(shù), % P = .054 ABCSG-12: 絕經(jīng)前乳腺癌接受內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前乳腺癌接受內(nèi)分泌治療+唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 縮寫(xiě):ANA,阿那曲唑; TAM,他莫西芬; ZOL,唑來(lái)膦酸 Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691. TAM 20 mg/天天 ANA 1 mg/天天 治療治療3年年 (中位中位48個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪) 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn): 首要終點(diǎn): 5年的無(wú)

23、病生存 次要終點(diǎn): 無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS),總生存(OS),骨密度(BMD),安全性 所有四組接受戈舍瑞林所有四組接受戈舍瑞林 3.6 mg/28天天 TAM + ZOL 4 mg 每每6月月 ANA + ZOL 4 mg 每每6月月 隨機(jī)隨機(jī) 長(zhǎng)期隨訪長(zhǎng)期隨訪 5年的復(fù)發(fā)和年的復(fù)發(fā)和 死亡死亡(DFS, OS) 3年年 BMD 5年年 BMD N = 1,803,臨床臨床I/II期期, 絕絕 經(jīng)前乳腺癌經(jīng)前乳腺癌 (骨亞研究骨亞研究, n = 404) 分層分層: ER+ 和和/或或 PR+ 年齡年齡 臨床分期臨床分期 病理分級(jí)病理分級(jí) 淋巴結(jié)狀態(tài)淋巴結(jié)狀態(tài) 24 ABCSG-12 (48個(gè)月

24、隨訪個(gè)月隨訪): 加唑來(lái)膦酸比較單純內(nèi)分泌治療提高加唑來(lái)膦酸比較單純內(nèi)分泌治療提高DFS 36% Line graph reprinted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691. Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間,月月 無(wú)病生存率無(wú)病生存率, % ZOL vs 無(wú)無(wú)ZOL (n = 904) 無(wú)無(wú)

25、 ZOL (n = 899) ZOL 首次事件首次事件, n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 29 6 9 0 41 10 10 20 2 非復(fù)發(fā)死亡非復(fù)發(fā)死亡 第二原發(fā)癌第二原發(fā)癌 對(duì)側(cè)乳腺癌對(duì)側(cè)乳腺癌 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā) ZOL 無(wú)無(wú)ZOL HR = 0.64 P = .01 中位隨訪中位隨訪 = 48 月月 無(wú)無(wú)ZOL (83事件事件) vs ZOL (54事件事件) 絕對(duì)差值絕對(duì)差值 = 2925 56 7 16 2 29 ABCSG-12 (62個(gè)月個(gè)月):治療結(jié)束后唑來(lái)膦酸的后續(xù)效應(yīng)治療結(jié)束后唑來(lái)膦酸的后續(xù)效應(yīng) 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間,月月

26、 無(wú)病生存率無(wú)病生存率, % ZOL vs無(wú)無(wú) ZOL (n = 903) 無(wú)無(wú) ZOL (n = 900) ZOL 首次事件首次事件, n 非復(fù)發(fā)死亡非復(fù)發(fā)死亡 第二原發(fā)癌第二原發(fā)癌 對(duì)側(cè)乳腺癌對(duì)側(cè)乳腺癌 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā) ZOL 無(wú)無(wú)ZOL HR = 0.68 P = .008 Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 12243648607284961080 120 100 80 60 40 20 0 44 6 1

27、1 0 15 無(wú)無(wú)ZOL (110 事件事件) vs ZOL (76 事件事件) 絕對(duì)差值絕對(duì)差值 = 3426 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 01224364860728496108 Months since Randomization NoZol Zol ZOL vs No ZOL 在在 N- 和和 N+人群人群 無(wú)病生存率無(wú)病生存率 患者數(shù) 60959558454843722114666 60259458454845422113861 No ZOL ZOL 305 315 No. of Univariate eventsHazard ratio (95

28、% CI)P value No ZOL51/609vs No ZOL(Log-rank) ZOL 34/602 0.664 (0.430, 1.025)0.0632 No. of Univariate eventsHazard ratio (95% CI)P value No ZOL59/275vs No ZOL(Log-rank) ZOL 42/275 0.670 (0.451, 0.995)0.0432 淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陽(yáng)性 患者數(shù) 275263249235197 1137125 2752682572452071228533 149 160 Gnant M, et al. J Clin O

29、ncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533. 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 首要終點(diǎn)首要終點(diǎn): 12月時(shí)骨密度月時(shí)骨密度(BMD) 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn):36月和月和60月月BMD, 疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā), 骨標(biāo)記物骨標(biāo)記物, 骨折骨折 Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸+來(lái)曲唑輔助治療研究來(lái)曲唑輔助治療研究 . Identifier NCT00050011. 來(lái)曲唑來(lái)曲唑+ 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 4 mg 每每6月月 來(lái)曲唑來(lái)曲唑 N = 2,193 臨床臨床I-IIIa期乳腺癌

30、期乳腺癌 絕經(jīng)后或腫瘤治療引起絕經(jīng)后或腫瘤治療引起 的閉經(jīng)的閉經(jīng) ER+ 和和/或或 PgR+ T值值 2標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差 延遲唑來(lái)膦酸治療延遲唑來(lái)膦酸治療 發(fā)生以下任一事件發(fā)生以下任一事件: BMD T值值 2 標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差 有癥狀骨折有癥狀骨折 36月時(shí)無(wú)癥狀骨折月時(shí)無(wú)癥狀骨折 治療治療5年年 隨機(jī)隨機(jī) 28 ZO-FAST (36月月): 初始比延遲唑來(lái)膦酸治療降低初始比延遲唑來(lái)膦酸治療降低DFS風(fēng)風(fēng) 險(xiǎn)險(xiǎn)41% 0 20 40 60 80 100 05101520253035 無(wú)病生存率無(wú)病生存率, % 時(shí)間時(shí)間,月月 初始初始 ZOL 延遲延遲 ZOL HR = 0.588 P = .0

31、314 a 同一患者可能出現(xiàn)多處復(fù)發(fā).遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括骨,腦,肝,肺,皮膚,淋巴結(jié),和其他. 1. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 2. Reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915. Patients, n (n = 532)(n = 532) 疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)2,a無(wú)病生存無(wú)病生存1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 延遲延遲ZOL 初始初始ZOL 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 局部轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移 3 5 30 20 10 2 2

32、9 初始初始ZOL (43 事件事件) vs 延遲延遲ZOL (27 事件事件) 絕對(duì)差值絕對(duì)差值= 16 ZO-FAST / Z-FAST / E-ZO-FAST綜合分析綜合分析 中位隨中位隨訪時(shí)間訪時(shí)間 ZO-FAST 48 個(gè)月個(gè)月 N = 1,065 Z-FAST 61 個(gè)月個(gè)月 N = 602 E-ZO-FAST 36個(gè)月個(gè)月 N = 527 唑唑來(lái)來(lái)膦膦酸酸早期治早期治療療延延遲遲治治療療早期治早期治療療延延遲遲治治療療早期治早期治療療延延遲遲治治療療 復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)和死亡和死亡 325322261911 DFS 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 0.59 P = .0159 0.80 P = NS 1.7

33、6 P = NS DFS, 無(wú)病生存; NS, 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 Coleman R, et al. Cancer Res. 2009;69(24 Suppl.):733s. Abstract 4082. ZOL在ZO-FAST中明顯降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在Z-FAST中有降低趨勢(shì) 在E-ZO-FAST中因?yàn)樵囼?yàn)的異質(zhì)性，并沒(méi)有看到DFS獲益 進(jìn)一步的分析將會(huì)等待三個(gè)試驗(yàn)隨訪全部結(jié)束進(jìn)行 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 首要終點(diǎn): 無(wú)病生存 次要終點(diǎn): 至骨轉(zhuǎn)移/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間, 骨相關(guān)事件, 總生存 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 4 mg 6 劑量劑量 (每每 3-4 周周) 8 劑量劑量

34、(每每 3 月月) 5 劑量劑量 (每每 6 月月) N = 3,360 臨床臨床 II/III 期乳腺癌期乳腺癌 分層分層: N+/N 臨床分期 ER狀態(tài) 全身輔助治療 絕經(jīng)前/絕經(jīng)后 唑來(lái)膦酸治唑來(lái)膦酸治 療結(jié)束后繼療結(jié)束后繼 續(xù)隨訪續(xù)隨訪5年年: 復(fù)發(fā)和生存復(fù)發(fā)和生存 治療治療5年年 AZURE: 乳腺癌輔助治療乳腺癌輔助治療 縮寫(xiě): ER,雌激素受體; N,淋巴結(jié)狀態(tài) . Identifier NCT00072020. 隨機(jī)隨機(jī) 31 AZURE新輔助研究新輔助研究:殘留腫瘤大小殘留腫瘤大小 校正后中位校正后中位 RITS, mm

35、 P = .006 pCR患者患者, % CTCTCT + ZOLCT + ZOL 相對(duì)相對(duì) 44% 2 倍倍 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30 27.415.5 多事件分析,N = 205. 縮寫(xiě): CT, 化療; RITS,殘留腫瘤大小; pCR, 病理完全緩解Coleman, RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105. 6.9 11.7 32 正在進(jìn)行的抗骨正在進(jìn)行的抗骨吸收藥物治療早期乳腺癌研究吸收藥物治療早期乳腺癌研究 CLO, 氯屈膦酸; IBA, 伊班膦酸; ZOL, 唑來(lái)膦酸 研究研究藥物藥物

36、地區(qū)地區(qū) 人數(shù)人數(shù) 完成征集完成征集/ 征集中征集中 NSABP B34CLO加拿大加拿大/美國(guó)美國(guó)3,400 AZUREZOL英國(guó)英國(guó)/澳大利亞澳大利亞3,360 SUCCESSZOL德國(guó)德國(guó)3,754 SWOG 0307CLO vs IBA vs ZOL美國(guó)美國(guó)6,097 AZACZOL法國(guó)法國(guó)600 NATAN術(shù)后使用術(shù)后使用ZOL德國(guó)德國(guó),奧地利奧地利693 ABCSG-18Denosumab奧地利奧地利3,400 D-CAREDenosumab全球全球4,500 GAINIBA德國(guó)德國(guó)3,024 總結(jié)總結(jié) 骨是乳腺癌患者常見(jiàn)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位,發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)的 SREs是嚴(yán)重的并發(fā)癥,

37、值得醫(yī)生和患者的關(guān)注 雙膦酸鹽是預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件的基礎(chǔ)治療藥物, 同時(shí)雙膦酸鹽顯著預(yù)防早期乳腺癌治療引起的骨丟失,也發(fā) 現(xiàn)其潛在的抗腫瘤療效 種子土壤學(xué)說(shuō)可能闡明了雙膦酸鹽抗腫瘤機(jī)制,其抗腫瘤作 用未來(lái)期待被越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果去證實(shí) 34 ZOM-PM003/01-11/2009 For Sci-Ops Use Only 謝謝謝謝! 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 1. 預(yù)防和治療骨相關(guān)事件（SREs） 2. 緩解疼痛 3. 恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量 4. 控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 01224364860728496108 Mon

38、ths since Randomization NoZol Zol ZOL vs No ZOL 在在 N- 和和 N+人群人群 無(wú)病生存率無(wú)病生存率 患者數(shù) 60959558454843722114666 60259458454845422113861 No ZOL ZOL 305 315 No. of Univariate eventsHazard ratio (95% CI)P value No ZOL51/609vs No ZOL(Log-rank) ZOL 34/602 0.664 (0.430, 1.025)0.0632 No. of Univariate eventsHazard ratio (95% CI)P value No ZOL59/275vs No ZOL(Log-rank) ZOL 42/27