2011年StGallen共識十大更新解讀

1、2011年St Gallen共識十大更新解讀邁向分子分型指導下的個體化治療 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胡夕春 邵志敏2011年3月召開的第12屆瑞士St. Gallen國際乳腺癌大會上，專家組對乳腺癌診斷和治療領域的熱點問題進行了深入的探討，并隨后在今年6月份在Annals of Oncology雜志上公布了最新版St. Gallen共識。本文將介紹這版指南主要更新點并進行解讀。乳腺癌分子分型乳腺癌不再是一個單一疾病，按照固有的基因類型，主要是基因芯片的結果至少可以分為4個亞型。但是在實際的臨床工作中，多數專家認為可以根據免疫組化檢測的ER、PR、HER2和Ki67的結果，將乳腺癌同樣劃分為4個類

2、型，以作為近似替代。有關Ki67的檢測還存在很多問題，相關檢測指南正在制定之中。在目前情況下，如果無可靠的檢測Ki67標記指數的方法，可以用組織學分級來替代。評述臨床早已觀察到乳腺癌的分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉歸、患者預后和治療反應密切相關。與臨床病理學特征相比，基因分型能更精確地識別出可從化療中獲益的個體。所謂基因芯片，就是很多基因放在一起，進行一個高通量（high throughput）的分析。最初Perou等使用的互補DNA微陣列基因芯片，代表了8102個人類基因，文章發(fā)表在2000年的Nature雜志上。但基因芯片檢測費用較高，應用不方便。在美國大概檢測1例標本需要350

3、0美金。此次專家組認可臨床中以免疫組化技術替代分子技術進行近似的分子分類，以指導治療選擇。Ki-67指數（細胞核Ki-67呈陽性的細胞占全部細胞的比例）檢測的準確評估是luminal A型和luminal B型分類診斷的關鍵，因這兩種乳腺癌亞型的治療方案和預后評估不同。luminal A型Ki-67和HER2均為低表達，適于單純內分泌治療，而Luminal B型較為復雜，一類為Ki-67為任何水平但是HER2陽性，治療為內分泌+化療，聯(lián)合抗HER2治療；另外一類是Ki-67指數增高亞型（表）。目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測和評估的方案，有關Ki67的檢測還存在很多問題，相關檢測指南正在制定之中

4、。局部治療：腋窩淋巴結清掃不要做腋窩淋巴結清掃（ALND）的一種情況是前哨淋巴結陰性，另外一種是臨床淋巴結陰性、病理12個前哨淋巴結宏轉移、行保乳治療和切線野放療的病例。評述St Gallen共識主要是依據Giuliano等領銜的ACOSOG試驗的結果。該試驗入組的患者臨床淋巴結陰性、行保乳治療和切線野放療、病理12個前哨淋巴結宏轉移的病例。在中位隨訪了6.3年后發(fā)現(xiàn)這部分患者完全可以避免腋窩淋巴結清掃手術。但需要注意的是，以下幾種情況仍舊需要ALND：包括行乳房切除術、不行全乳切線野放療、前哨淋巴結轉移數目超過2個和接受過新輔助化療的病例。輔助治療制定乳腺癌輔助治療首先考慮分子分型，然后再考

5、慮復發(fā)風險。今年的St. Gallen共識中，乳腺癌輔助化療適應證包括以下幾個條件：高Ki67指數、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、HER2陽性，以及組織學分級為3級。評述在2011版的中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會指南中，包括以下幾個條件：腫瘤2 cm、淋巴結陽性、激素受體陰性、HER2陽性、以及組織學分級為3級。不同之處主要是根據我國的具體實際情況，腫瘤大小和淋巴結的狀態(tài)判定比較客觀，容易發(fā)現(xiàn)復發(fā)風險高的患者，而高Ki67指數和三陰性乳腺癌的診斷標準還沒有統(tǒng)一，臨床工作中執(zhí)行起來容易發(fā)生偏差。靶向治療腫瘤大于0.5 cm的HER2陽性早期乳腺癌，均推薦1年的輔助曲妥珠單抗治療。短于1年使用曲妥珠

6、單抗并不是最佳方案，但是用比不用的療效要好。首推曲妥珠單抗和化療聯(lián)合使用，但是也可以在所有輔助化療結束后再使用曲妥珠單抗。評述St. Gallen會議上，在100多個需要表決的問題中，“對于HER2陽性早期乳腺癌，1年的輔助曲妥珠單抗治療是否是一個治療標準？”這個問題是唯一的100%專家投“Yes”的問題。對于腫塊最大直徑在0.51 cm的乳腺癌，也有78.7%的專家投了贊成票。在低收入國家中，可否使用短于1年的曲妥珠單抗治療？也有71%的專家投了贊成票。2009年San Antonio乳腺癌會議上，Perez等報道了NCCTG N9831試驗的更新結果，提示聯(lián)合使用化療和曲妥珠單抗相對于序貫

7、使用，能提高患者無病生存率。內分泌治療并不是所有絕經后激素受體陽性乳腺癌患者均需要芳香化酶抑制劑（AI）治療，仍有部分絕經后患者可單用TAM。但是淋巴結陽性最好選擇AI治療。評述幾項大樣本的絕經后激素受體陽性乳腺癌的輔助內分泌治療的期臨床試驗ITT人群分析均未顯示，在他莫昔芬的基礎上提高總生存率。因此支持第三代AI的熱度較以前有所降低。但是BIG1-98試驗在淋巴結陽性這個相對復發(fā)高危的亞組中，發(fā)現(xiàn)來曲唑能夠提高總生存率。分子分型與化療分子分型對化療的主要影響：Luminal A型的患者不宜積極化療。在內分泌治療的基礎上加用化療獲益較少，且目前沒有公認有效的化療方案可供選擇。對三陰性乳腺癌患者

8、考慮劑量密集性化療，化療方案中應包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物已成共識，環(huán)磷酰胺也被公認有效，目前證據不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。對Luminal A型的患者不宜采用新輔助化療。評述幾乎所有過去的臨床試驗均不是根據分子分型去設計的，所有結果均來自于回顧性的亞組分析。希望將來的研究先確定患者的分子分型，根據分子分型進行臨床試驗。直到那個時候，我們才能談制定個體化的化療方案。乳腺癌分子分型確立之路作者：北京大學第一醫(yī)院 李挺在2011年3月召開的第12屆瑞士圣加侖（St.allen）國際乳腺癌大會上，專家組對乳腺癌分子亞型的病理學特征及其新定義進行了討論，最終采納了臨床病理分類這一分類方法，并

9、認可在實際臨床操作中以免疫組化（IHC）技術替代分子技術進行近似的分子分類，以指導治療選擇。這一革命性決定的由來及意義是什么，對我國乳腺癌臨床診斷和治療又有何影響？本文將對此進行深入介紹。分子分型產生的背景近年來大量實驗室研究及臨床實踐表明，乳腺癌為高度異質性疾病，其流行病學危險因素、臨床轉歸及全身與局部治療反應各異，僅病理組織學分類已遠不能滿足從本質認識該病這一要求，亦不能適應多種治療手段的發(fā)展。組織學分類未能完全顯示腫瘤生物學行為在乳腺癌復雜的組織學分類中，僅少數類型標志著腫瘤的生物學行為，即這種類型本身可體現(xiàn)預后意義并對臨床治療可能有指導作用。如小管癌、浸潤性篩狀癌、黏液癌和浸潤性乳頭狀

10、癌等預后良好；占乳腺癌一半以上的浸潤性導管癌非特殊型則異質性較大，不同患者治療反應和預后差異顯著，對其如何進一步分類是個難點。危險評估方案預測個體患者預后欠佳為盡可能正確地評估患者預后和指導合理用藥，在目前研究背景下，臨床上綜合運用多項臨床和病理學參數對乳腺癌患者進行了分類，包括年齡、腋窩淋巴結狀態(tài)、腫瘤大小、組織學分類分級、脈管浸潤、激素受體情況及人表皮生長因子受體2（HER2）狀況等。目前國際上流行的多種乳腺癌危險性分類評估方案，如St.Gallen標準、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）共識標準、諾丁漢（Nottingham）預后指數和輔助在線（Adjuvant!Online）等均綜合運用了各

11、種參數。將患者作為整組考慮，這些分類方案是有效的，但當應用于單個患者時，則有較大局限性，情況相同者仍可能預后不同。多種治療手段無明確的應用指南乳腺癌的治療手段已發(fā)展得錯綜復雜，簡單的分類不但不能有效和恰當地指導治療方案和藥物的選擇，還可能使患者經受過度治療或治療不足帶來的痛苦。綜合以上3方面原因，亟需建立新的乳腺癌分子分型標準。探索新分型的歷程近年來，人們嘗試采用各種高通量分子方法認識乳腺癌的生物學本質，并根據其分子特征進行分類、預后和治療的評估。利用GEP技術分型在各種方法中，基因表達譜（GEP）技術的應用最受關注。哺乳動物的體細胞都有一套完整的DNA編碼，這些基因的組合方式和表達的改變使正

12、常細胞分化為特殊類型。GEP可在一個組織標本中同時檢測上千個基因的表達情況，并能對特殊類型的細胞和組織基因表達活性及不同基因間的相互關系進行全面綜合的分析。2000年，彼得龍（Peron）等通過分析含有8102個基因的互補DNA（cDNA）芯片將乳腺癌分為5型，即管腔上皮A型（luminalA，表達正常乳腺管腔上皮激素受體、細胞角蛋白和相關基因）、管腔上皮B型（luminalB，較A型激素受體水平更低，部分病例為HER2陽性）、HER2過表達型、基底樣型（表達乳腺上皮基底樣或干細胞相關基因）及正常乳腺樣型。除最后一類被認為可能產生于組織污染，其后的大量研究均從臨床實踐、患者預后及治療反應等方面

13、充分證實了這些分子類型的特異性。利用IHC技術分型繼乳腺癌分子分類問世后，人們嘗試以簡單實用的IHC代替復雜的GEP技術進行乳腺癌分子分型。IHC分類計劃多建議采用6種抗體組合進行乳腺癌分子分類，包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、CK5/6、表皮生長因子受體（EGFR）和Ki-67（細胞增殖指數）。為進一步區(qū)別管腔上皮A型與HER2陰性的管腔上皮B型，2009年姜（Cheang）等利用GEP、IHC（ER/PR/HER2/Ki-67）及4046組織芯片進行了病例組預后價值評估等研究，結果確定Ki-67指數為14%是二者的分界（見下表）。第12屆St.Gallen共識 分子分

14、型的主要內容St.Gallen會議宗旨是強調疾病診治應綜合考慮各種因素，包括經濟發(fā)展水平、社會文化背景和社會資源合理利用情況等。其專家組成員為世界各地有代表性的乳腺癌各相關學科的專家和研究者。本屆會議專家組達成共識：采用Cheang等的4種標記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”；同時不支持加入CK5/6及EGFR對基底樣癌的分型診斷；此外，還強調了對這些相關因子準確評估的重要性。在該臨床病理分型中，Ki-67指數檢測是十分重要的新內容和新挑戰(zhàn)，對其的準確評估是luminalA型和B型分類診斷的關鍵，因這兩種分型涉及不同的治療方案和預后評估。

15、目前有關Ki-67檢測和評估的具體方案尚未統(tǒng)一，但相信很快會有國際性相關指南出臺。可預計，該臨床病理分類必將對全球各乳腺癌相關學科產生深遠影響，使我們對乳腺癌的認識更深入，并令該病診治策略的選擇更有針對性，故其意義非常重大。新分型在我國的應用IHC雖有諸多優(yōu)點，如簡單實用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測的準確性受諸多因素影響致實驗差異性大。一直以來，各國學者都在為克服此缺陷及規(guī)范該檢測技術而努力。美國臨床腫瘤學會（ASCO）與美國病理醫(yī)師學會（CAP）分別于2007年與2010年共同發(fā)表了HER2檢測指南和激素受體檢測指南。這些指南均用以規(guī)范實驗操作和檢測標準，最終可保證檢測結果的準確

16、。IHC現(xiàn)已在我國臨床病理實驗室中廣泛開展，上述4種檢測內容也已應用于眾多實驗室。此外，我國病理界近年來也為提高IHC的準確性做出了諸多努力并已取得長足進步，如在參照國際標準進行實驗室建設和質量控制方面等。但因我國各地區(qū)經濟發(fā)展不平衡，故在經濟欠發(fā)達地區(qū)仍存在較多問題。如何改善廣大基層醫(yī)院落后的實驗室條件與加強基層醫(yī)務工作者的培訓，仍是值得學術界、衛(wèi)生管理部門和社會廣泛關注的重要問題。2011St Gallen共識乳腺癌分子分型與治療選擇 Post By：2011-11-7 10:19:13 乳腺癌分子分型與治療選擇【說明】本著加深學習印象的目的，本人花了好幾個小時整理并敲出此文。希望可以和感

17、興趣的同道共同分享，從而最終可以對患者的治療產生一些作用，并期望這樣的作用最終轉化為患者更好的生活和更長的生存。乳腺癌是一種異質性腫瘤，各亞型在自然病程和治療反應方面有所不同。早在2000年，Perou等人就在Nature雜志發(fā)表了采用基因芯片的方式將乳腺癌分成不同亞型的文章。乳腺癌的分子分型按照乳腺癌固有的基因類型，目前可以分為4個類型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性和基底樣乳腺癌。但在實際工作中，多數專家認為可以根據免疫組化檢測的ER、PR、HER-2和Ki67的結果，將乳腺癌同樣劃分為4個類型，以作為近似替代，包括Luminal A型、Luminal B型、H

18、ER-2陽性和三陰性乳腺癌（表1）。Luminal A型Ki67和HER2均為低表達；Luminal B型可分為兩種，一為Ki67為任何水平但HER2陽性，另一種為Ki67指數增高亞型。三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌有近80%的重合。ER、PR和HER2的檢測已有相應的指南或規(guī)定以及需要注意的事項，而Ki67的檢測指南尚在制定中。如果無可靠的Ki67標記指數檢測方法，可以用組織學分級來替代。表1 2011年St Gallen共識乳腺癌亞型的定義和治療策略亞型定義治療類型注釋Luminal A型ER和（或）PR陽性HER2陰性Ki67低表達（14%）單純內分泌治療Ki67染色的質量控制非常重要；幾乎

19、不需要化療，但要結合淋巴結狀態(tài)及其他危險因素綜合制定治療策略Luminal B型Luminal B（HER2陰性）ER和（或）PR陽性HER2陰性Ki67高表達（14%）內分泌治療細胞毒治療多基因序列分析顯示，高增殖基因多可預測患者預后較差；如果不能進行可靠的Ki67評估，可考慮其他替代指標，如分級；這些替代性指標也可用于區(qū)分Luminal A型和Luminal B（HER2陰性）型，而對后者是否選用化療及選擇具體化療方案，可能取決于內分泌受體表達水平、危險度和患者意愿。Luminal B（HER2陽性）ER和（或）PR陽性HER2過表達或增殖Ki67任何水平細胞毒治療+內分泌治療+抗HER2

20、治療對Luminal B（HER2陽性）型，目前無證據顯示可去除細胞毒治療。Erb-B2過表達型HER2陽性（非Luminal）ER和PR缺失HER2過表達或增殖細胞毒治療+抗HER2治療對非常低危（pT1a和淋巴結陰性）的患者可不考慮加用全身輔助治療?；讟有腿幮裕▽Ч埽〦R和PR缺失HER2陰性細胞毒治療“三陰性”和“基底樣”有近80%的重合，前者還包括一些特殊組織學類型，如低危（典型）髓樣癌和腺樣囊性癌；基底角蛋白染色有助于判定真正的基底樣型腫瘤。隨著2011年分子分型內涵的發(fā)展，2007年已充實豐滿的復發(fā)風險分級（表2）將逐漸退出歷史舞臺。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展和基因工程技術的

21、廣泛應用，乳腺癌異質性這一課題也從最初的理論框架階段逐漸過渡到現(xiàn)今的體系形成階段，這將預示分子分型將在今后的乳腺癌治療中占據主導地位。危險等級具體內容低危患者淋巴結陰性且符合以下標準腫瘤直徑小于等于2cm腫瘤組織學分級I級無脈管瘤栓HER-2基因無表達或擴增患者年齡大于等于35歲中?；颊吡馨徒Y陰性且符合以下標準腫瘤直徑大于2cm腫瘤組織學分級II-III級有脈管瘤栓HER-2基因高表達或擴增患者年齡小于35歲腋淋巴結陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2基因無表達或擴增高?；颊咭噶馨徒Y陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2基因高表達或擴增腋淋巴結陽性（=4個淋巴結轉移）表2 2009年St G

22、allen共識乳腺癌復發(fā)風險分級乳腺癌分子分型的意義 乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉歸、患者預后和治療反應密切相關。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無復發(fā)生存期上存在顯著差異，其中Luminal A型的預后較好，而基底樣乳腺癌的預后較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌患者。三陰性乳腺癌患者無論淋巴結狀態(tài)如何，均更易出現(xiàn)早期復發(fā)。三陰性乳腺癌的復發(fā)高峰出現(xiàn)于最初3年，并且盡管三陰性乳腺癌組有更多患者接受了化療，無論是入組至隨訪階段，還是隨訪的最初5年內，其遠處轉移、死亡、乳腺癌特異死亡風險都顯著高于非三陰性乳腺癌患者，但在5年后差異不明顯。基底樣乳腺癌（三陰性居多）相對于其他亞型，對

23、含蒽環(huán)類的AC方案的近期療效較好，但并沒有轉化為總生存期獲益。 分子分型對輔助治療的影響最新公布的St Gallen共識將輔助化療的適應癥定義為：高Ki67指數、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、HER2陽性、組織學分級為3級。各分子分型應采取不同的輔助治療策略。通常，Luminal A型乳腺癌應采取輔助內分泌治療，而不宜積極化療；Luminal B型中HER2陰性、Ki67指數高者選用輔助內分泌治療細胞毒治療，而HER2陽性（不論Ki67指數如何）患者選用細胞毒治療+內分泌治療+抗HER2治療；HER2陽性者采用細胞毒治療+抗HER2治療；基底樣乳腺癌采用細胞毒治療。對三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密

24、集型化療，化療方案應包括含蒽環(huán)類和紫衫類藥物已成共識，環(huán)磷酰胺也被公認有效，目前不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。輔助化療方案的選擇既往的研究并不是根據分子分型設計的，因而難以根據分子分型進行個體化選擇化療方案，這有待進一步研究。NCCN指南推薦，高?；颊呖蛇x擇AC4T4（具體：ADM 60mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，21天1個周期，共4個周期；序貫TXT 100 mg/m2 d1，21天1個周期，共4個周期。）、FEC3T3（具體：5-Fu 500 mg/m2 d1，EPI 100 mg/m2 d1，CTX 500 mg/m2 d1，21天1個周期，共3個周期；

25、序貫TXT 100 mg/m2 d1，21天1個周期，共3個周期。）、TAC6（具體：TXT 75 mg/m2 d1，ADM 50 mg/m2 d1，CTX 500mg/m2 d1，21天為1個周期，共6個周期，所有周期均需G-CSF支持。）、密集化療AC-P（2W）（具體：ADM 60 mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，14天為1個周期，共4個周期；序貫TAX 175 mg/m2 d1，14天為1個周期，共4個周期，需G-CSF支持。）等方案；中?；颊呖梢赃x擇CAF6、CEF6、TC4等方案；低?；颊呖梢詰肅MF6、AC46、EC46，或根據患者的具體情況不使用化療，單純

26、使用內分泌治療等?？傊橄侔┑幕蚍肿臃中团c乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉歸、患者預后和治療反應密切相關。但目前臨床上免疫組化檢測沒有統(tǒng)一的檢測和評估規(guī)范，很難確切地進行分子分型。且既往的臨床研究大多不是根據分子分型設計的，相關的研究需要進一步探索。目前臨床根據術后復發(fā)風險因素同時結合分子分型來選擇乳腺癌的治療及治療方案。早期乳腺癌的術后輔助治療不同于局部晚期乳腺癌的新輔助治療和轉移性乳腺癌的解救治療，因其在治療過程中不存在可評估療效的病灶，所以在對此類患者制定治療方案的過程中，更應遵照循證醫(yī)學證據，以使患者的治療獲益實現(xiàn)最大化。徐兵河：乳腺癌分子分型與個體化治療St.Gallen(圣加侖)

27、早期乳腺癌初始治療國際專家共識（以下簡稱共識）的主題往往會在其標題處有所呈現(xiàn)，今年尤為突出?！安煌瑏喰偷闹委煵呗浴保⊿trategiesforsubtypes）既是2011年共識的重點內容，又體現(xiàn)了目前腫瘤領域的一個重要發(fā)展方向分子分型指導下的個體化治療。為深入探討目前乳腺癌分子分型及相關治療策略，我們特邀首位加入共識專家組的中國專家、解放軍307醫(yī)院江澤飛教授對共識加以解讀。2011，乳腺癌分子分型發(fā)生了什么變化？Luminal（管腔型）、Erb-B2、基底樣對大家來說，這些詞可能并不陌生。作為目前治療手段較為成熟的癌腫，乳腺癌的治療離不開激素受體（ER、PR）、人表皮生長因子受體2（HER

28、2）等受體表達情況的確定。但是，“將具體分子分型正式在共識中刊出，這恐怕是首次。”江教授說。在2011年的共識中，按照ER、PR、HER2、Ki-67的表達，Luminal（激素受體陽性）型可被分為LuminalA型和LuminalB型。LuminalA型的HER2多呈陰性表達而Ki-67呈低表達Ki-67指數（細胞核Ki-67呈陽性的細胞占全部細胞的比例）14%，但LuminalB型更為復雜，在新的分子分型中又被細分為LuminalB（HER2陰性）型HER2陰性且Ki-67高表達（14%）與LuminalB（HER2陽性）型HER2過表達、Ki-67為任何水平（詳見下表）。點擊大圖此外，大

29、家普遍認為，化療對LuminalA型的益處并不顯著，因此其治療多以內分泌治療為主。而基于LuminalB型的上述特殊性，患者在內分泌治療的基礎上，有時須接受化療和抗HER2靶向治療，有時還因Ki-67的高表達，化療也是考慮的治療手段之一。這種通過獲益人群的判定來區(qū)分治療策略，也是新分型的重要特征和意義。Ki-67，仍有限制的“明星指標”近年來，Ki-67可謂是“風光無限”。研究者針對其在新輔助治療、內分泌治療療效預測方面的價值進行了諸多嘗試，而在今年共識中，Ki-67又像一個“明星指標”一樣被納入了新分型的判定標準。“Ki-67的積極意義無可厚非，但我們也要意識到目前這一指標仍然須加以注意的幾點?！苯淌谔崾?。首先，有關Ki-67標準檢測的問題。實際上，目前在我國，有關ER、PR、HER2的標準檢測方法，如