GMP的主要變化與對(duì)策講義

1、新版GMP的主要變化與對(duì)策,依據(jù)征求意見(jiàn)稿和送審稿,1,主要內(nèi)容,第一部分：新GMP修訂的背景與過(guò)程 第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化 第三部分：新版GMP實(shí)施的對(duì)策,2,第一部分：新GMP修訂的背景與過(guò)程,3,從“欣弗”事件給我們的啟示？,藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？ 藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) 有什么風(fēng)險(xiǎn)? 從哪兒來(lái)? 對(duì)什么有影響? 嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程 藥物開(kāi)發(fā) 工藝開(kāi)發(fā) 設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)過(guò)程控制 QC檢驗(yàn),4,什么是GMP？,5,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡(jiǎn)稱(chēng)。 是在生

2、產(chǎn)全過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。,藥品的質(zhì)量缺陷：,第一類(lèi)是設(shè)計(jì)質(zhì)量缺陷。 在研發(fā)、臨床試驗(yàn)中沒(méi)被發(fā)現(xiàn) “反應(yīng)停事件”。 設(shè)計(jì)工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy。 第二類(lèi)是生產(chǎn)質(zhì)量缺陷。 原料原因、生產(chǎn)過(guò)程、貯運(yùn)過(guò)程，漏檢錯(cuò)判。 第三類(lèi)是用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 使用過(guò)程中誤用、錯(cuò)用、濫用等 或使用方法不正確。,6,現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn),原料、輔料品種多，消耗大； 采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備； 藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性； 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格； 生產(chǎn)管理法制化。,7,實(shí)施GMP的目的,8,保證藥品質(zhì)量 防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。

3、,污染、混淆和人為差錯(cuò),GMP認(rèn)證過(guò)程中遇到的問(wèn)題？,工藝實(shí)現(xiàn)不了 工藝參數(shù)不合理 生產(chǎn)與工藝要求不匹配 缺乏有效的工藝控制裝置 生產(chǎn)操作 設(shè)備與工藝要求有差異 生產(chǎn)效率低 生產(chǎn)能力不平衡 勞動(dòng)強(qiáng)度大,清潔與滅菌 缺乏SIP和CIP 清潔方法沒(méi)有深入研究 檢驗(yàn)方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)方法的專(zhuān)屬性、檢出限、定量限、線性、檢測(cè)范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、 方法驗(yàn)證 過(guò)程控制項(xiàng)目、范圍,9,GMP認(rèn)證過(guò)程中遇到的問(wèn)題？,工程 設(shè)備、設(shè)施需求不明確 盲目設(shè)計(jì) 遺留問(wèn)題 文件/資料 缺乏 遺失 系統(tǒng)性差,10,質(zhì)量的進(jìn)步,質(zhì)量控制：檢查/檢驗(yàn) 質(zhì)量保證：預(yù)防 質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、執(zhí)行 質(zhì)量體系：全面的質(zhì)

4、量管理,11,質(zhì)量管理與GMP的發(fā)展歷史,12,質(zhì)量的進(jìn)步,質(zhì)量控制：檢查與檢驗(yàn),質(zhì)量保證：預(yù)防,質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、執(zhí)行,質(zhì)量體系：全面,GMP,ICH Q8 藥物開(kāi)發(fā) ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,ICH Q10 制藥質(zhì)量體系,目前我們?cè)谀睦铮?建立區(qū)域性的GMPs 1970s 制訂ISO9000標(biāo)準(zhǔn) 1980s FDA21實(shí)踐計(jì)劃 2002s ICH質(zhì)量遠(yuǎn)景（Q8、Q9、Q10） 2003s FDA質(zhì)量體系指南 2006s ICHQ10藥品管理體系 2008?,13,國(guó)外制藥企業(yè)都在做什么？,國(guó)外制藥工業(yè)運(yùn)行控制重點(diǎn)： 發(fā)展強(qiáng)有力的制造過(guò)程 改進(jìn)制造過(guò)程 控制廢物和縮短交貨時(shí)間 控制產(chǎn)品

5、的成本 庫(kù)存管理 為什么? 幾乎不要考慮成本 大部分過(guò)程的更改都需法規(guī)部門(mén)的批準(zhǔn),14,21世紀(jì)的制藥行業(yè)生存環(huán)境,缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品 利潤(rùn)降低/ 競(jìng)爭(zhēng)激烈/ 低成本資源 關(guān)注效率高，有效的組織 過(guò)程精細(xì)化 在質(zhì)量管理的理論/實(shí)踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè) 已上市的產(chǎn)品是安全和有效的 但是質(zhì)量成本很高 常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)/預(yù)防,15,我國(guó)GMP修訂的出發(fā)點(diǎn),加強(qiáng)對(duì)弄虛作假行為的制約 加強(qiáng)與藥品注冊(cè)、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 藥品放行 物料的來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品的處方和工藝 藥品召回 強(qiáng)化軟件管理 強(qiáng)化無(wú)菌藥品管理,16,GMP修訂的準(zhǔn)備,2005年國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研 回

6、顧了我國(guó)實(shí)施GMP的情況 詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn) 對(duì)我國(guó)GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議,17,GMP修訂的過(guò)程,2009年5月調(diào)研 吉林、陜西、四川和江蘇 無(wú)菌制劑、生物制品、中藥制劑 2009年7月部分省的企業(yè)討論 2009年9月頒布征求意見(jiàn)稿 2009年11月討論修訂 2009年12月頒布征求意見(jiàn)稿,18,GMP修訂的指導(dǎo)思想,根據(jù)企業(yè)和專(zhuān)家的建議，強(qiáng)化GMP軟件的全方位管理 讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動(dòng)我國(guó)制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展 順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷走向統(tǒng)一的大趨勢(shì)，加快與國(guó)際接

7、軌,19,GMP修訂的要求,修訂后的GMP標(biāo)準(zhǔn)較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準(zhǔn)入門(mén)檻 修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、FDA、WHO的GMP 強(qiáng)調(diào)與藥品注冊(cè)、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 更具可操作性,20,參照體系的選擇,以歐盟GMP為參照體系 選擇的理由 政策集中統(tǒng)一（注冊(cè)及監(jiān)管） 日常監(jiān)管分級(jí)管理 EMEA管政策、集中審批及協(xié)調(diào) 各成員國(guó)管檢查 歐盟GMP框架與我國(guó)類(lèi)似 有一很好的學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的渠道 PIC/S-藥品檢查合作計(jì)劃組織 藥品市場(chǎng)約占國(guó)際的40%，國(guó)際影響大,21,參照體系的選擇,WHO GMP 仿效歐盟的管理 日本GMP 自從ICH建立后，出臺(tái)了許多政

8、策，但仍與我們的格式及內(nèi)容不一致,22,新版GMP框架,23,GMP基本要求,無(wú)菌藥品,生物制品,血液制品,中藥制劑,中藥飲片,放射性藥品,醫(yī)用氣體,原料藥,確認(rèn)和驗(yàn)證,計(jì)算機(jī)系統(tǒng),原輔料和包裝材料的取樣,參數(shù)放行,藥用輔料,體現(xiàn)的核心思想,將“安全、有效、質(zhì)量”的藥品監(jiān)管原則系統(tǒng)地融入到規(guī)范中 重點(diǎn)突出 藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn) 藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn) 藥廠必須采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 來(lái)源 GMP檢查是整個(gè)藥品監(jiān)管承上啟下的一個(gè)重要環(huán)節(jié) 以注冊(cè)為依據(jù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢查 與上市后藥品的安全監(jiān)管相聯(lián)系,24,第二部分：新版GMP與98

9、版之間的主要變化,25,第四章 廠房與設(shè)施,第一節(jié) 原則 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第三節(jié) 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū),26,主要的變化項(xiàng)目,增加廠房與設(shè)施的總的原則 防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化 潔凈等級(jí)的變化，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn) 沒(méi)有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa 撲塵裝置硬性規(guī)定的取消,27,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第三十七條 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù) 第四十條 應(yīng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維

10、護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書(shū)面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應(yīng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。 第四十四條 應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。,28,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第四十五條 1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性和預(yù)定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的可行性。 第四十五條 5）非藥用產(chǎn)品不得在藥品生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)。 第四十七條 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境

11、。,29,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?口服液體和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。,30,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第五十二條 制劑的原輔料稱(chēng)量通常應(yīng)在專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的稱(chēng)量室內(nèi)進(jìn)行。 第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱(chēng)量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)

12、采取專(zhuān)門(mén)的措施防止塵埃擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。,31,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 第五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品應(yīng)儲(chǔ)存在安全的區(qū)域。 第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前可對(duì)外包裝進(jìn)行必要的清潔。 第六十二條 通常應(yīng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。,32,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū) 第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)，生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)彼此分開(kāi)。 第六十四條實(shí)驗(yàn)

13、室的設(shè)計(jì)應(yīng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存放以及記錄的保存。 第六十六條 處理生物或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合符合國(guó)家的有關(guān)要求。,33,第五章 設(shè)備,第一節(jié) 原則 第二節(jié) 設(shè)計(jì)與安裝 第三節(jié) 維護(hù)與維修 第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)志 第五節(jié) 校準(zhǔn) 第六節(jié) 制藥用水,34,主要變化,強(qiáng)化了設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝與維護(hù)的要求 強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理 校準(zhǔn)的概念提出 失效、失準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x表的控制 制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求 注射水貯存方式的變化 水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析,35,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則

14、 第七十二條 應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。 第七十三條 應(yīng)保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用、清潔的文件和記錄。,36,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 設(shè)計(jì)與安裝 第七十六條選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，以避免這類(lèi)設(shè)備成為污染源。 第七十七條設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤(rùn)滑劑應(yīng)盡可能使用食用級(jí)。 第七十八條生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專(zhuān)人專(zhuān)柜保管，并有相應(yīng)記錄。,37,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 維護(hù)與維修 第八十條應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄

15、。 第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。,38,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí) 第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護(hù)情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱(chēng)、規(guī)格和批號(hào)等。,39,主要變化項(xiàng)目,第五節(jié) 校準(zhǔn) 第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使

16、用范圍。 第九十二條 超出校準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過(guò)程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。,40,主要變化項(xiàng)目,第六節(jié) 制藥用水 第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。 第一百條 應(yīng)按照書(shū)面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時(shí)包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。,41,第六章 物料與產(chǎn)品,第一節(jié) 原則 第二節(jié) 原輔料 第

17、三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第四節(jié) 包裝材料 第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它,42,主要變化的項(xiàng)目,物料管理的范圍擴(kuò)大 由原輔料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品 物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化 物料代碼 物料標(biāo)示 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 物料的貯存管理 增加特殊物料的管理的細(xì)化要求 印字包裝材料的管理 不合格物料與產(chǎn)品的控制,43,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百零一條 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響。 第一百零三條 物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)能滿(mǎn)足質(zhì)量保證需要，對(duì)儲(chǔ)運(yùn)條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運(yùn)輸條件應(yīng)

18、予確認(rèn)。 第一百零五條 改變物料供應(yīng)商應(yīng)對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估，改變主要物料供應(yīng)商還需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。,44,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百零一條接收 應(yīng)有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致，并來(lái)自于質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的供應(yīng)商處。 物料的外包裝應(yīng)貼簽標(biāo)注明規(guī)定的信息，必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問(wèn)題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門(mén)報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)有記錄，記錄包括： 交貨單和包裝容器上所注物料的名稱(chēng)； 企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱(chēng)和（或）代碼； 接收日期； 供應(yīng)商和生產(chǎn)商（

19、如不同）的名稱(chēng)； 供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的批號(hào)； 接收總量和包裝容器數(shù)量； 接收后企業(yè)指定的批號(hào)或流水號(hào)； 有關(guān)說(shuō)明（如包裝狀況）。,45,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)在企業(yè)規(guī)定的合適條件下，根據(jù)物料和產(chǎn)品性質(zhì)有序分批儲(chǔ)存和周轉(zhuǎn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。 第一百零九條物料和產(chǎn)品的發(fā)放及發(fā)運(yùn)應(yīng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。 第一百一十條使用計(jì)算機(jī)化倉(cāng)儲(chǔ)管理的，應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。,46,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 原輔料 第一百一十三條由數(shù)個(gè)批次構(gòu)成的一次收貨的物料，應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)、放行后使用。 第一百一十

20、五條應(yīng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。 第一百一十八條應(yīng)由專(zhuān)門(mén)指定的人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，確保合格的物料經(jīng)精確稱(chēng)量或計(jì)量，并作好適當(dāng)標(biāo)識(shí)。 第一百一十九條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。 第一百二十條用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)集中存放，并作好相應(yīng)的明顯標(biāo)識(shí)。,47,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第一百二十二條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確的標(biāo)識(shí)，至少標(biāo)明下述內(nèi)容： 產(chǎn)品名稱(chēng)和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼； 生產(chǎn)批號(hào)； 數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）； 生產(chǎn)工序（必要時(shí)）； 物料狀態(tài)（必要時(shí)，如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣） 使用完

21、全計(jì)算機(jī)化的倉(cāng)儲(chǔ)管理系統(tǒng)進(jìn)行識(shí)別的，則不必以可讀的方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。,48,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 包裝材料 第一百二十六條 印刷包裝材料的版本變更時(shí)，應(yīng)特別注意采取措施，確保產(chǎn)品印刷包裝材料的版本正確無(wú)誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷(xiāo)毀。 第一百二十七條 印刷包裝材料應(yīng)存放在足夠安全的區(qū)域內(nèi)，以免未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)，以防混淆。 第一百二十八條 印刷包裝材料應(yīng)由專(zhuān)人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。,49,主要變化項(xiàng)目,第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品,50,主要變化項(xiàng)目,第七節(jié) 其它 第一百三十五條不合格的物料、中間

22、產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的任何處理均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)指定人員的批準(zhǔn)并有相應(yīng)記錄。 第一百三十六條不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后，才允許返工處理。返工應(yīng)有相應(yīng)記錄。制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。,51,主要項(xiàng)目變化,第七節(jié) 其它 第一百三十七條 只有經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，方可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個(gè)批次中予以回收。應(yīng)對(duì)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估后，方可按預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行回收處理?；厥諔?yīng)有相應(yīng)記錄?；厥张蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參

23、與回收的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來(lái)確定。 第一百三十八條 對(duì)返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。,52,第七章 驗(yàn)證與確認(rèn),幾個(gè)新感念的提出 確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)、驗(yàn)證主計(jì)劃 驗(yàn)證壽命周期的控制 DQ-IQ-OQ-PQ 驗(yàn)證技術(shù)要求的提出 設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證,53,主要變化項(xiàng)目,第一百四十一條 企業(yè)應(yīng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。 第一百四十二條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、

24、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 第一百四十三條 企業(yè)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃中以文件形式清晰說(shuō)明。,54,主要變化項(xiàng)目,第一百四十四條 應(yīng)建立確認(rèn)和驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)： 設(shè)計(jì)確認(rèn)（Design Qualification或DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； 安裝確認(rèn)（Installation Qualification或IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 運(yùn)行確認(rèn)（Operational Qualification或OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 性能確認(rèn)（Per

25、formance Qualification或PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 工藝驗(yàn)證（Process Validation或PV）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。,55,主要變化項(xiàng)目,第一百四十八條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 第一百四十九條 企業(yè)應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或其它相關(guān)文件中作

26、出相應(yīng)的規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。,56,第八章 文件,第一節(jié) 原則 第二節(jié) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第三節(jié) 工藝規(guī)程 第四節(jié) 批生產(chǎn)記錄 第五節(jié) 批包裝記錄 第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄,57,主要變化項(xiàng)目,文件管理的范圍增加 增加記錄和電子管理的要求 文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制 強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì)GMP文件管理的責(zé)任 文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定 各類(lèi)文件編寫(xiě)的具體內(nèi)容的明確,58,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百五十三 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。 應(yīng)精心設(shè)計(jì)、制訂、審核和發(fā)放文件，

27、文件的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求一致，與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理部門(mén)的審核。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書(shū)面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。,59,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百六十一條 應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱(chēng)、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。 第一百六十三條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)長(zhǎng)期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。 每批藥品應(yīng)有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄

28、、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)管理。,60,主要變化項(xiàng)目,第一百六十四條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過(guò)計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來(lái)限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，,61,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第一百六十六條 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料

29、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)包括： 對(duì)物料的描述，包括： 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱(chēng)和內(nèi)部使用的物料代碼； 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)； 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商； 印刷包裝材料的實(shí)樣或樣稿。 取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)； 定性和定量的限度要求； 貯存條件和注意事項(xiàng)； 有效期或復(fù)驗(yàn)期。,62,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 工藝規(guī)程 第一百七十一條 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括： 生產(chǎn)處方 產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品代碼； 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量； 所用原輔料清單闡明每一物料的指定名稱(chēng)、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明計(jì)算方法；,63,生產(chǎn)操作要求 對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用主要設(shè)備的說(shuō)明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求

30、、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等）； 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)； 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說(shuō)明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等）； 所有中間控制方法及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)； 預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度； 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件； 需要說(shuō)明的特別注意事項(xiàng)。 包裝操作要求,64,主要變化項(xiàng)目,第一百七十七條 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括： 產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)； 生產(chǎn)以及中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間； 每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名； 生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如

31、稱(chēng)量）復(fù)核人員的簽名； 每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱(chēng)量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）； 所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)； 中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名； 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算； 特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。,65,主要變化項(xiàng)目,第五節(jié) 批包裝記錄 第一百八十三條 批包裝記錄的內(nèi)容包括： 產(chǎn)品名稱(chēng)、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期； 包裝操作日期和時(shí)間； 包裝操作負(fù)責(zé)人簽名； 包裝工序的操作人員簽名； 每一包裝材料的名稱(chēng)、批號(hào)和實(shí)際使用

32、的數(shù)量； 根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果； 包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)； 所用印刷包裝材料的實(shí)樣，并印有批號(hào)、有效期及其它打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品； 對(duì)特殊問(wèn)題及異常事件的注釋?zhuān)▽?duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。 所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱(chēng)、代碼，以及發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀或退庫(kù)的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。,66,主要變化項(xiàng)目,第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百八十四條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：題目、編號(hào)、版本號(hào)、頒發(fā)部門(mén)、生效日期、分發(fā)部門(mén)以及制訂人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注

33、明日期，標(biāo)題、正文及變更歷史。 下述活動(dòng)應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程、所采取的措施或所得結(jié)果的相關(guān)記錄： 驗(yàn)證； 設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)； 廠房和設(shè)備的維護(hù)、清潔和消毒； 培訓(xùn)、著裝及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜； 環(huán)境監(jiān)測(cè)； 蟲(chóng)害控制； 變更控制； 偏差處理； 投訴； 藥品召回； 退貨。,67,第九章 生產(chǎn)管理,第一節(jié) 原則 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過(guò)程的污染與交叉污染 第三節(jié) 生產(chǎn)操作 第四節(jié) 包裝操作,68,主要變化項(xiàng)目,將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理 針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求 污染與交叉污染的預(yù)防 差錯(cuò)的預(yù)防 提出生產(chǎn)過(guò)程控制的要求,69,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百九十二條 為防止混淆和差錯(cuò)，生產(chǎn)

34、期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的操作室應(yīng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱(chēng)、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。 第一百九十四條 應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無(wú)誤。,70,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第一百九十六條 應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)立即報(bào)告主管人員和質(zhì)量管理部門(mén)，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)參與調(diào)查并做出處理。 第一百九十七條 生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。,71,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 防止生產(chǎn)過(guò)程的污染和交叉污染 第一百九十八條生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)

35、盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： 1）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 2）采用階段性生產(chǎn)方式； 4）應(yīng)盡可能降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)； 5）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服； 7）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； 8）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置； 9）生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； 10）液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成； 11）軟膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。,72,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 防

36、止生產(chǎn)過(guò)程的污染和交叉污染 第一百九十九條應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。,73,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 生產(chǎn)操作 第二百條生產(chǎn)操作前，應(yīng)采取措施，保證工作區(qū)和設(shè)備已處于清潔狀態(tài)，沒(méi)有任何與本批生產(chǎn)無(wú)關(guān)的原輔料、遺留產(chǎn)品、標(biāo)簽和文件。 第二百零一條生產(chǎn)操作前，應(yīng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱(chēng)、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 第二百零二條應(yīng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄。,74,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 包裝操作 第二百零五條 包裝操作前，應(yīng)核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱(chēng)、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。 第二百零六條 每一包裝操

37、作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)有標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱(chēng)、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)。 第二百零七條 待分裝容器在分裝前應(yīng)保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物 第二百零九條 任何單獨(dú)打印或包裝過(guò)程中的打印（如生產(chǎn)批號(hào)或有效期）均應(yīng)進(jìn)行檢查，確保其正確無(wú)誤，并予以記錄。應(yīng)特別注意手工打印情況并定期復(fù)核。,75,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 包裝操作 第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的在線控制檢查至少應(yīng)包括下述各項(xiàng)內(nèi)容： 包裝外觀； 包裝是否完整； 產(chǎn)品和包裝材料是否正確； 打印內(nèi)容是否正確； 在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。,76,第十章 質(zhì)量控制與

38、質(zhì)量包裝,第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第四節(jié) 變更控制 第五節(jié) 偏差處理 第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施 第七節(jié) 供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn) 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量信息回顧 第九節(jié) 投訴,77,主要變化項(xiàng)目,引入質(zhì)量保證、GMP與QC的概念 QAGMPQC的關(guān)系 強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制 規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程 強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制 強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性 建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化質(zhì)量保證的參與力度,78,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百一十一條文件 1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文件應(yīng)符合第八章的原則，應(yīng)有下列詳細(xì)文件，如： 1)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 2）取樣操作規(guī)程

39、和記錄； 3）檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）； 4） 檢驗(yàn)報(bào)告或證書(shū)； 5）必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告； 6）必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄； 7）儀器校準(zhǔn)和設(shè)備維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。 2每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。 3宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。 4 除與批檔案相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料，如實(shí)驗(yàn)室日志或記錄，以方便查閱。,79,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百一十二條應(yīng)有取樣的操作規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取

40、樣人、取樣方法、取樣用設(shè)備、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)，以及為避免因取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施等。 質(zhì)量管理部門(mén)的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查。 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)詳細(xì)闡述： 1）取樣方法； 2）所用器具； 3）樣品量； 4）分樣的方法； 5）存放樣品容器的類(lèi)型和狀態(tài)； 6）樣品容器的標(biāo)識(shí)；,80,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 7）取樣注意事項(xiàng)，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)； 8）貯存條件； 9）取樣器具的清潔方法和貯存要求。 3 取樣方法應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。 4 留樣應(yīng)能代表

41、被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開(kāi)始或結(jié)束）。 5 樣品的容器應(yīng)貼有唯一性的標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。 6 樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的成品貯存條件保存。,81,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十三條檢驗(yàn) 應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書(shū)面檢驗(yàn)操作規(guī)程，闡述所用方法、儀器和設(shè)備。檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有記錄。 1. 企業(yè)應(yīng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。 2. 符合下列情形之一的，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證： （1）采用新的檢驗(yàn)方法； （2）檢驗(yàn)方法需變更的； （3）采用

42、中華人民共和國(guó)藥典及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法； （4）法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。 3. 對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行認(rèn)證，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。,82,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 檢驗(yàn)記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容 (1)物料或產(chǎn)品的名稱(chēng)、劑型、規(guī)格、供貨批號(hào)或生產(chǎn)批號(hào)，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱(chēng)或來(lái)源； (2)依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程； (3)檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)； (4)檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)； (5)檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息； (6)檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操

43、作、必要的環(huán)境溫濕度； (7)檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)； (8)檢驗(yàn)日期； (9)檢驗(yàn)人員的簽名和日期； (10)檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。,83,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十四條 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。,84,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十五條 留樣 1.企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 2. 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)

44、行管理。 3. 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。 4. 成品留樣 （1) 每批藥品均應(yīng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少保留一件最小市售包裝的成品。 (2) 留樣的包裝形式應(yīng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。,85,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 (3)每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）。 (4)如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。 (5)留樣觀察應(yīng)有記錄。 (6)留樣應(yīng)按注冊(cè)

45、批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。 (7)如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén)，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。,86,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 5. 物料的留樣 (1)制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。 (2)物料的留樣量應(yīng)至少滿(mǎn)足鑒別要求。 (3)除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至藥品有效期后一年。 物料的留樣應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)

46、還應(yīng)適當(dāng)包裝密封。,87,主要變化項(xiàng)目,第二十二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 1.試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估。 3.應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說(shuō)明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn)。 5.每次配制的培養(yǎng)基使用時(shí)均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。,88,主要變化項(xiàng)目,第二百二十七條 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?1.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定貯存和使用。 2.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括名稱(chēng)、批號(hào)、制備日期、有效期（如有）、首次開(kāi)啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件。 3.企業(yè)自制工作標(biāo)

47、準(zhǔn)品或?qū)φ掌返模瑧?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄。,89,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第二百二十九條 物料的放行 1.物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果。 2.物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。 3. 物料的放行應(yīng)由指定人員（可不同于質(zhì)量受權(quán)人）簽名批準(zhǔn)放行。,90,主要項(xiàng)目項(xiàng)目,第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第

48、二百三十條 產(chǎn)品的放行 1.在批準(zhǔn)放行前，藥品及其生產(chǎn)應(yīng)符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，保證藥品的生產(chǎn)符合本規(guī)范要求，應(yīng)對(duì)每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并確認(rèn)符合以下各項(xiàng)要求： (1)已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； （2）所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并由經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； （3）變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； （4）對(duì)變更或偏差已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核； （5）所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說(shuō)明，或者已經(jīng)過(guò)徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。 2.

49、藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。 3.每批經(jīng)批準(zhǔn)放行的藥品均應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名放行。,91,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十一條應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）。 第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。,92,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)?/p>

50、包裝廠，還需要長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估其對(duì)包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)考慮對(duì)儲(chǔ)存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。,93,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第三百三十五條 考察方案應(yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 1.每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次； 2.相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專(zhuān)屬的檢驗(yàn)方法； 3.檢驗(yàn)方法依據(jù)； 4.合格標(biāo)準(zhǔn)； 5.容器密封系統(tǒng)的描述； 6.試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）； 7. 貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的中華人民共和國(guó)藥典長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件）； 8.檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所

51、包含的項(xiàng)目，應(yīng)說(shuō)明理由。,94,第十一章 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn),第一節(jié) 原則 第二節(jié) 委托方 第三節(jié) 受托方 第四節(jié) 合同,95,主要變化項(xiàng)目,本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法還需國(guó)家局在其他辦法中予以明確如：新修訂的生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法等。 在GMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任 規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)合同的內(nèi)容,96,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié) 原則 第二百七十七條 為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)必須正確界定、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制。委托方和受托方必須簽訂書(shū)面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須明確說(shuō)明質(zhì)量受權(quán)人在批準(zhǔn)放行銷(xiāo)售每一批產(chǎn)品時(shí)，如何履行其全部職責(zé)。 第二百七

52、十八條應(yīng)有書(shū)面合同，闡明委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。,97,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 委托方 第二百八十條委托方應(yīng)負(fù)責(zé)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估，對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考查，確認(rèn)其順利完成委托工作的能力，確認(rèn)采用委托方式仍能保證遵照?qǐng)?zhí)行本規(guī)范闡述的原則和要求。 第二百八十二條委托方應(yīng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。 第二百八十三條委托方應(yīng)確保受托方發(fā)運(yùn)來(lái)的所有已生產(chǎn)的產(chǎn)品和物料均符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或該產(chǎn)品已由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行。,98,主要變化項(xiàng)目,第三節(jié) 受托方 第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及稱(chēng)職人員，以順利完成委托方所委托的

53、生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作。 第二百八十五條 受托方應(yīng)確保所有收到的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。 第二八八十六條 受托方不得從事任何可能對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動(dòng)。,99,主要變化項(xiàng)目,第四節(jié) 合同 第二百八十八條 合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行銷(xiāo)售每批藥品的方式，確保每批產(chǎn)品都已按藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。 第二百八十九條 合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)放行使用、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制）；同時(shí)也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。在委托檢驗(yàn)的情況下，合同應(yīng)闡明受托方是否在委托方的廠房?jī)?nèi)取樣。,100,附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品,第一章 范圍 第二章 原則 第三章 潔凈

54、級(jí)別及監(jiān)測(cè) 第四章 隔離技術(shù) 第五章 吹罐封技術(shù) 第六章 人員 第七章 廠房 第八章 設(shè)備 第九章 消毒,第十章 生產(chǎn)管理 第十一章 滅菌 第十二章 最終滅菌方法 第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾 第十四 無(wú)菌藥品的最終處理 第十五章 質(zhì)量控制,101,主要變化項(xiàng)目,范圍的變化 潔凈等級(jí)劃分與控制要求的變化 軋蓋間的環(huán)境要求 環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化 無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的手段的完善 滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段 無(wú)菌模擬灌裝要求的具體化 。,102,主要變化項(xiàng)目,第一節(jié)：范圍 第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等。,10

55、3,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 潔凈級(jí)別與監(jiān)測(cè) 第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別： A級(jí) 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。 B級(jí) 指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。 C級(jí)和D級(jí) 指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,104,105,主要變化項(xiàng)目,第二節(jié) 潔凈級(jí)別與監(jiān)測(cè) 第十條 應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的

56、懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 1.根據(jù)潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。 2.在關(guān)鍵操作的全過(guò)程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn)5m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。,106,107,108,109,主要變化項(xiàng)目,關(guān)于扎蓋工序： 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 2）軋蓋也可在C級(jí)背景下的A級(jí)送

57、風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。 第三十七條由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。,110,主要變化,第六章 人員 第二十六條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿(mǎn)足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： D級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 C級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)不脫落纖維或微粒。 A/B級(jí)區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭

58、發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。,111,主要變化項(xiàng)目,第七章 廠房 第三十二條 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)使更衣的不同階段分開(kāi)，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。 第三十五條 應(yīng)能證明所用氣流

59、方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。 第三十六條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。,112,主要變化項(xiàng)目,第九章 消毒 第四十條應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。 第四十五條應(yīng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過(guò)的容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過(guò)濾的消毒劑和清潔劑。,113,主要變化項(xiàng)目,第十章 生產(chǎn)

60、管理 第四十七條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。 第四十八條 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)。,114,培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。對(duì)批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長(zhǎng)菌，且遵循以下原則： 1.灌裝少于5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品； 2.灌裝在5000至10000時(shí)： （1）有1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) （2）2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 3.灌裝超過(guò)10000支時(shí)： (1)1支污染需進(jìn)行調(diào)查 (2)2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 4.發(fā)生任