無菌原料藥工藝驗(yàn)證方案

1、文件編號(hào)修改/版本*無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí) 施 日 期目錄1概述12驗(yàn)證目的13適用范圍14職責(zé)15驗(yàn)證人員16驗(yàn)證要求17驗(yàn)證工藝28工藝描述29取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)510驗(yàn)證過程611驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)812偏差1013穩(wěn)定性試驗(yàn)1014再驗(yàn)證10* 無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào)修改/版本頁次實(shí)施日期1 概述1.1產(chǎn)品描述1.2公司生產(chǎn)的 * 為無菌原料藥，其工藝驗(yàn)證主要為工藝過程的驗(yàn)證，包括精制結(jié)晶、過濾洗滌烘干、包裝和無菌生產(chǎn)驗(yàn)證，以及不溶性顆粒的控制。1.3驗(yàn)證采用同步驗(yàn)證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。1.4本驗(yàn)證是在廠房設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)

2、備驗(yàn)證、設(shè)備清洗驗(yàn)證、工藝用水驗(yàn)證、無菌生產(chǎn)驗(yàn)證已完成的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。2 驗(yàn)證目的通過驗(yàn)證證明 * 無菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3 適用范圍適用于公司 * 無菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證4 職責(zé)4.1生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的起草、生產(chǎn)計(jì)劃的安排（包括與各部門的協(xié)調(diào)） 。4.2生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進(jìn)行和批生產(chǎn)記錄的填寫。4.3質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證和中間過程、產(chǎn)品的檢測(cè)。4.4驗(yàn)證工作組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。5 驗(yàn)證人員姓名所在部門職務(wù)驗(yàn)證分工6 驗(yàn)證要求6.1所有原輔料必須

3、通過各個(gè)原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項(xiàng)目主要原輔料檢測(cè)情況原輔料名稱產(chǎn)地批號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)報(bào)告編號(hào)結(jié)論備注6.2所有儀器、儀表均校驗(yàn)合格，所有設(shè)備性能確認(rèn)完好文件編號(hào)修改/版本* 無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí)施日期6.2.1 儀器、儀表校驗(yàn)情況儀器、儀表名稱 編號(hào)型號(hào)測(cè)量范圍精度校驗(yàn)情況校驗(yàn)人備注6.2.2 主要設(shè)備驗(yàn)證情況設(shè)備名稱 驗(yàn)證時(shí)間 驗(yàn)證結(jié)果 驗(yàn)證主管結(jié)晶罐過濾洗滌干燥器（三合一）6.3取樣：本驗(yàn)證不論何種樣品的取樣均采用B、M 、E 制度，即開始、中間和末了，將樣品分成三個(gè) 1/3 部分，在每個(gè)部分中取樣，開始的1/3 為 B；中間的 1/3 為 M ，末了的6.3.11/3

4、 為 E。驗(yàn)證時(shí)的取樣除常規(guī)取樣點(diǎn)外，還必須增加額外的取樣點(diǎn)。6.3.2每個(gè)部位的樣品，必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。7 驗(yàn)證工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點(diǎn)名稱編號(hào)存放地點(diǎn)備 注* 無菌原料藥操作規(guī)程* 無菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無菌過濾驗(yàn)證方案8 工藝描述8.1工藝流程圖及工序管理點(diǎn)8.1.1 工藝流程圖溶劑活性炭精濾原料溶解脫色預(yù)過濾AA（無菌過濾）無菌液溶劑活性炭精濾原料溶解脫色預(yù)過濾BB（無菌過濾）無菌液產(chǎn)品過濾、洗滌、干燥成鹽結(jié)晶* 無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào)修改/版本頁次實(shí)施日期8.1.2 工序管理點(diǎn)工質(zhì)量控制點(diǎn)序A無菌液B精無菌液制結(jié)晶過洗滌濾洗滌干干燥燥8.2工藝過程簡(jiǎn)介8.2.1

5、無菌液 A 制備控制項(xiàng)目澄明度澄明度攪拌速度溫度洗滌溶劑量洗滌溶劑澄明度澄明度真空度溫度控制指標(biāo)檢驗(yàn)方法頻次 8點(diǎn)目測(cè)1 次/批 8點(diǎn)目測(cè)1 次/批Hz變頻器1 次/批溫度計(jì)隨時(shí)L計(jì)量2 次/批 8點(diǎn)目測(cè)1 次/批 8點(diǎn)目測(cè)1 次/批-0.09MPa真空表隨時(shí)溫度計(jì)隨時(shí)將*L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開攪拌投入*Kg 原料 A ，升溫至 * ，待 A 全部溶解后，加活性炭 *kg ，攪拌 * 分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預(yù)過濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A 溶液經(jīng) 0.45m鈦棒和 0.22m濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。8.2.2 無菌液 B 制備同 8.2.1 操

6、作，得到無菌液B。8.2.3 成鹽結(jié)晶開結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至 *Hz ，于 * 以 *L/min 速度滴加經(jīng)精濾的無菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為*Hz 攪拌 * 分鐘，靜置 * 分鐘。8.2.4 過濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液放入過濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過濾、濾干，放入*L 溶劑打漿洗一次，浸泡 * 分鐘，再抽真空過濾，壓干，再放入*L 丙酮重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入 * 熱水抽真空干燥，取樣測(cè)水份合格（水份4.0%）后，出粉。文件編號(hào)修改/版本* 無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí)施日期8.3關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)控制值工藝過程關(guān)鍵工藝參數(shù)溶解溶解溫度溶解時(shí)間脫色、脫色時(shí)

7、間A 無菌液制備預(yù)過濾精濾濾材孔徑（無菌過微生物濾）澄明度溶解溶解時(shí)間B 無菌液制脫色、脫色時(shí)間預(yù)過濾備精濾濾材孔徑（無菌過微生物濾）澄明度滴加溫度滴加速度成鹽結(jié)晶滴加攪拌速度滴加滴加時(shí)間攪拌攪拌速度攪拌時(shí)間靜置靜置時(shí)間過濾濾材及孔徑初洗滌溶劑用量過濾、洗滌浸泡時(shí)間洗滌、再洗滌溶劑用量干燥、浸泡時(shí)間熱水溫度干燥真空度干燥時(shí)間8.4成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝參數(shù)限度* *min*min0.22m* *min*min0.22m* *L/min*Hz*min* Hz *min* 分鐘20m 燒結(jié)板目標(biāo)控制值溶液澄清細(xì)菌內(nèi)毒素 0.25EU/ml起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物 10 個(gè)/100ml不溶性微粒 8 點(diǎn)溶液澄

8、清細(xì)菌內(nèi)毒素 0.25EU/ml起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物 10 個(gè)/100ml不溶性微粒 8 點(diǎn)結(jié)晶完全（測(cè)母液中 A 以及產(chǎn)品含量）過濾時(shí)間母液中產(chǎn)品含量%總雜質(zhì) A 殘留量 0.1%水份 4%* 無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào)修改/版本頁次實(shí)施日期表 1質(zhì)量指標(biāo)指標(biāo)名稱中國(guó)藥典 2000 年版內(nèi)控指標(biāo)( 二部) 指標(biāo)外觀白色或類白色粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末或結(jié)晶性粉末比旋度 （按無水物計(jì)算） 154 167 154 167 鑒別符合規(guī)定符合規(guī)定溶液的澄清度 1 號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)0.5 號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)溶液的顏色黃色或黃綠色黃色或黃綠色4 號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液3 號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液水份 %4.0 4.0檢查結(jié)

9、晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬0.002% 0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度（毛點(diǎn)）8 點(diǎn)8 點(diǎn)含量 % （按無水物計(jì)算） 97.099.09 取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)溶解溶液、 1 次/批澄清度小于 3#濁度標(biāo)準(zhǔn)A脫色溶液、 1 次/批顏色溶液色 3 號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)無菌液的細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素 0.25EU/ml制備過濾溶液、 1 次/批澄明度 8 點(diǎn)細(xì)菌數(shù) 10 個(gè)/100ml溶解溶液、 1 次/批澄清度小于 3#濁度標(biāo)準(zhǔn)B脫色溶液、 1 次/批顏色溶液色 3 號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素 0.25EU/ml無菌溶液澄

10、明度 8 點(diǎn)過濾溶液、 1 次/批細(xì)菌數(shù) 10 個(gè)/100ml精制結(jié)晶液、 1 次/批A 含量 1%文件編號(hào)修改/版本* 無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí)施日期工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)過濾母液產(chǎn)品 1%過濾含量洗滌洗滌結(jié)晶物（按雜質(zhì)含量最終 0.1%B.M.E 原則）6 小時(shí)取樣干燥烘干成品7 小時(shí)取樣水份 1.0%8 小時(shí)取樣包裝成品/隨時(shí)全檢符合質(zhì)量指標(biāo)10 驗(yàn)證過程10.1 驗(yàn)證前的準(zhǔn)備與滅菌10.1.1潔凈區(qū)的清潔與消毒10.1.2原輔料檢驗(yàn)合格10.1.3所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)10.2 操作依據(jù)10.2.1生產(chǎn)操作規(guī)程10.2.2清潔規(guī)程10.2.

11、3無菌過濾工藝驗(yàn)證10.3A 無菌濾液的制備10.3.1在過濾前后對(duì)過濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑， m0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力 MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人 /日期復(fù)核人 /日期備注過濾（前）過濾（后）10.3.2在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人 /日期復(fù)核人 /日期10.3.3無菌過濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)文件編號(hào)修改/版本* 無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí)施日期編 號(hào)起始

12、點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人 /日期培養(yǎng)記錄10.4B 無菌濾液制備10.4.1在過濾前后對(duì)過濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑， m0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力 MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人 /日期復(fù)核人 /日期備注過濾（前）過濾（后）10.4.2在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人 /日期復(fù)核人 /日期10.4.3無菌過濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編 號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)

13、菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人 /日期培養(yǎng)記錄10.5 成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22 m 過濾膜過濾后，液相中A 的含量。滴加溫度滴加攪拌靜置速度起止（）起止時(shí)間攪拌速度起止時(shí)間速度（ L/min ）時(shí)間操作人取樣檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)人/日期/日期10.6 過濾、洗滌、干燥10.6.1分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測(cè)母液中產(chǎn)品的含量（包括母液中可能出現(xiàn)的結(jié)晶） 。* 無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào)修改/版本頁次實(shí)施日期方法：將 5000ml 母液經(jīng) 0.2 m 過濾器過濾，將殘?jiān)娓煞Q重。母液中產(chǎn)品含量（ mg/ml ）記錄人 /日期復(fù)核人 /日期10.6.2洗滌抽取未洗滌時(shí)、洗滌1/2 及洗滌

14、完畢后結(jié)晶物，進(jìn)行雜質(zhì)含量測(cè)定洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量檢測(cè)未洗滌0第一次1/2第二次110.6.3 烘干抽取烘料 6 小時(shí)、 7 小時(shí)、 8 小時(shí)后的烘干物，進(jìn)行水份測(cè)定真空度溫度水份檢測(cè)7 小時(shí)8 小時(shí)6 小時(shí)記錄人 /日期復(fù)核人 /日期10.6.4包裝抽取包裝后的成品，進(jìn)行全檢10.6.4.1檢測(cè)報(bào)告11 驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)11.1 驗(yàn)證批號(hào)批 次批 號(hào)驗(yàn)證規(guī)模生產(chǎn)日期12311.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號(hào)工藝步驟關(guān)鍵工藝關(guān)鍵參數(shù)驗(yàn)證批工藝參數(shù)參數(shù)描述限度第一批第二批第三批123偏差及原因：文件編號(hào)修改/版本* 無菌原料藥頁次生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案實(shí)施日期11.3 收率批號(hào)收率預(yù)定收率產(chǎn)量收率11.4 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表化驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一批檢驗(yàn)結(jié)果第二批第三批偏差及原因：11.5 無菌過濾的效能工藝步驟檢測(cè)項(xiàng)目第一批第二批第三批澄明度A 無菌液細(xì)菌內(nèi)毒素的制備細(xì)菌數(shù)澄明度B 無菌液細(xì)菌內(nèi)毒素的制備細(xì)菌數(shù)偏差及原因：11.6 過濾洗滌工藝的效能HLPC 純度第一批第二批第三批標(biāo)準(zhǔn)總雜質(zhì)* 無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案文件編號(hào)