DRUGS USED IN CONGESTIVE HEART FAILURE 醫(yī)學(xué)院藥...(PPT55)

1、 drugs used in drugs used in congestive heart failurecongestive heart failure 醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所 丁丁 華華 chapter 27chapter 27 congestive heart failure (chf) : the definition of chf essence: cardiomyopathy of overload section 1 pathophysiology of heart failure and the treatment drugs a. change of cardi

2、ac function and configuration b. change of neuroendocrine system na、raas、avp、et、tnf anp、no、pgi2 c. change of signal transmit of -r pathophysiology of heart failure 心功障礙心功障礙 （收縮功能（收縮功能，舒張功能，舒張功能 ） 輸出量輸出量 血管收縮血管收縮 神經(jīng)激素神經(jīng)激素 心肌心肌1r （ras、ca） 阻抗阻抗 水鈉潴留水鈉潴留 心縮力心縮力 后負(fù)荷后負(fù)荷 順應(yīng)性順應(yīng)性 血容量血容量 血管肥厚、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu) 心肌肥大、重

3、構(gòu)心肌肥大、重構(gòu) 靜脈淤血靜脈淤血 前負(fù)荷前負(fù)荷 心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié) chf chf治療的演變治療的演變 n2020世紀(jì)世紀(jì)2020年代洋地黃開始應(yīng)用年代洋地黃開始應(yīng)用 （一）（一）糾正血流動力學(xué)異常糾正血流動力學(xué)異常（2020世紀(jì)世紀(jì) 50508080年代）年代） n194819481968 1968 強(qiáng)心苷、利尿藥強(qiáng)心苷、利尿藥 n196919691978 1978 血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥 n197819781988 1988 新型正性肌力藥新型正性肌力藥 （二）修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)（二）修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) （90年代年代200

4、1年）年） 9090年代以來年代以來 acei、受體阻斷藥受體阻斷藥 (三）逆轉(zhuǎn)心肌異常（三）逆轉(zhuǎn)心肌異常（2001年起）年起） 1擴(kuò)大、強(qiáng)化對心衰時(shí)激活的神經(jīng)擴(kuò)大、強(qiáng)化對心衰時(shí)激活的神經(jīng) 激素激素-細(xì)胞因子的抑制細(xì)胞因子的抑制: et、avp、 tnf 2基因治療基因治療 藥物治療藥物治療chfchf的目的的目的 n1 1改善血流動力學(xué)狀況并盡快緩解改善血流動力學(xué)狀況并盡快緩解 癥狀。癥狀。 n2 2防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病 程。程。 n3 3降低病死率，延長存活期。降低病死率，延長存活期。 rationale for pharmacologic interv

5、ention in chf the goals in treating heart failure are to improve the patients quality of life and to prolong it. improving hemodynamics with inotropic drugs does not decrease mortality; long-term treatment directed towards neurohormonal factors with ace inhibitors and beta-blockers can decrease mort

6、ality section 2 cardiac glycosidessection 2 cardiac glycosides digoxindigoxin（地高辛）（地高辛） digitoxindigitoxin（洋地黃毒苷）（洋地黃毒苷） cedilanidecedilanide（毛花苷丙（毛花苷丙, , 西地蘭）西地蘭） strophanthinstrophanthin k k（毒毛花苷（毒毛花苷 k)k) digitalisdigitalis a. effect on cardiac 1. positive inotropic action (1) both the force and

7、the velocity of myocardial contraction, prolong diastolic. (2) the cardiac output. (3) myocardial oxygen consumption pharmacological actions: mechanism: cardiac glycosides na+k+atpase na+ i na+/ca2+ exchange ca2+ i myocardial contraction n 2. negative chronotropic action a. vagal stimulation b. resu

8、me sensitivity of carotid sinus baroreceptor. c.sensitivity of cardiac muscle to ach. n3. electrophysiological effect av conduction shorten erp of atria p-f automaticity， shorten erp 強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用 電生理特性電生理特性 竇房結(jié)竇房結(jié) 心房心房 房室結(jié)房室結(jié) 浦肯野纖維浦肯野纖維 自律性自律性 降低降低 增高增高 傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性 減慢減慢 有效不應(yīng)期有效不應(yīng)期 縮短縮短 縮短縮短 b

9、.effect on nerve-incretion: 1. sympathetic activity 2. pneumogastric (vagal) activity 3. renin secretion, ras 4. anp secretion c. diuresis effect 1.co renal blood flow 2.na+-k+-atpase na+ reabasorption in the tubules h2o and na+ retention. drugs absorp% t1/2 h-e cir % last digitoxin 90100 5d 27 23 w

10、 digoxin 60 85 36h 7 57d stroph k 25 19h 0 13d pharmacokinetics 1. chf digoxin: 0.1250.25mg/d， 67d get to css 2. certain types of arrhythmia (1) atrial fibrillation , atrial flutter (2) paroxysmal supraventracular tachycardia clinical uses 臨床評價(jià)：臨床評價(jià)： 19971997年年dig dig 試驗(yàn)試驗(yàn)(digitalis investigation(di

11、gitalis investigation group trial group trial） 68006800例例, , 應(yīng)用地高辛應(yīng)用地高辛0.25mg/d0.25mg/d，治療，治療 28285858個月。隨訪個月。隨訪3.53.5年。年。 地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少 chfchf惡化所致的病死率與住院率，但對總病惡化所致的病死率與住院率，但對總病 死率死率(34.8% : 35.1%)(34.8% : 35.1%)無影響。無影響。 toxicity, prevention and management toxicity 1. gastroin

12、testinal reactions nausea and vomiting 2. cns disturbance changes in color vision 3. cardiac toxicity ventricular premature contraction ventricular tachycardia ventricular fibrillation sinus bradycardia atria-ventricular block treatment of digitalis toxicity n1) stop using cardiac glycosides and k+-

13、depleting diuretics. n2) antiarrhythmic kcl is administered orally or by slow, careful intravenous infusion if hypokalemia is present; phenytoin can be given for ventricular and atrial arrhythmia. lidocaine can be used to treat ventricular tachyarrhymias. atropine can be used to treat a-v block. n3)

14、 digoxin antibodies section 3section 3 acei and atacei and at1 1-r antagonist-r antagonist nacei (angiotensinacei (angiotensin-converting -converting enzyme inhibitor)enzyme inhibitor)： ncaptoprilcaptopril ( (卡托普利卡托普利) ) nenalaprilenalapril ( (依那普利依那普利) ) nramiprilramipril ( (雷米普利）雷米普利） pharmacologi

15、cal action 1.influence nerve-incretion: (1) ang ii (2) inhibit bradykinin degradation bradykinin levels no,edhf, pgi2 (3) ald secretion 2. improve hemodynamics a. dilate blood vessels , peripheral resistance; b. dilate coronary, improve cardiac function c.renal blood flow 3. inhibit remodeling of ca

16、rdiac muscle and vessel nangand ald formation , inhibite proliferation and hypertrophy of myocardial cells and vsmc, improve cardiovascular function. clinical uses n1.chf n2.hypertension 39 39項(xiàng)項(xiàng)83088308例隨機(jī)時(shí)照臨床試驗(yàn)評價(jià)例隨機(jī)時(shí)照臨床試驗(yàn)評價(jià): : aceiacei使使chfchf總死亡率降低總死亡率降低24%24%，顯著改，顯著改 善心梗后善心梗后chfchf患者預(yù)后，緩解臨床癥狀，患者預(yù)

17、后，緩解臨床癥狀， 提高運(yùn)動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和提高運(yùn)動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和 逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 aceiacei可作為各型可作為各型chfchf的首選藥，常的首選藥，常 與利尿藥，地高辛合用。與利尿藥，地高辛合用。 臨床評價(jià)臨床評價(jià): : untoward reactionuntoward reaction nhypotension, dry cough , angioedema, hyperkalemia contraindication: pregnant woman renal artery stenosis angiotensin ii receptor ant

18、agonist losartan（氯沙坦）（氯沙坦） valsartan（纈沙坦）（纈沙坦） irbesartan（伊白沙坦）（伊白沙坦） characteristics:characteristics: arrest ang ii combine with at1r (1) more selective blockers of ang ii than acei (2) no effect on bradykinin metabolism acei acei與與arbarb特點(diǎn)比較特點(diǎn)比較 arbarb n完全阻滯完全阻滯aceace和非和非aceace途途 徑生成的徑生成的angiiangi

19、i與受體結(jié)合與受體結(jié)合 n只阻滯只阻滯atat1 1受體效應(yīng)受體效應(yīng) n不影響不影響atat2 2、 atat3 3、 atat4 4受受 體體 n不影響緩激肽系統(tǒng)不影響緩激肽系統(tǒng) n不發(fā)生咳嗽不發(fā)生咳嗽 n無無angiiangii、aldald逃逸逃逸 aceiacei n只阻滯只阻滯aceace途徑生成的途徑生成的 angiiangii n抑制抑制atat1 1、atat2 2、 atat3 3、 atat4 4受體效應(yīng)受體效應(yīng) n加強(qiáng)緩激肽系統(tǒng)作用加強(qiáng)緩激肽系統(tǒng)作用 n咳嗽相對常見咳嗽相對常見 n有有angiiangii、aldald逃逸逃逸 section 4 -receptor bl

20、ockers (adrenergic antagonists): 1. the mechanism of action in treatment of chf n(1) anti-sympathetic activity la. up-regulate 1-r in failing heart, can restore catecholamine responsiveness. lb. inhibit raas cardiac load lc.myocardial damage from ca, reduce hr and myocardial oxygen consumption n(2)

21、anti-arrhythmia and anti-myocardial ischemia n(3)antioxidation carvedilol 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥： 所有所有nyhanyha心功能心功能、級病情穩(wěn)定，級病情穩(wěn)定， lvef40%lvef10000,10000例例nyhanyha 心功能心功能、級患者，長期應(yīng)用級患者，長期應(yīng)用 阻斷劑治阻斷劑治 療，死亡率降低療，死亡率降低34%34%。 *p0.05 * p0.0001 #p=0.013 ，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較 40 35 30 25 20 左心室左心室 射血分?jǐn)?shù)射血分?jǐn)?shù) ( () ) 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療 美托洛爾美托洛

22、爾 基線基線 第一天第一天 第一月第一月 第三月第三月 * * # application attention: application attention: 1. 選擇合適的制劑選擇合適的制劑 selective 1-r blocker : metoprolol、bisoprolol (美多洛爾）美多洛爾）(比索洛爾比索洛爾) nonselective and 1-r blocker: carvedilol (卡維地洛）卡維地洛） 2 2、應(yīng)用恰當(dāng)?shù)膭┝?、?yīng)用恰當(dāng)?shù)膭┝?起始量必須極小。起始量必須極小。 metoprolol 12.5mg/d bisoprolol 1.25mg/d carv

23、edilol 3.125mg/d 每每24周劑量加倍，達(dá)最大耐受周劑量加倍，達(dá)最大耐受 量或目標(biāo)劑量后長期維持。量或目標(biāo)劑量后長期維持。 3 3、合用利尿藥、合用利尿藥、aceiacei、地高辛。、地高辛。 4 4、密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：、密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)： 血流動力學(xué)惡化，心動過緩，低血血流動力學(xué)惡化，心動過緩，低血 壓。壓。 5 5、禁忌癥：、禁忌癥： 支氣管哮喘、心動過緩（心率支氣管哮喘、心動過緩（心率 60 60 次次/ /分）、分）、度以上房室傳導(dǎo)阻滯、度以上房室傳導(dǎo)阻滯、 低血壓。低血壓。 section 5 diuretics mechanism: n decre

24、ased salt & water retention (blood volume) leads to decreased ventricular preload clinical effect: n decreased symptoms of heart failure (ie. edema) n decreased cardiac size leads to improved cardiac function administration: nstart with a thazide diuretic and switch to a more powerful agent as requi

25、red (furosemide) ncheck serum electrolytes to prevent k+ loss aldosterone antagonists spironolacton(螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯) actions: competitive inhibition of the aldosterone receptor. h2o and na+retention , hypertrophy of myocardial cells and myocardial remodeling arrhythmias and sudden death. section 6 vasodilato

26、rs nitrate esters(硝酸酯類硝酸酯類) hydralazine（肼屈嗪）（肼屈嗪） sodium nitroprusside（硝普鈉（硝普鈉) prazosin (哌唑嗪哌唑嗪) mechanism of actionmechanism of action 1. dilate vein preload lung congestive 2. dilate artery afterload cardiac output defects : sympathetic and raas activity , h2o and na+ retention . 常用擴(kuò)血管藥及特點(diǎn)常用擴(kuò)血管藥及

27、特點(diǎn) 藥物藥物 作用部位作用部位 動脈動脈 靜脈靜脈 硝酸酯類硝酸酯類 + + + 肼屈嗪肼屈嗪 + -+ - 硝普鈉硝普鈉 + + + 哌唑嗪哌唑嗪 + + + n-adrenoceptor agonist dobutamine(多巴酚丁胺）多巴酚丁胺） ibopamine(異波帕胺）異波帕胺） nphosphodiesterase inhibitors amrinone （氨力農(nóng)）（氨力農(nóng)） milrinone （米力農(nóng)）（米力農(nóng)） vesnarinone (維司力農(nóng)）維司力農(nóng)） section 7 others section 7 others -sti-sti pdeipdei (+)

28、 (+) (-)(-) ac pde ac pde atp atp campcamp 5 5 -amp -amp mechanism of action: machanism of action of pdei 1. inhibit pde-iii camp pka ca2+in cardiac contractility 2. dilate blood vessel ,cardiac load clinical uses serious chf 35d, iv calcium sensitizerscalcium sensitizers sensitive of troponin sensitive of troponin c c（tnctnc ） to cato ca2+ 2+ ， ， cardiac contractility cardiac contractility npimobendanpimobendan ( (匹莫苯）匹莫苯） nsulmazolesulmazole ( (硫馬唑硫馬唑) ) nlevosimendanlevosimendan （左西孟坦