布地奈德在耳鼻咽喉炎癥性疾病中的應用課件

1、南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,布地奈德在耳鼻咽喉 炎癥性疾病中的應用,常用布地奈德制劑,鼻噴劑 雷諾考特,氣道吸入劑： 普米克都保 信必可（普米克福莫特羅(長效受體激動劑,霧化吸入劑 普米克令舒,問題：氣道吸入劑與鼻噴劑能否選擇其一,炎癥 感染概念澄清,炎癥” 英文：inflammation 定義 致病機理： 肥大細胞、嗜酸性粒細胞 表現(xiàn)：粘膜蒼白水腫 治療：抗炎,概念混淆帶給治療的錯誤濫用抗生素抗“炎癥”,感染”（炎癥、發(fā)炎） 英文：infection 定義 致病機理： 細菌感染、中性粒細胞為 表現(xiàn)：紅腫熱痛 治療：抗生素（抗菌素,嗜酸性粒細胞,T,炎 癥 細 胞,結構細胞,肥大細胞

2、,T-淋巴細胞,樹突狀細胞,糖皮質激素,上皮細胞,血管內皮細胞 和腺體,成纖維母細胞,平滑肌,細胞因子 炎性介質,滲漏 分泌,數(shù)量 轉化,功能,數(shù)量 （凋亡） 細胞因子 炎性介質,數(shù)量 介質釋放,增殖 趨化游走 分泌功能,細胞因子,抗原提成 細胞數(shù)量,下調炎癥,糖皮質激素下調炎癥進程,巨噬細胞,轉錄因子阻斷一 系列轉錄因子活化,1.炎細胞 數(shù)量減少,主要抑制T淋巴細胞特別是CD4的活化及增殖通過與胞漿內的受體蛋白質(環(huán)孢親和素）的結合形成復合物，后者與alcineurin相結合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉錄因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因轉錄,激素受 體二聚體,作用于靶 基

3、因上的,糖皮質激素下調炎癥過程示意圖,具有第二信使的功能是糖皮質激素發(fā)揮抗炎作用的重要條件,作用于靶基因上的TOR (target of Rapamycin) ,一種激酶,在細胞分裂中起重要的信息傳遞作用.復合物阻礙了細胞從G1期至S期DNA的合成,抑制了T細胞增殖,糖皮質激素,2、炎性介質的合成與釋放減少,TOR,核因子NFB通路,阻止細胞分裂,糖皮質 激素受體,膜受體,70-90%咽下,口咽部,10 - 20 % 在肺部沉積,在 肺 部 吸 收,胃腸 吸收,經(jīng)“首過效應”失活,全身 循環(huán),全身性激 素副作用,吸入皮質激素的代謝途徑,30 % 在鼻部吸收,雷諾考特首過代謝90,普米克令舒的應

4、用,急性喉炎、慢性喉炎、聲音嘶啞 聲帶息肉術后等,ENT常使用霧化治療的疾病有那些,ENT常用于霧化的藥物有那些,地塞米松、慶大霉素、糜蛋白酶、強地松龍,ENT使用霧化藥物目的有那些,抗炎、抗菌、稀化,霧化的適應癥、藥物、目的,以往常用于霧化的藥物是否合理,為什么地塞米松霧化不合理,Brannan MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198,糖皮質激素全身生物利用度,藥物水溶性相對親脂性 GSC受體親和力皮膚變 (mg/ml)log K(0) 大鼠人肺 白作用(強度) 周身用 氫化可的松2902.810.13 強的松龍2002.41

5、0.1 地塞米松1002.61*11 局部用 BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450 布地奈德980 氟替卡松0.14.518181200,以地塞米松的強度為1,卞如濂 2004年五月版,糖皮質激素部分特性比較,結論：令舒局部抗炎強度是地塞米松的1000倍,1、局部作用弱 氣道上皮細胞中含豐富的11羥基類固醇脫氫酶，使地塞米松迅速失活. 局部受體親和力弱、時間短。 水溶性大，脂溶性小、霧化吸入后迅速入血氣道內滯留時間短，氣道、肺組織對其攝取較低， 2、全身副作用大 地塞米松水溶性高，霧化吸入經(jīng)吞咽迅速入血，全身作用強 地塞米

6、松內源性干擾大對HPA軸有強而持久抑制作用 是全身性長效激素組織半衰期72小時（血濃度半衰期190分鐘），體內 滯留時間長蓄積量大 脂溶性小，肝首過代謝底，體內滯留時間長濃度高 3、易破吸入裝置破壞 可被超聲波或加熱破壞，結構發(fā)生改變，失去藥理作用,為什么地塞米松霧化欠合理,結論：地塞米松局部吸入作用弱副作用大,1.霧化吸入慶大霉素氣道藥物濃度過低，達不到抗感染的目的. 2.細菌長期處于亞抑菌狀態(tài)，產(chǎn)生耐藥. 3.慶大霉素刺激氣道上皮，加重上皮炎癥反應,為什么慶大霉素霧化欠合理,結論： 慶大霉素局部吸入無意義,1、-糜蛋白酶無霧化劑型（沐舒坦是唯一可用于霧化）. 2、該藥對視網(wǎng)膜毒性較強,霧化

7、時接觸眼睛容易造成損傷. 3、該藥遇血液迅速失活,不能用 于咽部、肺部手術患者. 4、有報道該藥對肺組織有損傷. 5、喉部疾病是否需要驅痰,為什么-糜蛋白酶霧化欠合理,結論： -糜蛋白酶吸入氣道內加重炎癥并誘發(fā)哮喘,普米克令舒（布地奈德吸入混懸液,普米克令舒是FDA批準用于12個月兒童的唯一專用于霧化吸入治療的糖皮質激素。 普米克令舒同時是SFDA批準的國內唯一可以霧化吸入治療的ICS。 起始足劑量霧化普米克令舒治療可以快速起效，具有良好的療效及耐受性,唯一專用于霧化吸入治療的糖皮質激素,鼻部：兒童重癥鼻炎、鼻鼻竇炎 耳部：滲出性中耳炎 咽喉部：急性喉水腫、急性會厭炎、急性喉 炎、慢性喉炎、聲

8、帶小節(jié) 、聲帶息肉、 慢性咽炎、慢性咳嗽、咽淋巴環(huán)炎癥等 氣道異物：手術前后 術中術后：全麻插管后、喉部手術后、內鏡手術,普米克令舒的臨床應用,令舒在兒童過敏性鼻炎 和鼻鼻竇炎中應用,兒童難以配合使用鼻噴劑 鼻炎、鼻竇炎、 鼻竇炎+腺樣體肥大 急性重癥發(fā)作期,用量：12mg 2次/日,中耳炎不干耳 用法：加入滴耳劑 滲出性中耳炎 用法：經(jīng)鼻吸入,耳部炎癥的應用,用量：12mg 2次/日,急性喉水腫 急性會厭炎 急性喉炎 慢性喉炎 聲帶小節(jié) （手術前后） 聲帶息肉（手術前后,咽喉部炎癥性疾病,過敏性咽喉水腫 上感后急性失聲 過敏性咳嗽 過度用嗓后失聲,用量：重癥：mg 1次 常規(guī)：1mg 1-2

9、次日,氣管插管后或氣管切開后 減輕喉部水腫，炎性疼痛,普米克令舒在在手術后的應用,用量：12mg 2次/日,喉部疾病手術后 咽淋巴環(huán)手術后,普米克令舒在手術后的應用,止痛：氟比絡芬止痛劑50MGX2100ML生理鹽水1次/日,消腫、止痛,用量：12mg 2次/日,鼻內鏡術中： 代替地塞米送用于填塞物中 鏡內鏡術后： 術腔圍手術處理 （局部留置,普米克令舒在在鼻內鏡手術中的應用,插管：氣道痙攣、誘發(fā)哮喘、氣道高反應性等 氣管異物手術前后,普米克令舒在重癥搶救的應用,mg 1次,雷諾考特在過敏性鼻炎 中的應用,食物過敏,過敏性眼病 （結膜炎,過敏性鼻炎,過敏性哮喘,藥物性過敏,變應性疾病全身系統(tǒng)性

10、疾病,異位性皮炎,總發(fā)病率20%-30,4.611.8%/PRC,鼻-骨髓-肺效應通路,異位性皮炎 過敏性鼻炎 是發(fā)展成哮喘的危險因素,發(fā)病率：各地調查結果差別較大3%-13.13%-26.169% 現(xiàn)今將異位性皮炎從特應性皮炎（濕疹）中劃分出去之后這個數(shù)字會減少。 在生后3個月內發(fā)病者占89.125%，主要集中在6個月以內。父親-母親過敏史，優(yōu)勢比為810，母親的影響比父親稍大,單親或雙親有各種過敏史, 占65.2,1998-2000年：英國和愛爾蘭，嚴重食物過敏反應的發(fā)病率比較低約為0.89/10萬。該研究重點強調：強烈的喘鳴是食物過敏嚴重反應的突出特征,過敏性疾病的進展過程,遺傳 因素,

11、特性 應濕疹,胃腸 疾患,過敏 性鼻炎,過敏 性哮喘,慢性/復發(fā) 性中耳炎,鼻癢,流涕,Th2,Th1,Th0,APC,嗜酸性粒細胞,肥大細胞,上皮細胞,趨化因子,炎癥介質 組胺 白三烯 前列腺素 腫瘤壞死因子,細胞因子,變應性炎癥,粘附因子,B,炎癥持續(xù)狀態(tài),鼻塞,噴嚏,IgE,骨髓,Th2變應性疾病 Th細胞亞群比例失調或功能紊亂,變應性鼻炎發(fā)病機理觀點,變應性疾病 (Allergic disease) 發(fā)病率低 ,衛(wèi)生環(huán)境、經(jīng)濟條件不斷改善 過敏性鼻炎和哮喘發(fā)病率逐年增加,來自大家庭的孩子 早期入托的孩子 曾感染結核和麻疹的孩子,問題背景,T-b 敲除,衛(wèi)生學說 (Hypothesis,

12、Th1 anti-bacterial activity anti-viral activity,Th2 allergic reaction,Th-1優(yōu)勢應答,細胞免疫和中性粒細胞性炎癥,Th-2優(yōu)勢應答,體液免疫炎性和變應性疾病,INF- IL-12 BCG or BCG - PSN,Th1/Th2 失平衡學說,Th1/Th2 失平衡學說仍有諸多不能自圓其說之處,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,變應性鼻炎與下氣道疾病共發(fā)病機制,1IgE依賴性機制,2非IgE依賴性機制 變應原直接活化鼻粘膜和氣道粘膜上皮細胞而產(chǎn)生Th2免疫反應，釋放細胞因子和趨化因子，產(chǎn)生非IsE依賴性氣道炎癥,環(huán)境變應

13、原刺激機體產(chǎn)生過量的IgE。并合成變應原特異性IgE,引起AR和哮喘患者氣道黏膜中出現(xiàn)肥大細胞聚集,而特異性變應原介導的IsE與受體的結合，導致多種炎細胞產(chǎn)生并生成(組胺、白三烯等,癥狀取決于變應原作用的靶器官,鼻眼部出現(xiàn)癢、噴嚏、流涕和鼻堵,肺部則由于平滑肌收縮而出現(xiàn)支氣管收縮和哮鳴,骨髓,循環(huán),南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,Braunstahl GJ, Hellings PW.Nasobronchial interaction mechanisms in allergic airways disease. CurrOpin Otolaryngol Head Neck Surg200

14、6;14:176182,吸入,神經(jīng)反射,淋巴結,攝取,經(jīng)口 呼吸,經(jīng)鼻 呼吸,系統(tǒng)性起源骨髓網(wǎng)絡,變應性鼻炎與下氣道疾病共發(fā)病機制,原位造血” 是上、下氣道炎癥的系統(tǒng)性起源上可能存在的另一個重要機制,變應性鼻炎鼻粘膜炎癥組織中產(chǎn)生的造血因子，產(chǎn)生一個特別的局部“微環(huán)境”，從而促進位于鼻和支氣管粘膜中的嗜酸性粒細胞祖細胞的分化和成熟，使局部嗜酸性炎癥發(fā)生和持續(xù),Abkowitz JL, Robinson AE, Kale S, Long MW, Chen J. Mobilization of hematopoietic stem cells during homeostasis and afte

15、r cytokine exposure. Blood 2003;102:12491253,系統(tǒng)性起源原位造血,變應性鼻炎與下氣道疾病共發(fā)病機制,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,中國哮喘和鼻炎門診患者致敏原,多中心流行病學研究,北區(qū),東區(qū),西南區(qū),N=6304,沿海南區(qū),Allergy 2009,中國哮喘和鼻炎門診患者致敏原,多中心流行病學研究,N=6304,持續(xù)性AR的致敏原: 螨、霉菌、蟑螂、動物毛發(fā)等 間歇性AR的致敏原:花粉,鐘南山 Allergy 2009,中國哮喘和鼻炎門診患者致敏原,多中心流行病學研究,N=6304,過敏性鼻炎的患病率,中國11個大城市開展了一項以人口為基礎的

16、橫截面研究 通過隨機法，按照標準問卷內容進行電話抽樣調查,中國11個大城市患者自我匯報過敏性鼻炎的患病情況,Int Arch Allergy Immunol 2009;149:4757,結 論,中國大陸11個城市自我報告的AR患病率存在較大差異，由10以下到20以上 自我報告的AR患者中，26為持續(xù)性。 74.4為間歇性,Int Arch Allergy Immunol 2009;149:4757,我國哮喘和/或鼻炎患者50%以上在皮膚點刺試驗中可找到明確的吸入性致敏原 常見的致病性致敏原為95%.塵螨（包括屋塵螨、粉塵螨和熱帶螨） 按年齡對患者分層后，各類致敏原的過敏情況均有其獨特的特點 6

17、5%以上的患者存在多重過敏現(xiàn)象 哮喘合并鼻炎的患者皮試陽性率和多重致敏率顯著較高 屋塵螨、粉塵螨與熱帶螨的皮膚指數(shù)與哮喘的嚴重程度顯著相關； 艾蒿、豚草的皮膚指數(shù)與鼻炎的嚴重程度顯著相關,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,鐘南山 Allergy 2009,經(jīng)過年齡和性別調整后，自我報告的AR患病率最低的城市為北京（8.7），最高為烏魯木齊（24.1 ） 在自我報告AR的受試者中，25.6為持續(xù)性，74.4為間歇性。 在自我報告AR的受試者中，就診率不到半數(shù)。 既往由醫(yī)生診斷為AR者占37.3。， 33.1曾接受過治療。 合并癥包括哮喘（9.2）、鼻竇炎（13.3）和變應性皮炎（16.4,張

18、羅 Allergy 2009,王秋萍：2004,王秋萍 2009,過敏性鼻炎流行性調查的質疑,變應性鼻炎的流行病學調查方法定義,AR流行病學調查目標：1、致病原因？2、疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律？3、治療效率,分類與分度ARIA 2008的更新,ARIA 2001,ARIA 2008 update,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,依據(jù)癥狀出現(xiàn)的時程,依據(jù)患者癥狀是否影響生活質量,變應性鼻炎診斷依據(jù) 典型的過敏癥狀病史 （鼻漏、噴嚏、鼻塞、鼻癢） + 與其一致的診斷檢測結果 （體外試驗 體內試驗,變應性鼻炎定義 接觸致敏源后，由IgE介導產(chǎn)生鼻粘膜炎癥，而表現(xiàn)出一系列鼻部臨床癥狀的疾病,體外試驗 皮

19、膚試驗 黏膜激發(fā) 鼻、支氣管、 口腔、結膜 體內試驗 sIgE 組胺釋放 嗜堿粒細胞激活,觀點 1、血總IgE對變應性鼻炎診斷無價值 2、無癥狀的可能皮試陽性 3、持續(xù)性AR或中-重度的患者需要進行詳細的變態(tài)反應診斷 4、變應原黏膜激發(fā)主要用于研究,變應性鼻炎診斷,過敏性鼻炎治療的作用點,0 基因治療？ 1 避免接觸致敏原免疫治療 2 抗IgE 3 抗神經(jīng)介質？手術？ 4 抗炎治療 5 對癥治療 減充血劑 6 聯(lián)合治療 ARIA GINA 7 疫苗,基因 過敏原 IgE介導 神經(jīng)源性炎癥 變應性炎癥 鼻部臨床癥狀 氣道炎癥癥狀,最輕持續(xù)性炎癥反應”狀態(tài)與“最低治療維持量,持續(xù)性過敏性鼻炎 該類

20、鼻炎由于致敏原不易 確定或者難以避免，即便某 一時期因接觸致敏原少而沒 有臨床癥狀，鼻粘膜仍會長 期處于,糖皮質激素鼻噴劑抗炎一線用藥,最輕持續(xù)性炎癥反應,最低維持治療量,需要,40,60,長期用藥,免疫治療,鼻用皮質類固醇,過敏性鼻炎的階梯治療方案（ARIA-08,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,診斷,哮喘評估，特別是重度和（或）持續(xù)性鼻炎患者,持續(xù)性,改善,失敗,降級治療一個月以上,增加鼻用糖皮質激素的使用量,流涕：異丙托溴銨,鼻塞加用減充血劑或短期口服糖皮質激素,失敗,持續(xù)性：2-4周復診,按順序選擇 鼻用糖皮質激素 H1抗組胺藥 或白三稀受體拮抗劑,不按順序選擇 抗組胺 口服或者

21、鼻噴 減充血 鼻用糖皮質激素 白三稀受體拮抗劑（色銅） 治療失敗：升級治療 如有改善：繼續(xù)治療一個月,不按順序選擇 抗組胺 口服或鼻噴 減充血 白三稀受體拮抗劑,輕度,中重度,輕度,中重度,間歇性,2-4周復診,2-4周復診,回顧診斷 評價依從性詢問是否有感染或其它原因,請專家會診,變應性鼻炎階梯治療方法,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,避免接觸致敏原 有結膜炎加用口服或者眼內抗組胺藥或眼用色銅或生理鹽水,考慮特異性免疫治療,對發(fā)展中國家AR推薦的簡易治療方案,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,治療方案：根據(jù)藥物的可承受性、可利用性、文化差異 選擇依據(jù)：療效水平 多數(shù)人對低價藥物的承

22、受性 藥物在WHO的基本藥物目錄中（目前只有撲爾敏和倍氯米松） 只有控制急性癥狀的要求，沒有長期治療的計劃,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,ARIA 對各種藥物的用法和評價,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,ARIA 對各種藥物的評價,抗組胺藥：H1抗組胺藥物（H1阻滯劑）在H1受體水平阻斷組胺的藥物 用法：睡前一次 療程：組胺癥狀消失 口服： 對組胺介導的癥狀有效（流涕、噴嚏、鼻癢、眼部癥狀） 能改善患者的QOL 有良好的費用-效果比 兒童口服是安全和有效的 和安慰劑相比可以延緩甚至在某些病例可預防哮喘的發(fā)生發(fā)展 鼻用： 對流涕、噴嚏、鼻癢、眼部癥狀 20分鐘起效，但需要一日2次用

23、 對眼部癥狀無改善,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,ARIA 對各種藥物的評價,鼻用糖皮紙激素有效性： 治療變應性鼻炎和非變應性鼻炎最有效的藥物 鼻用時，鼻黏膜的受體部位可以聚集高濃度的藥物， 對鼻炎所有癥狀以及眼部癥狀都有改善 鼻塞持續(xù)存在鼻用糖皮紙激素是最適合的一線藥物，比其它任何藥物更有效 鼻用糖皮紙激素安全性 全身不良反應發(fā)生率與安慰劑相同 長期使用不產(chǎn)生黏膜萎縮 兒童鼻用倍氯米松超過一年，生長速度輕度減緩 其它年隨訪研究沒有生長遲滯發(fā)生 使用丙酸氟地卡松和康酸莫米松對眼壓有影響，但在正常范圍。 老人推薦劑量不增加骨折風險,用法：早晨使用 、噴向鼻外側壁 間歇性：前后兩周 持續(xù)性

24、：最低維持量 療程：持續(xù)性：需長期使用,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,白三稀拮抗劑 癥狀和結膜炎、生活質量療效好明顯于安慰劑。 能改善哮喘合并鼻炎的鼻部和氣管癥狀。 花粉季節(jié)前6周開始使用孟魯斯特+西替立嗪可預防鼻炎癥狀和減輕鼻 粘膜炎癥。但治療效果不如鼻用糖皮質激素，僅與抗組胺藥相似。 白三稀聯(lián)合使用氯雷他定效果不比各自單獨使用好 白三稀治療對皮膚點刺結果無影響,ARIA 對各種藥物的評價,使用建議：鼻塞、慢性咳嗽、哮喘、鼻用糖皮質激素難減量 用法：每日一片 療程：3個月,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,重組人抗IgE單克隆抗體： 可與游離IgE結合，阻斷肥大細胞和嗜酸性粒細胞

25、相互作用， 降低血液循環(huán)中游離IgE水平 對季節(jié)性鼻炎研究，降低了血游離IgE，臨床療效呈劑量依賴性 鼻炎、哮喘生活質量、鼻部癥狀，減少哮喘就診次數(shù) 與激素和抗組胺藥物的療效相比還需研究,ARIA 對各種藥物的評價,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科,皮下： 療效： 對哮喘和鼻炎的療效已經(jīng)明確 低劑量特異性免疫治療是無效的 通常治療3年，以保證停用后顯示長期療效，最長研究9年85仍有效 安全性： 有全身副作用的危險，治療鼻炎的危險比較治療哮喘少的多 在誘導期，治療前口服抗組胺藥物可減少發(fā)生頻率和嚴重程度 舌下： 療效: 美國認可度很小。爭議很大，無效？值得關注？有效？ 最近對兒童大型研究未發(fā)

26、現(xiàn)效果，成人療效也未被證實 一項針對1706例哮喘SLIT薈萃分析，明顯減輕了哮喘的嚴重程度,ARIA 對各種藥物的評價,AR抗炎治療與脫敏治療,脫敏治療是針對病因的治療 逐漸產(chǎn)生對螨的耐受性，最終達到 對螨無過敏反應,抗炎治療是針對癥狀的治療 減輕和控制因過敏性炎癥反應所引 起的臨床癥狀,問題： 抗炎治療 317:16241629,2、持續(xù)性維持治療，不發(fā)生快速耐藥性,Management of Allergic Rhinitis in the Working-Age Population. Agency for healthcare research and quality. Eviden

27、ce report/technology assessment number 67 AHRQ Publication No. 03-E015. Available at: wwwahrqgov, 2003,3、比較各種藥物療效，鼻用糖皮質激素最有效的,Management of Allergic and Nonallergic Rhinitis. Agency for healthcare research and quality. Evidence report/ technology ssessment number 67 AHRQ Publication No. 02-E024. Available at: wwwahrqgov 2002,上、下氣道炎癥一致性的臨床研究方案,上、下氣道炎癥一致性的臨床研究方案,4、比較給藥途徑，鼻用對局部癥狀起效快