循證醫(yī)學(xué)考試資料整理

1、. . .第八章系統(tǒng)綜述和 Meta 分析系統(tǒng)綜述（systematic review）：被公認(rèn)為客觀地評價(jià)和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。Meta 分析（Meta-analysis）：作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計(jì)方法，過去20 年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。引言目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和 Meta 分析存在問題：l文獻(xiàn)查全率不高l沒有列出被排除的試驗(yàn)l病人的特征范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療范圍不明確l對資料的可合并性的檢驗(yàn)較差l對潛在偏倚的控制和檢測不足l統(tǒng)計(jì)分析不規(guī)范l缺少對原始研究的質(zhì)量評價(jià)，未改變方法進(jìn)行敏感度分析l缺少對發(fā)表偏倚的檢測l缺少對結(jié)果應(yīng)用價(jià)值的評估第一節(jié) 概述一、簡

2、 史l系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到 17 世紀(jì)l瑞利勛爵（Lord Rayleigh，18421919）最早描述這樣一種方法l1898 年 Gould 進(jìn)一步明確l1904 年 Pearson 首次提出數(shù)據(jù)合并的概念.專業(yè).專注. . .l20 世紀(jì) 20 年代，F(xiàn)isher 介紹了對若干獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果的P 值進(jìn)行合并的方法l1955 年,首次對治療的有效率進(jìn)行 Meta 分析的文章發(fā)表l1976 年,英國心理學(xué)家 Glass 首次將合并統(tǒng)計(jì)量的文獻(xiàn)綜合研究稱為Meta 分析l20 世紀(jì) 70 年代, Chalmers 醫(yī)生經(jīng)過 10 年的努力，對產(chǎn)科常規(guī)使用的 226 種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述

3、，由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕二、基本概念系統(tǒng)綜述：針對某個主題進(jìn)行的二次研究在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜述過程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法是循證決策的良好依據(jù)系統(tǒng)綜述的主要特征：1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)4.列出所有入選的研究5.清楚地表達(dá)每個入選研究的特點(diǎn)并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用 meta 分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能對合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報(bào)告研究結(jié)果Meta 分析：.專業(yè).專注. . .簡史：1.Meta(after, more compreh

4、ensive, secondary)希臘詞2.1976 年 以綜合研究結(jié)果為目的而對不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計(jì)分析的一種方法(Glass )3.1986 年 對先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并和評述的一種新方法(Sack )4.1987 年 用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge )5.1991 年 是一類統(tǒng)計(jì)方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果(Fleiss 和 Gross )定義：以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析優(yōu)點(diǎn)：幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（

5、證據(jù)）更有說服力區(qū)別：經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析的研究結(jié)果(Meta 分析) 分析單位：原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計(jì)分析)三、為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和 Meta 分析海量信息需要整合、避免“只見樹木不見森林”、克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、連接新舊知識的橋梁與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別：傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、主觀綜合、缺乏共同遵守的原則和步驟、注重統(tǒng)計(jì)學(xué)是否“有意義”、等價(jià)對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重、定性而非定量系統(tǒng)綜述和 Meta 分析的功能：定量綜合；提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法；通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值；回答原各研究未提出的問題第二節(jié) 步驟和方法擬定研

6、究計(jì)劃；收集資料；根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究；復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估；提取信息，.專業(yè).專注. . .填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫；計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大??；異質(zhì)性檢驗(yàn)；敏感性分析；總結(jié)報(bào)告一、擬定研究計(jì)劃明確研究目的、提出檢驗(yàn)假設(shè)、特殊注意的亞組、確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)、提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)二、收集資料原則：多途徑、多渠道、最大限度途徑：利用多途徑廣泛收集資料：多種電子資源數(shù)據(jù)庫 ；參考文獻(xiàn)的追溯 ；手工檢索；臨床試驗(yàn)注冊登記系統(tǒng)；注意：未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（grey literature這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果：會議專題論文；未發(fā)表的學(xué)位論文；專著內(nèi)的章節(jié)；制藥工業(yè)的報(bào)告三

7、、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和 Meta 分析四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估方法學(xué)質(zhì)量 研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示外部真實(shí)性 研究結(jié)果外推的程度隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察:受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn).專業(yè).專注. . .組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報(bào)告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compli

8、ance如何RCT 質(zhì)量評價(jià)的 Jadad 量表：記分為 15 分（1 或 2 分：低質(zhì)量，35 分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng) 如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法(2 分)不清楚 試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1 分) 不恰當(dāng) 如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化(0 分)盲法：恰當(dāng) 使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2 分) 不祥 試驗(yàn)稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1 分) 非盲法 未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0 分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1 分) 未報(bào)告撤除或退出的數(shù)目或理由(0 分)五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫按事先制定的資料摘錄表內(nèi)

9、容提取相應(yīng)變量并填表用 meta 分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計(jì)量資料必須注明單位.專業(yè).專注. . .比較的兩組有x 和S；計(jì)數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入六、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小通常兩組間比較時(shí) 連續(xù)變量 平均差值二分變量 比值比（OR）、率差（rate difference、 相對危險(xiǎn)度（RR）七、異質(zhì)性檢驗(yàn) （heterogeneity）重要性：Meta 分析重要的環(huán)節(jié)目的 檢查各個獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性產(chǎn)生異質(zhì)性的原因：研究設(shè)計(jì)不同；試驗(yàn)條件不同；試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同；協(xié)變量的存在注意：資料的“可合并性”

10、八、敏感性分析檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的：發(fā)現(xiàn)影響 meta 分析研究結(jié)果的主要因素；解決不同研究結(jié)果的矛盾性；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析：按不同研究特征，將各獨(dú)立研究分為不同組；按 Mental-Haenszel 法進(jìn)行合并分析；比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異九、總結(jié)報(bào)告可以用直觀的圖示方法表示研究結(jié)果(線寬表示其 95%CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在 Meta 分析中的權(quán)重各個研究合并后的效應(yīng)估計(jì).專業(yè).專注. . .觀察性研究的 Meta 分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology

11、，MOOSE）：隨機(jī)對照試驗(yàn)的 Meta 分析報(bào)告質(zhì)量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）進(jìn)行總結(jié)報(bào)告第三節(jié) 分析常用統(tǒng)計(jì)方法一致性檢驗(yàn)：是對各研究結(jié)果進(jìn)行的加權(quán)合并：是根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行的一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗(yàn)二、兩率之差的合并和一致性檢驗(yàn)三、病例對照研究 OR 值的合并和一致性檢驗(yàn)第四節(jié) 偏倚及其檢查一、偏倚的種類發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏

12、倚（citation bias）多次發(fā)表偏（multiplepublication bias）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biased inclusion criteria（一）發(fā)表偏倚定義：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重如果 meta 分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效解決辦法：好的 meta 分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究.專業(yè).專注. . .先行將所有的 RCT 進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途

13、徑應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響（二）定位偏倚定 義：在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因：英語偏倚（English language bias）；文獻(xiàn)庫偏倚（Database bias）（三）引用偏倚產(chǎn)生原因：支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用；雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響（四）多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因：陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報(bào)告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta 分析中；Me

14、ta 分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生原因：通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響；對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta 分析檢查上述偏倚的最佳途徑：先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究；再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度：漏斗圖分析（funnel plots）；計(jì)算失效安全數(shù)（fail-safe number，Nfs）（一）漏斗圖分析漏斗圖：相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點(diǎn)圖漏斗圖分析：1.根據(jù)

15、圖形的不對稱程度判斷Meta 分析中偏倚有無 2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增.專業(yè).專注. . .大而增加這一事實(shí)；樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。如果 Meta 分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)（二） 失安全數(shù)定義：Meta 分析中計(jì)算需多少陰性研究結(jié)果的報(bào)告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)用途：估計(jì)發(fā)表偏移的程度研究個數(shù)：各個獨(dú)立研究的值意義：失安全數(shù) ,說明 Meta 分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性第九章病因和危險(xiǎn)因素證據(jù)的分析與評價(jià)第一節(jié)病因?qū)W研究的基本概念一、

16、病因(cause of disease)的定義1、現(xiàn)代因果觀認(rèn)識病因必須首先樹立正確的因果觀。現(xiàn)代因果觀:概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀:原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果。2、流行病學(xué)的病因觀美國約翰.霍普金斯大學(xué)教授 Lilienfeld 的定義:那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個或多個因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會下降。流行病學(xué)中的病因一般稱為危險(xiǎn)因素(risk factor)。對實(shí)際防制工作有重大意義不須弄清具體發(fā)病機(jī)制，即可采取措施，控制疾病流行。如倫敦寬街霍亂的控制。.專業(yè).專注. . .二、病因模型（一）流行

17、病學(xué)三角(宿主、病因、環(huán)境)A三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；B環(huán)境不變、病因作用增強(qiáng)：如流感V 出現(xiàn)變種，引起流感流行； C環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；D環(huán)境因素變化，加強(qiáng)了病原因子的作用：如多雨高溫促進(jìn)蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行；l優(yōu)點(diǎn)：充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。l缺點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（二）輪狀模型（1）含義：強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生是宿主和環(huán)境相互作用的結(jié)果，環(huán)境又分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。（2）特點(diǎn)：所

18、謂的病因本身就來自于宿主或環(huán)境，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發(fā)生中所起作用的大小。（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡(luò)模型）現(xiàn)代病因?qū)W從多因子復(fù)合病因?qū)W說觀點(diǎn)出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡(luò)模型”這是因?yàn)椋翰煌牟∫蛞蛩鼗蛭ｋU(xiǎn)因素可以單獨(dú)作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機(jī)制表達(dá)其致病作用，同時(shí)各病因鏈間也可互相交錯構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，這要就形成了一個病因網(wǎng)。第二節(jié)病因?qū)W研究的基本過程與方法在現(xiàn)代流行病學(xué)中，病因?qū)W研究強(qiáng)調(diào)要宏觀與微觀相結(jié)合。沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。.專業(yè).專注. . .一般對危險(xiǎn)因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營養(yǎng)、社會、經(jīng)濟(jì)等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群

19、、各家系或宿主所處的整個環(huán)境；針對直接病因的研究常常細(xì)微至細(xì)胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。病因?qū)W研究的基本過程（一）提出病因假設(shè)（二）驗(yàn)證病因假設(shè)（三）病因推斷流行病學(xué)病因研究的基本步驟1、描述分布描述 e.p2、形成假設(shè)比較組間分布的差異，結(jié)合邏輯推理3、檢驗(yàn)假設(shè)分析 e.p實(shí)驗(yàn) e.p（干預(yù)試驗(yàn)）病例對照隊(duì)列研究（回顧性）（前瞻性）4、病因推斷：判斷關(guān)聯(lián)性質(zhì)，并應(yīng)用因果判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果推論。建立病因假設(shè)的推理方法例：倫敦寬街霍亂流行兩個特點(diǎn)：1、霍亂是沿陸地或海上的交通線漸次傳播。瘴氣或飛蟲學(xué)說2、霍亂新病例多與已感染霍亂的病例有接觸。并觀察到由接觸患

20、者的時(shí)間算起至發(fā)病的時(shí)間平均在2448H 之間。兩個假定：.專業(yè).專注. . .1、霍亂的發(fā)生是由于霍亂“病毒”從患者傳給正常人的。2 、霍亂是由患者糞便傳播的。兩點(diǎn)推論：1、住在骯臟環(huán)境中的人們，得此病者一定較多。2、在清潔的環(huán)境中，即使沒與病人接觸，也可以因?yàn)轱嬎廴径貌?。四個步驟：特點(diǎn)分析建立假設(shè)假設(shè)推論現(xiàn)場調(diào)查論證演繹推理法（一）提出病因假設(shè)1、進(jìn)行專題的流行病學(xué)調(diào)查根據(jù)描述性研究所獲該病的分布特征，再運(yùn)用縝密的邏輯推理與分析提出病因假設(shè)。常用 Mills(密爾氏)法則：1、求同法 (method of agreement)：在不同情況下某病的高發(fā)人群中，如果具有某一共同的因素，則該

21、因素很可能為該病的病因。如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發(fā)病率均高，同時(shí)幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。2、求異法 (method of difference) 兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時(shí)在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。如A 地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于B 地區(qū)，同時(shí)A 地區(qū)飲水中的氟含量也明顯高于B 地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。3、共變法(method of concomitant variation)：當(dāng)某因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí)，某病發(fā)生的頻.專業(yè).專注. . .率與強(qiáng)度也發(fā)生變化，

22、則該因素可能是該病的病因。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應(yīng)增加。4、類推法(method of analogy)：如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時(shí)，則這兩種病可能有共同的病因。如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關(guān)，則推想大骨節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關(guān)。5、排除法(method of exclusion)：如果一種疾病有多種可疑的病因，當(dāng)其中多種因素已被排除，則剩余因素是該病的病因的可能性就大大增加。2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn)當(dāng)一種以前不為人們所認(rèn)識的疾病出現(xiàn)時(shí)，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應(yīng)具備敏感的發(fā)現(xiàn)問題、分析問題的能力，當(dāng)遇到一種不明原

23、因疾病時(shí)，要仔細(xì)全面收集病史和進(jìn)行體格檢查，然后再有選擇地進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查，再結(jié)合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進(jìn)行綜合分析，提出假設(shè)。（二）驗(yàn)證病因假設(shè)一般先從快速，簡單、花費(fèi)不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進(jìn)行廣泛、初步的探 索，在得到肯定結(jié)果后再進(jìn)一步做前瞻性的隊(duì)列研究，有條件的情況下還可再深入進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性研究，這一過程中，論證力由低高、直至得出肯定結(jié)論。病因?qū)W研究常用的設(shè)計(jì)方案及特點(diǎn)：1、生態(tài)學(xué)研究（群體研究）：是一種宏觀社會性研究。它是在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān) 系，一般是通過分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián) 系。例如 WHO

24、 對 47 個國家 12 歲兒童進(jìn)行含糖食物與患齲齒情況的調(diào)查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關(guān)的結(jié)論。生態(tài)學(xué)研究所得結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱之為“生態(tài)學(xué)謬誤”的嚴(yán)重偏倚，其研究結(jié)果論證力弱。2、現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面研究）：它常常是采用隨機(jī)抽樣的方法，以某總體人群中的隨機(jī)樣本為對象，對.專業(yè).專注. . .其在特定時(shí)點(diǎn)或時(shí)段的健康狀況及同時(shí)存在的可疑危險(xiǎn)因素進(jìn)行定量研究。由于它不能提供事件發(fā)生的時(shí)序證據(jù)，因此無法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因?qū)W研究的早期，對病因假設(shè)進(jìn)行初步驗(yàn)證及為進(jìn)一步研究提供線索。3、病例對照研究（1）傳統(tǒng)的病例對照研究：宏觀、初探、不能確定因果關(guān)系

25、。（2）巢式病例對照研究(nested case-control study)：建立在隊(duì)列基礎(chǔ)上、具前瞻性，發(fā)病時(shí)序與隊(duì)列研究相同，常結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，使宏觀與微觀結(jié)合，能證實(shí)因果聯(lián)系。（3）病例隊(duì)列研究(case-cohort study)：與前類似，但其對照為隨機(jī)抽樣得到的一個子隊(duì)列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。4、隊(duì)列研究：有合理的時(shí)間順序，能證實(shí)因果聯(lián)系，但費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，一般是在其他研究獲得了較肯定結(jié)論后，用它來驗(yàn)證病因假設(shè)。危險(xiǎn)度估計(jì)如下(P246-247)：（1）相對危險(xiǎn)度(RR)（2）歸因危險(xiǎn)度(AR)（3）病因分值(AR%)（4）人群病因分值(PAR%)5、隨機(jī)

26、對照試驗(yàn)：論證力強(qiáng)，但可行性差。一般是進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)，通過人為干預(yù)，看去除了某危險(xiǎn)因素作用后，發(fā)病危險(xiǎn)是否會下降。6、實(shí)驗(yàn)病因?qū)W研究：在上面研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，從病理、病生、細(xì)胞、分設(shè)計(jì)類型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度子、基因水平進(jìn)行發(fā)病機(jī)制研究，對病因的致病性加以證實(shí)。表 14-1各種病因?qū)W研究設(shè)計(jì)的論證強(qiáng)度.專業(yè).專注. . .隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng) 前瞻性好+ + + +評價(jià)隨機(jī)對照試驗(yàn)前瞻性視具體情況+ + + +隊(duì)列研究前瞻性好+ + +巢式病例-對照研究前瞻性好+ + +病例-對照研究回顧性好+ +橫斷面調(diào)查研究斷面性好+敘述性研究前瞻/回顧好第三節(jié)病因與危險(xiǎn)因素研究證據(jù)的評

27、價(jià)病因?qū)W研究的評價(jià)原則一、研究方法的論證強(qiáng)度二、偏倚的控制（一）測量性偏倚（二）回憶偏倚（三）選擇性偏倚（四）混雜偏倚三、隨訪時(shí)間及失訪率四、病因與危險(xiǎn)因素因果效應(yīng)的先后順序五、病因?qū)W研究的因果相關(guān)程度：即因果聯(lián)系的強(qiáng)度，RR、AR、AR% 、OR 等。以 RR 例，RR 越大或越小，則聯(lián)系越強(qiáng)，RR=1 則無聯(lián)系。RR 與聯(lián)系強(qiáng)度關(guān)系 Monson1980RR聯(lián)系強(qiáng)度.專業(yè).專注. . .0.9-1.0；1.0-1.1無0.7-0.8；1.2-1.4中等0.4-0.6；1.5-2.9高等0.1-0.3；3.0-9.9強(qiáng)0.110很強(qiáng)六、因果關(guān)系是否符合流行病學(xué)規(guī)律首先病因的分布與疾病的分布具

28、有一致性；另外流行病學(xué)調(diào)查如發(fā)現(xiàn)某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預(yù)措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。這種流行病學(xué)的宏觀效應(yīng)，對病因或危險(xiǎn)因素的肯定，有著非常重要的意義。七、是否有充分的生物學(xué)證據(jù)：暴露和疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識加以解釋。研究出的病因如果有生物學(xué)上的合理解釋，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)。但這取決于當(dāng)時(shí)科學(xué)知識的進(jìn)展，暫時(shí)不能解釋的現(xiàn)象也可能是由于醫(yī)學(xué)知識發(fā)展水平的限制。八、在不同研究中，病因?qū)W的結(jié)論是否一致在不同的地區(qū)和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設(shè)計(jì)和方法，應(yīng)用有關(guān)測量指標(biāo)，對某種疾病的病因?qū)W進(jìn)行研究，所得出的結(jié)論如果一致，則該病因結(jié)論就比較

29、可信。三 病因推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍1、時(shí)間順序的證據(jù) 324 例幽門螺桿菌感染者，10 年中有 11發(fā)生十二指腸潰瘍133 例非感染者 0.8發(fā)生十二指腸潰瘍 感染在前，發(fā)病在后.專業(yè).專注. . .2、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù)90100的十二指腸患者存在幽門 螺桿菌感染，OR10。感染者 11在 10 年中發(fā)生該病， RR103、可重復(fù)性證據(jù)：許多研究者得到相同結(jié)果4、合理性證據(jù)：幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，可隨著胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥5、實(shí)驗(yàn)研究（高論證強(qiáng)度）的證據(jù)：清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑 可以判定幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍

30、有因果關(guān)聯(lián)第十章疾病診斷證據(jù)的分析與評價(jià)第一節(jié)評價(jià)診斷性試驗(yàn)的意義診斷試驗(yàn)（Diagnostic test）概念:指對疾病進(jìn)行診斷的試驗(yàn)方法，它不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查，還包括各種影像學(xué)診斷，如X 線診斷、CT 等。評價(jià)診斷試驗(yàn)的意義：有助于科學(xué)地選擇診斷方法；有助于正確地分析和評價(jià)診斷結(jié)果。第二節(jié)診斷性試驗(yàn)研究的方法與評價(jià)條件一、確定金標(biāo)準(zhǔn)“金標(biāo)準(zhǔn)”（Gold standard指當(dāng)前為臨床醫(yī)師公認(rèn)的診斷某種疾病最可靠的方法，也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)可以正確區(qū)分“有病”、“無病”；對診斷試驗(yàn)的評價(jià)必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)； 常用的金標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)診斷：如腫瘤；（2）外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)：如畸形或某些

31、腫瘤；（3）特殊影像造影：如冠狀動脈造影診斷冠心??；.專業(yè).專注. . .（4）對目前尚無特異診斷方法的疾病，可采用由臨床專家共同制定的、公認(rèn)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，如診斷風(fēng)濕熱的 Johes 標(biāo)準(zhǔn)；（5）長期臨床隨訪所獲得的肯定診斷。二、選擇研究對象1、病例組：由金標(biāo)準(zhǔn)確診的“有病”的患者組成。病例組應(yīng)包括各種類型，如病程（早、中、晚期），不同病情（輕、中、重），不同臨床類型（典型、不典型）及并發(fā)癥（有、無并發(fā)癥）等情況。2、非病人：由金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)沒有患目標(biāo)疾病的“無病”者所組成。為明確鑒別診斷的價(jià)值，最好是容易與該病相混淆的其他疾病患者。三、比較診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果1、將研究對象用兩種診斷方法進(jìn)行

32、同步、盲法判定；2、 最后將資料收集整理后進(jìn)行分析。金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)有病無病診斷性試驗(yàn)+a（真陽性）b（假陽性）a+b合 計(jì)c（假陰性）a+cd（真陰性）b+dc+dN四、樣本大小的估算:按照估計(jì)總體率樣本含量的方法，分別計(jì)算病人組及非病人組的樣本含量。所需已知條件：（1）診斷試驗(yàn)的靈敏度 P1（2）診斷試驗(yàn)的特異度 P2（3）允許誤差第三節(jié)診斷性試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)診斷試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)1、科學(xué)性:標(biāo)準(zhǔn)（可靠性、真實(shí)性）、收益（預(yù)測值）.專業(yè).專注. . .2、實(shí)用性1、真實(shí)性（Validity）靈敏度(sensitivity)：又稱真陽性率，指實(shí)際有病者中，被試驗(yàn)正確判定為病人的比例。靈敏度：Sen =a

33、/(a+c)100%它反映該項(xiàng)試驗(yàn)正確檢出病人的能力。特異度(Specificity)：又稱真陰性率,指實(shí)際無病者中，被該試驗(yàn)正確判定為非病人的比例。特異度：Spe =d/(b+d)100%它反映該項(xiàng)試驗(yàn)正確排除患某病的能力。準(zhǔn)確度（accuracy）：又稱符合率。指診斷性試驗(yàn)檢測為真陽性和真陰性在總受檢例數(shù)中的比例。準(zhǔn)確度 Acc =(a+b)/(a+b+c+d)100%其值越大，反映診斷試驗(yàn)檢測結(jié)果越接近于真實(shí)情況。假陽性率（ false positive：又稱誤診率,指在無病者中，被該試驗(yàn)錯判為有病的比例。假陽性率 =b/(b+d)100%.其值越大，反映該項(xiàng)試驗(yàn)誤診者越多。特異度和誤診

34、率互補(bǔ)。假陰性率（ false negative ）：又稱漏診率指有病者中，被該項(xiàng)試驗(yàn)錯判為無病的比例。假陰性率 =c/(a+c)100%.其值越大，反映該項(xiàng)試驗(yàn)漏診者越多。靈敏度和漏診率互補(bǔ)。陽性似然比（positive likelihood ratio）即診斷試驗(yàn)中，真陽性率與假陽性率的比值。陽性似然比：(a/(a+c)/(b/(b+d)表明診斷試驗(yàn)陽性時(shí)患病與不患病機(jī)會的比值，比值愈大則患病的概率愈大。陰性似然比（ negative likelihood ratio ） 即診斷試驗(yàn)中，假陰性率與真陰性率的比值。陰性似然比：(c/(a+c)/(d/(b+d)表明診斷試驗(yàn)陰性時(shí)，患病與不患病

35、機(jī)會的比值2、可靠性（reliability）：即可重復(fù)性。指用同一種診斷方法在同樣條件下，對相同的人群進(jìn)行一次以上的檢查，獲得試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定程度。影響診斷試驗(yàn)可靠性的因素有：1、測量儀器、試劑等實(shí)驗(yàn)條件中所致的變異；.專業(yè).專注. . .2、觀察者的變異；3、被觀察者的變異。Kappa 分析：考慮了機(jī)遇因素對一致性的影響Kappa 值=實(shí)際一致性/非機(jī)遇一致性 Kappa 值=55.14%Kappa 檢驗(yàn)：Kappa 檢驗(yàn)可用來檢驗(yàn)診斷試驗(yàn)測量的可靠性， Kappa 檢驗(yàn)是校正了“機(jī)遇”的一種一致性檢驗(yàn)，其統(tǒng)計(jì)量“K”值的波動范圍是-1+1。計(jì)算公式PoPeK = 1PePo：觀察一致率Pe

36、：機(jī)遇一致率K 值分級Landis Koch(1977)0.81-1.00完全一致0.61-0.8基本一致0.41-0.6中等一致0.21-0.4一般一致0-0.2缺乏一致Fleiss(1981)0.75-1一致很好0.4-0.74一般一致0.01-0.39缺乏一致3、診斷收益:指診斷試驗(yàn)結(jié)果能正確判斷患病與否的能力。評價(jià)指標(biāo)有預(yù)測值、成本效益分析、決策.專業(yè).專注. . .分析等。（1）陽性預(yù)測值（positive predictive value指試驗(yàn)結(jié)果陽性中，實(shí)際患病者的百分率。陽性預(yù)測值=a/(a+b)100%（2）陰性預(yù)測值（ negative predictive value ）

37、指試驗(yàn)結(jié)果陰性中，非患者的百分比。陰性預(yù)測值=d/(c+d)100%患病率，預(yù)測值，似然比間的關(guān)系當(dāng)已知某病患病率時(shí)，可以用某診斷試驗(yàn)的陽性似然比來計(jì)算陽性預(yù)測值，即當(dāng)該試驗(yàn)為陽性時(shí)有病的概率?；疾÷?驗(yàn)前概率1%1%55%似然比1512010驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/1-驗(yàn)前概率0.01010.01011.2驗(yàn)后比=驗(yàn)前比似然比0.15151.212112驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/1+驗(yàn)后比13%55%92%注意：當(dāng)驗(yàn)前概率=患病率,則驗(yàn)后概率=陽性預(yù)測值 當(dāng)驗(yàn)前概率患病率則驗(yàn)后概率陽性預(yù)測值4、實(shí)用性（1）靈敏度高、特異度高，重復(fù)性好；（2）可行性好即簡單、易行，易于操作者掌握；（3）能被受試者接受 即無

38、損傷、無痛苦、無副作用；（4）價(jià)格便宜；（5）出結(jié)果周期快。第四節(jié)診斷性試驗(yàn)的應(yīng)用及臨床意義一、診斷試驗(yàn)指標(biāo)的穩(wěn)定性.專業(yè).專注. . .穩(wěn)定的指標(biāo)：Sen、Spe不穩(wěn)定的指標(biāo)：+PV、-PV。預(yù)測值受兩方面因素的影響：1、受試人群患病率高低的影響。現(xiàn)患率、陽預(yù)、陰預(yù)，反之亦然。如圖 15-1。2、診斷試驗(yàn)本身的特性（靈、特）的影響。靈、特、陽預(yù)、陰預(yù)，反之亦然。二、ROC 曲線1、含義:ROC 曲線（Receiver Operator Characteristic Curve又稱受試者工作特性曲線，在診斷性試驗(yàn)中，主要用于正常值臨界點(diǎn)的正確選擇。2、制圖方法:研究者假設(shè)一系列界值（截?cái)嘀担?/p>

39、在每個截?cái)嘀堤帲?jì)算其靈敏度、特異度，然后以靈敏度（真陽性率）為縱座標(biāo)、 1特異度（假陽性率）為橫坐標(biāo)作圖，將各點(diǎn)聯(lián)成曲線即為 ROC 曲線。制圖要求最少有五組連續(xù)分組的數(shù)據(jù)。3、主要用途:（1）診斷界值的選擇:ROC 曲線中最靠近左上角的那一點(diǎn)即為最佳臨界點(diǎn)，因?yàn)榇它c(diǎn)上靈敏度與特度都比較高，而假陽性與假陰性最少。（2）比較兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值以便對診斷試驗(yàn)作出最佳選擇。ROC 曲線常用來決定最佳臨界點(diǎn)，通常最接近左上角那一點(diǎn)，可定為最佳臨界點(diǎn)ROC 曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。三、多項(xiàng)試驗(yàn)的聯(lián)合應(yīng)用試 驗(yàn) 結(jié) 果糖尿病病人非糖尿病人尿

40、糖血糖為提高診斷試驗(yàn)的靈或特，可采用多種試驗(yàn)方法檢查或重復(fù)一種檢查方法，此種形式稱為聯(lián)合試驗(yàn)。表 4-6聯(lián)合試驗(yàn)診斷糖尿病的結(jié)果.專業(yè).專注. . .1410331111721357599合計(jì)并聯(lián)試驗(yàn)：1997641試驗(yàn)結(jié)果病人非病人14+33+11710+11+21357599合計(jì)1997641靈敏度=（ 14+33+117 ）/199100%=82.41%特異度=7599/ 7641 100%=99.45%試驗(yàn)結(jié)果病人非病人1172114+33+3510+11+7599合計(jì)1997641幻燈片 36 串聯(lián)試驗(yàn)：靈敏度=117/199100%=58.79%特異度=（ 10+11+7599 ）

41、/7641100%=99.73%.專業(yè).專注. . .第五節(jié)診斷性試驗(yàn)證據(jù)的評估1.是否與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行同步盲法比較和評價(jià)；2. 研究對象的代表性、有效性；最好能包括各型病例及易于混淆的病例。3. 是否采用了盲法4. 試驗(yàn)的重復(fù)性5、臨界值確定的方法是否合理、可靠診斷界值水平對指標(biāo)的影響 （見下圖）界值 靈敏度、特異度、漏診率、誤診率 界值 靈敏度、特異度、漏診率、誤診率 如何選擇：為確診某種疾病時(shí)，需盡可能減少誤診，應(yīng)提高界值；如要盡可能無遺漏地發(fā)現(xiàn)病人，即要減少漏診，則應(yīng)降低界值水平；一般情況下，可將界值定在誤診率漏診率的位置上。6、是否是同類試驗(yàn)中最佳的診斷方法7、試驗(yàn)的具體操作與結(jié)果判

42、斷是否明確8、實(shí)用性評價(jià).可行性、價(jià)格、是否能被接受。第十一章疾病防治的循證醫(yī)學(xué)分析與評價(jià)第一節(jié)防治性研究的重要意義不經(jīng)過嚴(yán)格的研究方案證實(shí)的一些經(jīng)驗(yàn)主義的防治措施常?？赡苁清e誤的。增強(qiáng)免疫力的錯誤療法:雞血療法；食用胎盤。感冒的錯誤療法：捂汗療法；抗菌消炎療法；運(yùn)動療法；饑餓療法；多種藥物聯(lián)合療法.專業(yè).專注. . .防治性研究主要解決兩個方面的問題：1、有效性：即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預(yù)防臨床的不利結(jié)局。要注意下面兩種可能的情況：該措施的效應(yīng)評價(jià)來自嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，結(jié)果真實(shí)可信，但只能產(chǎn)生有限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無顯著的臨床意義。自稱為具有

43、“顯著”臨床效果的措 施，但研究中因觀察對象數(shù)量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒?，都會使所得結(jié)果失去真實(shí)性。2、實(shí)用性：即“收益”是否超過“損失”，由采用的防治措施可能帶來的效益是否超過由其同時(shí)引起的副作用。這是防治性研究的先決條件，無論措施本身的效力如何，一定要堅(jiān)持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時(shí)引起的副作用。臨床試驗(yàn)的分期：1、期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù) 約 1030 人。試驗(yàn)?zāi)康模簽榕R床藥理學(xué)和人體安全性評價(jià)，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。2、期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù) 約

44、 100300 人。試驗(yàn)?zāi)康模撼醪皆u價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量。3、期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)人數(shù) 約 10003000 人。試驗(yàn)?zāi)康?進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，并收集安全用藥的信息。4、期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)?zāi)康模盒滤幣鷾?zhǔn)上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)（clinical trial）隨機(jī)化分組簡單隨機(jī)分組（simple randomization）、分層隨機(jī)分組（stratified randomization）、整群隨機(jī)分組（cluster randomization）.專業(yè).專注. . .簡單隨機(jī)

45、分組（simple randomization）例如：將 10 名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：研究12345678910對象編號隨機(jī)6154078392數(shù)字所屬甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲組別優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。因此，研究對象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。分層隨機(jī)分組（stratified randomization）例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成 3 層，即 04 歲、59 歲、10

46、14 歲；性別分成 2 層，即男性、女性；種族分成 3 層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成 18 層，每層研究對象隨機(jī)組。優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個完整的研究對象名單。這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)整群隨機(jī)分組（cluster randomization）優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。設(shè)立對照.專業(yè).專注. . .原因：不能預(yù)知的結(jié)局、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 、安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 、潛在的未知因素的影響方式：安慰劑對照、自身

47、對照 、交叉對照1）標(biāo)準(zhǔn)對照 （standard control）：以目前臨床公認(rèn)的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對照。效果穩(wěn)定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對照方法。2）空白對照 （blank control）：對照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，僅對他們進(jìn)行觀察、記錄結(jié)果。對照組成員在試驗(yàn)階段未得到任何治療，可造成不良后果,應(yīng)用時(shí)要特別謹(jǐn)慎.可用于病情輕、穩(wěn)定，即使不給任何治療也不會導(dǎo)致病情惡化的疾病如近視。3）安慰劑對照（placebo control）：給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗(yàn)的新藥相同的制劑。實(shí)質(zhì)上也是一種空白對照。目的是

48、為消除主觀因素的影響。4）自身對照（self control）：受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。合格的對照措施+洗脫期研究因素+研究對象（第一階段）（wash-out） （第二階段）可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。5）交叉對照（intersection control）：是一種特殊的自身前后對照試驗(yàn)。除自身對照優(yōu)點(diǎn)外，因有同期對照結(jié)果更可靠。6）潛在對照 （latent control）：試驗(yàn)期間不設(shè)對照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為潛在的對照。僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。7）歷史對照 （historical control）：也

49、稱文獻(xiàn)對照。試驗(yàn)期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗(yàn)的結(jié)果與過去文獻(xiàn)資料上類似方法的療效進(jìn)行比較。對照組與試驗(yàn)組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫.專業(yè).專注. . .瘤療效的評價(jià)，由于非研究因素的作用較弱，且不同時(shí)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。盲法的應(yīng)用單盲（single blind研究對象不知分組情況雙盲（double blind研究對象、研究者不知分組情況三盲（triple blind研究對象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況第二節(jié)防治性研究的方法一、立題：臨床干預(yù)試驗(yàn)立題的根本依據(jù)：（1）對欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個切實(shí)的基本估計(jì)。（2）對于所研究疾病在接受該處

50、理措施后其結(jié)局所受的影響（預(yù)防發(fā)病、治愈緩解、改善預(yù)后等）有較正確的估計(jì)。立題要有科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性。這里所指的防治措施包括了可以增進(jìn)健康的所有干預(yù)措施?？傮w上可分為以 4 類：(根據(jù)作用效應(yīng)進(jìn)行分類)(1)特異免疫、預(yù)防發(fā)?。褐饕敲庖咭呙缧Ч难芯?，另外有些病因明確、單一的慢性病也可預(yù)防。(2)根治疾病、治愈患者：主要針對一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾病。 (3)緩解癥狀 防止惡化:主要針對一些難以治愈的慢性病.如降糖藥對于糖尿病,降壓藥對于高血壓病等。(4)改善預(yù)后、延長壽命如腦血管意外后期的康復(fù)治療措施。二、設(shè)計(jì)方案的選擇基本原則:1、設(shè)計(jì)方案的科學(xué)性 所采用

51、的設(shè)計(jì)方案所獲得的研究結(jié)果應(yīng)是真實(shí)可靠的，科學(xué)的論證強(qiáng)度高。防治性研究最佳的設(shè)計(jì)方案首選為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其研究結(jié)論真實(shí)性強(qiáng)，可靠性高。2、設(shè)計(jì)方案的可行性 即所采用的設(shè)計(jì)方案在具體的研究單位執(zhí)行時(shí)，在研究的條件、對象的來源、.專業(yè).專注. . .人力、物力等方面要有所保障；可望在預(yù)期的研究時(shí)間內(nèi)能完成任務(wù)。三、研究對象的選擇同一種疾病其病程長短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治措施的效果，所以在選擇研究對象時(shí)：1、首先要制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosis standard盡量采用 WHO 所建議的國際通用標(biāo)準(zhǔn)。另外診斷疾病所采用的檢驗(yàn)方法和儀器型別都應(yīng)符合統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)

52、定。2、制訂納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusion standard納入標(biāo)準(zhǔn)的要點(diǎn)是從復(fù)雜的研究群體中，選擇臨床特點(diǎn)相對單一的對象進(jìn)行研究。如：Lie KI 等進(jìn)行利多卡因預(yù)防心肌梗死后心室顫動的臨床試驗(yàn)，進(jìn)入試驗(yàn)病人條件除符合心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)外，規(guī)定：A癥狀發(fā)作后 6 小時(shí)內(nèi)；B70 歲以下兩條納入標(biāo)準(zhǔn)。3、制訂排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion standard在納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上再加入排除標(biāo)準(zhǔn)，能更好地控制非研究因素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)心動過緩等為排除標(biāo)準(zhǔn)。但要注意的是嚴(yán)格的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會影響到結(jié)果的外推。選擇研究對象應(yīng)注意的問題：a.選擇的對象應(yīng)是對干預(yù)措施能產(chǎn)生反應(yīng)的人群