西醫(yī)化療藥物的藥理作用機(jī)制

1、西醫(yī)化療藥物的藥理作用機(jī)制(2008-05-06 21:55:21)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：分類：健康健康第一節(jié)西醫(yī)抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制一、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞周期（ cell cycle ）是指親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束到下一代有絲分裂結(jié)束之間的間隔。有絲分裂后產(chǎn)生的子代細(xì)胞，經(jīng)過長(zhǎng)短不等的間隙期，也稱DNA合成前期（ G1 期），進(jìn)入 DNA 合成期（ S 期），完成DNA 合成倍增后，再經(jīng)短暫的休止期，也稱DNA 合成后期（G2 期），細(xì)胞又再進(jìn)入有絲分裂期（M 期）。有時(shí)細(xì)胞周期明顯延長(zhǎng)，細(xì)胞長(zhǎng)期處于靜止的非增殖狀態(tài)，稱為 G0 期。 G0 期細(xì)胞與G1 期細(xì)胞的區(qū)別在于前者對(duì)正常啟動(dòng)DN

2、A 合成的信號(hào)缺乏反應(yīng)。但是，處于 G0 期的細(xì)胞并非死細(xì)胞，它們繼續(xù)合成DNA 和蛋白質(zhì)，還可以完成某一特殊細(xì)胞類型的分化功能。 這些細(xì)胞作為儲(chǔ)備細(xì)胞，一旦有合適的條件，即可重新進(jìn)入增殖的細(xì)胞群中并補(bǔ)充到組織中。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都經(jīng)歷細(xì)胞周期。然而， 正常組織和腫瘤組織的區(qū)別之一，是處于不同細(xì)胞周期中的細(xì)胞數(shù)目不同。處于增殖期的腫瘤細(xì)胞在腫瘤全細(xì)胞群中的比率稱生長(zhǎng)比率（growth fraction, GF）。增長(zhǎng)迅速的腫瘤GF 值較大（接近 1），對(duì)化療藥物敏感，如急性白血病等；增長(zhǎng)緩慢的腫瘤GF 值較?。s0.01 0.5），對(duì)化療藥物不敏感，如多數(shù)實(shí)體瘤。體內(nèi)的腫瘤組織一般早期生長(zhǎng)較

3、快，但當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度后，由于缺血、 營(yíng)養(yǎng)不良和血管生成減慢等原因， 使其生長(zhǎng)變慢。 這時(shí)通過手術(shù)或放射治療可減輕腫瘤負(fù)荷，同時(shí)促使剩余的腫瘤細(xì)胞重新又進(jìn)入活躍的增殖狀態(tài)，也提高了腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。根據(jù)各種抗惡性腫瘤藥物對(duì)各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤藥物分為兩大類：1. 周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA）是指僅對(duì)增殖期某一期細(xì)胞有殺滅作用的藥物。如抗代謝藥（antimetabolites ）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥（topoisomerase inhabitors ）等主要作用于S 期細(xì)胞，屬于S 期特異性藥物；長(zhǎng)春堿類（vi

4、nca alkaloids ）、紫杉?jí)A類（taxanes）等主要作用于M 期細(xì)胞，屬于M 期特異性藥物；博來霉素（bleomycin ）等主要作用于G2 期細(xì)胞，屬于G2 期特異性藥物。2. 周期非特異性藥物（ cell cycle non-specific agents, CCNSA）是指一般對(duì)增殖期細(xì)胞殺滅作用較強(qiáng)，對(duì)一部分非增殖期細(xì)胞也有殺滅作用的藥物。如烷化劑（alkylating agents ）、鉑類化合物（ platinum compounds ）、絲裂霉素C（ mitomycin C ）和放線菌素D （ dactinomycin D ）等。二、抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制1. 干擾

5、核酸生物合成藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止核酸的生物合成和利用，屬于抗代謝藥。大多數(shù)抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞內(nèi)的某些成分相似。葉酸拮抗藥， 可抑制二氫葉酸還原酶，如甲氨喋呤 (methotrexate) 等；嘧啶拮抗藥，如氟尿嘧啶(fluorouracil) 可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷 (cytarabine) 可抑制 DNA 多聚酶等；嘌呤拮抗藥，可抑制嘌呤核苷酸互變，如巰嘌呤(mercaptopurine) 等；核糖核苷酸還原酶抑制藥，如羥基脲(hydroxyurea) 等。2. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能藥物可干擾微管蛋白聚合與解聚間的平衡、干擾核糖體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。微管蛋白抑制藥，如長(zhǎng)

6、春堿類（vinca alkaloids ）和紫杉?jí)A類（taxanes）等；干擾核糖體功能的藥物，如三尖杉酯堿類（harringtonines ）；影響氨基酸供應(yīng)的藥物，如左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase ）等。3. 嵌入 DNA 干擾轉(zhuǎn)錄過程藥物可嵌入DNA 堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，從而阻止RNA的形成，屬于DNA 嵌入藥。如dactinomycin D和阿霉素（ doxorubicin ）等蒽環(huán)類抗生素。4. 影響 DNA 結(jié)構(gòu)與功能直接破壞DNA 的結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，從而影響DNA 的復(fù)制和修復(fù)功能。烷化劑，如氮芥（mechlorethamine ）、環(huán)磷酰胺（cyc

7、lophosphamide ）和塞替派（ thiotepa ）等；破壞DNA 的鉑類化合物，如順鉑（cisplatin ）；破壞DNA 的抗生素，如 bleomycin 和 mitomycin C ；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥如喜樹堿類（camptothecine ）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。5. 影響激素平衡藥物通過影響激素平衡從而抑制某些激素依賴性腫瘤。雌激素類藥和雌激素拮抗藥；雄激素類藥和雄激素拮抗藥；孕激素類藥；糖皮質(zhì)激素類藥；促性腺激素釋放激素抑制藥，如亮丙瑞林（leuprolide ）、戈舍瑞林（goserelin ）等；芳香酶抑制藥，如氨魯米特（ aminoglu

8、tethimide ）、阿那曲唑（anastrazole）等。第二節(jié)惡性腫瘤藥應(yīng)用中的常見問題一、耐藥性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性（ resistance）可分為固有性耐藥和獲得性耐藥。某些腫瘤細(xì)胞可能天然對(duì)藥物耐藥，即固有性耐藥。固有性耐藥反映了腫瘤細(xì)胞的基因修飾能力，其發(fā)生機(jī)制可能是藥物不能達(dá)到使靶點(diǎn)失活的細(xì)胞內(nèi)濃度或者腫瘤細(xì)胞缺乏對(duì)凋亡機(jī)制的反應(yīng)能力。例如，缺乏p53 基因的腫瘤細(xì)胞，盡管抗癌藥抑制了靶位酶蛋白（如MTX 抑制二氫葉酸還原酶），但是這些腫瘤細(xì)胞可能不被 G1/S 期檢測(cè)點(diǎn) “捕獲 ”而經(jīng)歷凋亡，而是繼續(xù)進(jìn)入細(xì)胞周期，形成多基因異常的克隆。 獲得性耐藥是指腫瘤細(xì)胞經(jīng)過化療藥

9、物的細(xì)胞毒性作用，尤其是長(zhǎng)期小劑量給藥后獲得的耐藥性。 發(fā)生獲得性耐藥的生物化學(xué)機(jī)制有許多方面，例如腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物攝取減少；藥物活化酶的含量或活性降低；藥物滅活酶的含量或活性增加；藥物作用靶位酶的含量增高或與藥物的親和力降低；腫瘤細(xì)胞的DNA 修復(fù)能力增加；細(xì)胞的代謝替代途徑的建立和細(xì)胞對(duì)藥物的排出增加等。目前，日益受到人們關(guān)注的是多藥耐藥性（multidrug resistance, MDR ）。 MDR 是指惡性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗癌藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗癌藥的耐藥性。MDR 多出現(xiàn)于天然來源的抗癌藥物如長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素類、紫杉?jí)A類和蒽環(huán)類抗生素。MDR的機(jī)制之

10、一是細(xì)胞膜表面的一種名為P-糖蛋白（ P-glycoprotein ）的糖蛋白表達(dá)增加。P-糖蛋白具有膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的許多結(jié)構(gòu)特征,一旦與藥物結(jié)合，通過ATP 供能，能將藥物從胞內(nèi)泵出胞外，致使抗癌藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度不斷下降，其細(xì)胞毒性作用因此減弱或消失。編碼此蛋白的MDR 基因在發(fā)生 MDR 的腫瘤細(xì)胞內(nèi)有明顯的擴(kuò)增。表49-1列舉了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的一些機(jī)制。二、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用人們期望的最佳化療效果是殺滅所有的惡性細(xì)胞，即達(dá)到根治。 但目前可能治愈的惡性腫瘤僅有急性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、 睪丸癌和絨毛膜上皮癌等。 按照化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞遵循 “一級(jí)動(dòng)力學(xué) ”即按比率殺滅的原理，

11、根治性化療必須由作用機(jī)制不同、毒性反應(yīng)各異、 而且單藥使用有效的藥物組成聯(lián)合化療方案，運(yùn)用足夠的劑量和療程，盡量縮短間隙期，以求完全殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。其他不能根治的惡性腫瘤也需在局部治療（手術(shù)治療和放射治療）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥以期提高病人的生存率，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)是： 使用毒性反應(yīng)可以耐受的最大有效劑量，最大程度殺滅細(xì)胞； 抗瘤譜擴(kuò)大；延緩耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合用藥的一般原則如下：（一）從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮1. 招募（ recruitment ）作用 即設(shè)計(jì)細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的序貫應(yīng)用方法，驅(qū)動(dòng)更多 G0 期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)量。其

12、策略是：對(duì)增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，可先用細(xì)胞周期非特異性藥物殺滅增殖期和部分G0 期細(xì)胞，使瘤體縮小并驅(qū)動(dòng)G0 期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼而用細(xì)胞周期特異性的藥物殺滅之。對(duì)增長(zhǎng)快的腫瘤如急性白血病等，宜先用細(xì)胞周期特異性藥物殺滅大量處于增殖周期的惡性腫瘤細(xì)胞，再用細(xì)胞周期非特異性藥物殺傷其他各時(shí)相的細(xì)胞。待G0 期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時(shí)，再重復(fù)上述療法。2. 同步化（ synchronization ）作用即先用細(xì)胞周期特異性藥物如hydroxyurea ，將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相如G1 期，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一時(shí)相，再應(yīng)用作用于后一時(shí)相的藥物。（二）從藥物作用機(jī)制考慮聯(lián)合應(yīng)用作用于不同生

13、化環(huán)節(jié)的抗惡性腫瘤藥物，可使療效提高。如聯(lián)合應(yīng)用methotrexate 和 mercaptopurine ，兩藥分別作用于同一代謝過程的不同靶點(diǎn)。（三）從藥物毒性考慮1. 減少毒性的重疊如大多數(shù)抗惡性腫瘤藥有抑制骨髓作用，而prednisone 和 bleomycin 等無明顯抑制骨髓作用，將他們與其他藥物合用，以提高療效并減少骨髓抑制的發(fā)生。2. 降低藥物的毒性如用 mesna 可預(yù)防 cyclophosphamide 引起的出血性膀胱炎；用 leucovorin可減輕 methotrexate 的骨髓毒性。（四）從藥物的抗瘤譜考慮聯(lián)合應(yīng)用對(duì)同一種腫瘤有效的藥物可以增強(qiáng)抗瘤作用。（五）從藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)考慮聯(lián)合用藥三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)目前臨床使用的細(xì)胞毒抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞尚缺乏理想的選擇作用，即藥物在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)某些正常的組織也有一定程度的損害。毒性反應(yīng)