腫瘤相關(guān)性血栓

1、惡性腫瘤相關(guān)性血栓的診療,概述,靜脈血栓栓塞（VTE）是惡性腫瘤的重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%20%，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因之一。腫瘤患者發(fā)生VTE（包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者高數(shù)倍,一、腫瘤與VTE,靜脈血栓栓塞癥是包括深靜脈血栓形成（Deep Venousthrombosis，DVT）和肺血栓（Pulmonary Embolism，PTE）在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病。,深靜脈血栓形成（DVT）,DVT好發(fā)于下肢深靜脈，發(fā)生于腘靜脈以上部位的近端，DVT是肺栓塞栓子的重要來(lái)源。,肺血栓（PE）,PE指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病

2、，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。,惡性腫瘤本身即為VTE的重要高危險(xiǎn)因素。惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞相互作用產(chǎn)生高凝狀態(tài)，引起機(jī)體防御血栓形成的功能減低。,發(fā)病機(jī)制：,1. 和所有類(lèi)型的血栓形成一樣, 癌癥病人的VTE也涉及: a) 血行停滯(stasis) b) 血管傷害(vessel injury) c) 血液的高凝固性狀態(tài)(hypercoagulabe state of blood) 其中腫瘤細(xì)胞引發(fā)的高凝固性狀態(tài)是最重要和最具決定性的因素。,2. 癌癥病人的血行停滯(stasis)是由于:a) 臥床不動(dòng)(immobilisation)b) 臥床休息(bed re

3、st)c) 巨大腫瘤腫塊的靜脈壓迫(venous compression),3. 癌癥病人的血管傷害(vessel injury)是由于: a) 腫瘤侵犯血管壁(vessel wall): b) 化療藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。,4. 癌癥病人的高凝固性狀態(tài)(hypercoagulabe state): 實(shí)驗(yàn)室檢查可以在50-70%的癌癥病人發(fā)現(xiàn)高凝固性(hypercoagulation)。,造成高凝固性狀態(tài)的機(jī)制,高凝狀態(tài),血小板的黏著和聚集,單核 和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,實(shí)驗(yàn)室診斷,所有癌癥病人的50-70%可以在實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)高凝固性狀態(tài)(hypercoagula

4、tion 1綜合性篩選指標(biāo)：PT、APTT；血小板計(jì)數(shù)，血小板聚集功能；Fig；血粘度。,2綜合性特異性指標(biāo)：（1）反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損：VWF、TM（血栓調(diào)節(jié)蛋白 ）、6-酮PGF；（2）反映活化血小板：血小板數(shù)量、黏附、聚集、釋放（-TG、PF4、GMP-140、TXB2）；,（3）反映凝血酶生成過(guò)多：FPA（Fibrinopeptide A） FPA是FbgFi過(guò)程中釋放的一種肽，反應(yīng)凝血酶對(duì)Fbg的作用 ；TAT（凝血酶抗凝血酶III復(fù)合物） ； （4）反映抗凝血物質(zhì)：AT-III、PC、PS、FDP；（5）反映纖溶系統(tǒng)活性：D-二聚體、FDP-D、t-PA、PAI、FPB。,實(shí)驗(yàn)室診

5、斷,3. 特定的TF和CP的活性在癌癥病人是24倍。 腫瘤促凝物（CP）： 半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K、直接活化因子x。 CP抗原增高：約85%的腫瘤患者血清。,發(fā)病機(jī)制：,惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進(jìn)、纖維蛋白溶解低下和高纖維蛋白原血癥等。,發(fā)病機(jī)制：,惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進(jìn)、纖維蛋白溶解低下和高纖維蛋白原血癥等。,發(fā)病機(jī)制：,腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加46倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下

6、降。同時(shí)，惡性腫瘤患者如應(yīng)用化學(xué)治療可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷。其相關(guān)危險(xiǎn)因素如表1。,表1. 腫瘤患者的VTE危險(xiǎn)因素,二診斷與評(píng)價(jià),1、深靜脈血栓形成（DVT） 典型的臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓所致的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫，但并非所有病例均存在上述癥狀。,如果出現(xiàn)任何急性深靜脈血栓所致的明顯臨床癥狀和體征，臨床上應(yīng)高度懷疑DVT。D-二聚體檢查用于腫瘤患者的DVT診斷效力有限。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,推薦患者盡可能接受血管超聲檢查。多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學(xué)方法。多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認(rèn)為血管加壓檢查評(píng)

7、估更權(quán)威。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷疑DVT，建議采取其它成像方法（按優(yōu)先順序排列）。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,（1）造影劑增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）（即間接CT靜脈造影），但該方法需要濃度相對(duì)較高的造影劑。 （2）磁共振成像（MRI，MR血管造影），可以敏感而特異性地評(píng)價(jià)盆腔靜脈和腔靜脈，且無(wú)需使用造影劑。 （3）靜脈造影，是DVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,淺表性血栓性靜脈炎的診斷主要根據(jù)臨床癥狀（如觸痛、紅斑；淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)硬條索）和超聲檢查DVT的陰性結(jié)果。,2、淺表血栓性靜脈炎,癥狀進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行隨訪影

8、像學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處（交界處2cm內(nèi)）血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和造成栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受DVT的治療。本共識(shí)中，淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周?chē)鷮?dǎo)管相關(guān)性血栓癥。,2、淺表血栓性靜脈炎,典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動(dòng)過(guò)速、情緒不安、暈厥、氧飽和度下降，但并非所有PE都存在這些臨床典型癥狀。,3、肺栓塞,不推薦D -二聚體檢查用于腫瘤患者的PE診斷。胸部X光片或心電圖都不足以敏感或特異性地診斷PE。但胸部X光片有助于診斷合并癥和有相似臨床表現(xiàn)的疾病，也有助于解釋肺通氣-肺灌注（V-Q）掃描的結(jié)果。心電圖（EKC）可提供有關(guān)現(xiàn)有心臟疾病和PE相關(guān)性改變

9、的信息。而且，大面積肺栓塞的病例可見(jiàn)胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置。,建議CTA檢查作為初步診斷PE的首選成像方法，它能夠間接評(píng)價(jià)肺血管。,3、肺栓塞,肺栓塞診斷的影像替代方法包括： 1）肺通氣及肺灌注掃描（V/Q）； 2）肺血管造影。VQ肺掃描結(jié)果正?；旧夏軌蚺懦嗡ㄈ?。根據(jù)中等概率的V-Q肺掃描結(jié)果，老年患者比年輕患者更有可能得到確診。中等和低概率的V-Q肺掃描結(jié)果缺乏診斷功效，應(yīng)考慮為不確定性。高概率的V-Q肺掃描并不保證能在治療開(kāi)始之前得到進(jìn)一步的確診。 3）如果V-Q肺掃描結(jié)果不能確診肺栓塞，應(yīng)評(píng)估患者DVT的可能性，如前面所述，最好使用超聲檢查。如果超聲結(jié)果為陰性，而且肺栓塞的臨床疑似性較低，

10、則不太可能為PE。曾作為診斷肺栓塞金標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)的有創(chuàng)性肺血管造影（直接肺血管造影）現(xiàn)今已不常用。少數(shù)情況下，這種方法可以聯(lián)合血栓提取或溶栓治療。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防 （1） 機(jī)械性預(yù)防：對(duì)于住院的腫瘤患者，在沒(méi)有機(jī)械性預(yù)防禁忌癥（如外周動(dòng)脈疾病、開(kāi)放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈或深靜脈血栓等）的情況下，應(yīng)考慮采用充氣加壓裝置（VCD）進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防。,三、預(yù)防與治療,充氣加壓裝置（VCD）的主要優(yōu)勢(shì)之一是不存在相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。但是，其缺點(diǎn)包括：可能干擾活動(dòng)和必須不間斷保持設(shè)備在附近。間歇性彈力襪作為一種機(jī)械性預(yù)防方法，可與VCD聯(lián)合使用。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,（2）藥物預(yù)防

11、 住院患者：鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。目前已經(jīng)出現(xiàn)許多VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)某個(gè)因素與VTE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)程度給予加權(quán)分?jǐn)?shù)。由于這些評(píng)分系統(tǒng)均未在腫瘤患者中進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)評(píng)估，故本共識(shí)不做特別推薦。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者（或臨床疑似腫瘤患者），若患者的活動(dòng)量不足以減少靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)（如，臥床）或?qū)儆陟o脈血栓栓塞高危患者，則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。抗凝治療應(yīng)貫序整個(gè)住院期間。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,比較不同抗凝治療方案對(duì)腫瘤患者靜脈血栓栓塞預(yù)防作用的研究并沒(méi)有明確哪個(gè)方案療效更好。如，在接受依諾肝素（40 mg）每日1次或低劑量普通肝素每日

12、3次以預(yù)防大型腹部或盆腔手術(shù)后VTE的腫瘤患者中，VTE和出血發(fā)生率未見(jiàn)顯著性差異。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,各種低分子肝素用于腫瘤患者VTE預(yù)防的前瞻性研究資料非常有限，F(xiàn)X140研究在1271例受試者中比較了那屈肝素與依諾肝素用于直腸癌術(shù)后VTE預(yù)防的療效與安全性，結(jié)果顯示2種低分子肝素的療效類(lèi)似，但那屈肝素組的大出血發(fā)生率顯著低于依諾肝素組。那屈肝素在安全性方面的優(yōu)勢(shì)也體現(xiàn)在PROTECHT研究中。該項(xiàng)研究入選1166例腫瘤患者，最長(zhǎng)治療期達(dá)4個(gè)月，結(jié)果表明，那屈肝素治療組的大出血發(fā)生率與安慰劑類(lèi)似，卻能夠減少近50的血栓栓塞事件，肺癌患者獲益尤多。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,門(mén)診患者

13、 腫瘤患者出院后仍然存在靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。在一些外科和內(nèi)科腫瘤患者中，靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)非常高，應(yīng)在門(mén)診患者中考慮VTE的預(yù)防性治療。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,靜脈血栓栓塞高危腫瘤患者包括：接受腹部或骨盆手術(shù)的患者。既往有VTE史的外科腫瘤患者的其他靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素包括：麻醉時(shí)間超過(guò)2h、晚期癌癥、臥床休息4d，患者年齡在60歲或以上。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,延長(zhǎng)預(yù)防性治療至術(shù)后4周可降低大型腹部手術(shù)患者的靜脈造影靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50以上，因此推薦高危癌癥手術(shù)患者使用延期（直至4周）的VTE預(yù)防性治療。,1、腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防,雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)支持內(nèi)科腫瘤患者的延期門(mén)診預(yù)防性治療，但對(duì)

14、于接受高凝化療方案的患者，也應(yīng)考慮給予預(yù)防性抗凝。研究顯示，在多發(fā)性骨髓瘤患者中，當(dāng)血管生成抑制劑（如，沙利度胺、來(lái)那度胺）聯(lián)合地塞米松或含阿霉素化療方案時(shí)，將導(dǎo)致1020的VTE發(fā)生率。,2、腫瘤相關(guān)VTE的治療,對(duì)于無(wú)抗凝禁忌癥的腫瘤患者，一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開(kāi)始治療（療程57天），可以選擇普通肝素（IV）、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉。,2、腫瘤相關(guān)VTE的治療,由于低分子肝素長(zhǎng)期治療對(duì)于合并靜脈血栓栓塞的腫瘤患者療效更佳，因此，除非急性期存在使用禁忌癥，低分子肝素用于VTE治療更加可取，如果計(jì)劃采用華法令作為長(zhǎng)期用藥，則至少應(yīng)有一個(gè)57天的過(guò)渡期。在此期間，聯(lián)合使用注射用抗凝藥物（

15、如，普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉）與華法令，直至INR2。,2、腫瘤相關(guān)VTE的治療,深靜脈血栓形成的腫瘤患者，應(yīng)接受36個(gè)月以上的低分子肝素或華法令治療，而合并肺栓塞的患者應(yīng)接受612個(gè)月以上的治療。推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法令）用于近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長(zhǎng)期治療和無(wú)抗凝禁忌癥的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防性治療（1類(lèi)）。對(duì)于活動(dòng)性癌癥或持續(xù)高危的患者，應(yīng)考慮無(wú)限期抗凝治療。,3、肺栓塞的治療,在無(wú)抗凝治療相對(duì)禁忌癥的患者，一旦確診肺栓塞，應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療；診斷肺栓塞的同時(shí)或一旦獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。,3、肺栓塞的治療,當(dāng)評(píng)估了肺栓塞高?；颊叩陌┌Y

16、狀況后，醫(yī)生應(yīng)考慮溶栓治療和/或肺部取栓術(shù)，并同時(shí)評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，這類(lèi)患者可以考慮使用下腔靜脈過(guò)濾器。,4、淺表血栓性靜脈炎的治療,推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)小于20109/L 至50109/L或嚴(yán)重血小板功能障礙的患者，應(yīng)避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAID）。,4、淺表血栓性靜脈炎的治療,抗炎藥物只推薦用于淺表性血栓性靜脈炎的對(duì)癥治療，而不作為深靜脈血栓形成的預(yù)防性治療。對(duì)于簡(jiǎn)單的、自限性淺表血栓性靜脈炎，不建議預(yù)防性抗凝治療。對(duì)于癥狀?lèi)夯臏\表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者，應(yīng)考慮抗凝

17、治療（如，至少4周靜脈注射普通肝素或低分子肝素）,禁忌癥,禁忌證定義如下：近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)或脊髓病灶；活動(dòng)性大量出血，24小時(shí)內(nèi)輸 血2單位；慢性的、臨床可檢測(cè)的明顯出血48小時(shí)；血小板減少（血小板50000/l）；嚴(yán)重血小板功能障礙（尿毒癥、 藥物、造血異常）；近期有高出血風(fēng)險(xiǎn)的大手術(shù)；潛在凝血異常如凝血因子異常、凝血酶原時(shí)間或部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)（排除狼瘡抑制物）；脊髓麻醉、腰 椎穿刺；跌倒高危。,住院腫瘤患者預(yù)防性抗凝治療使用不足及其原因,盡管目前對(duì)腫瘤患者VTE高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有了一定認(rèn)識(shí)，并已有NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南針對(duì)腫瘤引起的靜脈血栓栓塞性疾病，推薦腫瘤患者應(yīng)接受預(yù)防性抗凝治療，但住院患者的預(yù)防性治療仍使用不足。2001-2004年，腫瘤患者預(yù)防性治療的使用有所改善，從18%增至25%，但仍保持在低百分比范圍。,VTE 預(yù)防使用不足的原因之一是擔(dān)心抗凝治療過(guò)程中增加出血并發(fā)癥。臨床試驗(yàn)顯示，內(nèi)科患者接受LMWH預(yù)防性治療發(fā)生嚴(yán)重出血的比例并未升高。低估VTE發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)可能是預(yù)防性抗凝治療使用不足的另一重要原因。有調(diào)查研究顯示，大部分內(nèi)科住院腫瘤患