反復(fù)性流產(chǎn)診療進(jìn)展.ppt

1、反復(fù)性流產(chǎn)診療進(jìn)展,張建平 中山大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,一、流行病學(xué) （一）概念 自然流產(chǎn) 習(xí)慣性流產(chǎn) 反復(fù)性流產(chǎn) RSA 原發(fā)性RSA 繼發(fā)性RSA （二）發(fā)病率 自然流產(chǎn)率 15 2次自然流產(chǎn)率 2.3 3次自然流產(chǎn)率 0.34 隱性流產(chǎn)：3040 總的自然流產(chǎn)率為5060,三）復(fù)發(fā)率隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升,影響復(fù)發(fā)的因素： 孕婦年齡35歲 流產(chǎn)的胚胎核型正常，無(wú)大體畸形的復(fù)發(fā)率較核型異?；蛴谢握吒摺?有活產(chǎn)史者，30 流產(chǎn)發(fā)生晚 月經(jīng)稀發(fā)者 緊張型夫婦,四）病因?qū)W 1、解剖因素： 占1215 子宮畸形：縱隔子宮、單角子宮、鞍狀子宮、雙角子宮 子宮動(dòng)脈阻抗增高 宮腔粘連 子宮肌瘤、子宮

2、腺肌病 宮頸機(jī)能不全 2、內(nèi)分泌因素：占1020 黃體功能不全 多囊卵巢綜合征 高泌乳素血癥 甲狀腺疾病 糖尿病,3、遺傳因素：占38 夫婦染色體異常 胚胎染色體畸變 基因異常 4、感染因素 ：占50。 5、免疫因素：過(guò)去認(rèn)為不明原因RSA者60以上為免疫因素所致。 （五）預(yù)后 1、染色體異常者，目前尚無(wú)有效的治療方法。孕早期絨毛或羊水染色體檢查，進(jìn)行選擇性人工流產(chǎn)，故預(yù)后最差，再次妊娠成功率的概率為20。 2、內(nèi)分泌因素異常者，能通過(guò)有效的治療方法，成功妊娠的概率達(dá)90以上，因而預(yù)后最佳。 3、其他因素的RSA預(yù)后介于上兩者之間,二、正常妊娠母胎耐受機(jī)制 按邏輯推論，母體的免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)胚胎排

3、斥，但是普遍上并不發(fā)生這種現(xiàn)象，說(shuō)明母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4種理論解釋這種耐受作用，即： 1、胚胎免疫原性的缺乏 2、妊娠期免疫反應(yīng)下降 已被否定 3、子宮為免疫豁免部位 4、胎盤(pán)的免疫屏障作用：現(xiàn)在認(rèn)為胎盤(pán)的屏障作用是主動(dòng)的 ，即胚胎半同種移植物對(duì)母體免疫系統(tǒng)的耐受是一種主動(dòng)的機(jī)制 。 下面的理論對(duì)這種現(xiàn)象進(jìn)行部分的解釋,學(xué)說(shuō)： 胚胎半同種移植物的一半基因來(lái)自父親，胎兒合成的抗原被母體免疫系統(tǒng)當(dāng)作外來(lái)的。但絕大多數(shù)胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考慮存在二方面的調(diào)節(jié)系統(tǒng)： 第一，發(fā)生于整個(gè)母體免疫系統(tǒng)的變化。 第二，發(fā)生于局部水平

4、的變化（母體和胎兒細(xì)胞在胎盤(pán)部位直接接觸的過(guò)程中所發(fā)生的變化 ）。 不同機(jī)制的協(xié)同作用 ： （一）滋養(yǎng)細(xì)胞的獨(dú)特MHC 表達(dá) I類(lèi)MHC、 HLAG 胎盤(pán)合體細(xì)胞層 不表達(dá) HLAA、HLAB 弱表達(dá) HLAC,最近發(fā)現(xiàn)HLAG與KIR（殺傷細(xì)胞抑制受體）有關(guān) 阻斷了殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性 降低NK細(xì)胞活性 發(fā)揮胚胎耐受作用 （二）白血病抑制因子白血病抑制因子受體（LIFLIFR） LIF（母體內(nèi)膜）+ LIFR（胚泡表面） 有利于滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化 （與其他與母胎耐受有關(guān)的機(jī)制有密切聯(lián)系，如TH1TH2平衡，和黃體酮調(diào)節(jié),三）隱蔽滋養(yǎng)細(xì)胞抗原 合體滋養(yǎng)細(xì)胞所表達(dá)的抗原經(jīng)過(guò)偽裝避免了母體免疫系統(tǒng)

5、的攻擊 。 幾種可能的偽裝機(jī)制： 胎兒抗原特異性封閉抗體 胎兒抗原覆蓋纖維物質(zhì)或唾液粘蛋白 （四）補(bǔ)體活性降低 被識(shí)別 （+） 合體細(xì)胞表面的父親抗原 補(bǔ)體反應(yīng) 滋養(yǎng)細(xì)胞 死亡 () 衰變加速因子可提高補(bǔ)體破壞率 () 膜補(bǔ)體蛋白可阻斷補(bǔ)體與抗體的結(jié)合位點(diǎn),五）吲哚胺2，3脫氧化酶 IDO IDO是一種酶蛋白，分解色胺酸（TRP）在胎盤(pán)局部分解，減弱或抑制胎盤(pán)部位某些免疫反應(yīng)。 （六）TH1TH2平衡 IL12、IFN Th1（主要產(chǎn)生炎癥反應(yīng) Tho 與流產(chǎn)有關(guān)） IL4 Th2 （主要產(chǎn)生非炎癥反應(yīng) 與胚胎存活相一致） 合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞主要是通過(guò)作用于Th1Th2的平衡，在妊娠過(guò)

6、程中，著床部位周?chē)淖訉m內(nèi)膜普遍傾向于Th2,七）抑制性巨噬細(xì)胞 “選擇性”激活 抗炎癥作用 胎盤(pán)巨噬細(xì)胞 非選擇性激活 前炎癥趨勢(shì) （八）激素 1、黃體酮 促進(jìn)內(nèi)膜產(chǎn)生LIF 促使Th1Th2平衡傾向于Th2 2、生長(zhǎng)激素 人體胎盤(pán)合成生長(zhǎng)激素胎盤(pán)生長(zhǎng)激素（HPGH）在妊娠后半期母體血中HPGH替代垂體生長(zhǎng)激素（HGHN），促進(jìn)母胎免疫耐受 。提示HGHN 和HPGH 對(duì)細(xì)胞因子的增殖和產(chǎn)生的作用相同,九）CD95CD95L 表達(dá) CD95L的凋亡效應(yīng)器細(xì)胞（滋養(yǎng)細(xì)胞） 誘發(fā)凋亡 表達(dá)CD95的凋亡靶細(xì)胞（T細(xì)胞） 限制滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增殖 由一種膜性金屬蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞表面CD95L的保護(hù)性溶

7、解作用 ，產(chǎn)生了一種26KD的CD95L可溶性形式，這個(gè)有生物學(xué)活性的分子也能觸動(dòng)與胎兒細(xì)胞接觸的免疫細(xì)胞的凋亡,十）層粘連蛋白 (Annexin II ) 部份抑制淋巴增殖反應(yīng)和母體免疫細(xì)胞分泌IgG 和 IgM ， 保護(hù)胎兒抵抗母體免疫系統(tǒng)的攻擊。 三、免疫性RSA的病因 （一）分類(lèi)法 1、免疫類(lèi)型： 自身免疫型: APA+血小板減少+血栓栓塞=抗磷脂抗體綜合征 同種免疫型 2、免疫狀態(tài) 母胎免疫識(shí)別低下型：封閉抗體缺乏為主要特征 原發(fā)性流產(chǎn)：封閉抗體及封閉抗體的獨(dú)特型抗體共同缺乏 繼發(fā)性流產(chǎn)：封閉抗體的抗獨(dú)特型抗體缺乏,母胎免疫識(shí)別過(guò)度型 自身免疫異常型 同種免疫異常型 母胎免疫識(shí)別紊亂

8、型 3、免疫病理 I類(lèi)：HLA相容性 妊娠封閉抗體缺乏 II類(lèi)：APL（） III類(lèi) ：抗DNA抗體或抗DNA裂解產(chǎn)物抗體（） IV類(lèi) ：ASA或APEA （） V類(lèi) ：CD56NK細(xì)胞和CD195 細(xì)胞升高,二）發(fā)病機(jī)制 1、人類(lèi)白細(xì)胞抗原 HLA 父源性HLA抗原 母體免疫系統(tǒng) 封閉抗體 妊娠成功 母胎耐受 HLADQA（DQA1）相容性過(guò)大 不產(chǎn)生封閉抗體 流產(chǎn) 免疫攻擊 封閉抗體的功能：保護(hù)和刺激胎盤(pán)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化 同種免疫紊亂導(dǎo)致RSA的結(jié)果： 封閉抗體形成不足 胎盤(pán)的偽裝無(wú)效 胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞不能生長(zhǎng) 激活其他類(lèi)型免疫紊亂。 滋養(yǎng)細(xì)胞死亡,2、抗磷脂抗體Apl 自身抗體包括六種：抗心磷

9、脂抗體（ACL），抗磷脂乙醇胺抗體（APEA），狼瘡抗凝血因子（CAC），抗磷脂酰肌醇抗體（APIA）和抗磷酸抗體（APAA） 強(qiáng)烈的凝血活性 血栓形成 Apl 直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 流產(chǎn) 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的功能 影響胚胎著床 RSA患者APL（）22，每流產(chǎn)一次發(fā)生率增加15 3、抗核抗體(ANA)和抗DNA抗體 占RSA婦女的22%，在不孕或IVF失敗的婦女中占50% 有自身免疫性疾病的婦女 關(guān)節(jié)炎和器官炎癥 無(wú)自身免疫性疾病的婦女 種植時(shí)胚胎周?chē)l(fā)炎 種植后胎盤(pán)發(fā)炎,4、抗精子抗體（ASA） 不孕、種植失敗和RSA的病人約10產(chǎn)生ASA。 下列情況需檢測(cè)ASA： 抗絲氨酸或抗乙醇胺抗體陽(yáng)

10、性的婦女； 性交后試驗(yàn)不良的婦女（在宮頸粘液中精子死亡 或不活動(dòng)）; 配偶有ASA陽(yáng)性 5、NK細(xì)胞數(shù)量和功能紊亂 免疫系統(tǒng)有30種不同類(lèi)型淋巴細(xì)胞 兩類(lèi)可損傷妊娠 CD56+ CD19 + 5+ TNF-2 抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體,三）病理變化 1、I類(lèi)病人：閉封抗體缺乏，用LIT治療后可升高 著床不充足，病人的細(xì)胞抗體測(cè)定分析陰性（LGT細(xì)胞30，LGB細(xì)胞30）。 血管重鑄 滋養(yǎng)細(xì)胞 侵入母體血管 代替血管的內(nèi)皮 代替動(dòng)脈肌層 動(dòng)脈不能收縮、限制甚至阻斷胚胎的血供 如果這變化未能按時(shí)間發(fā)生則稱(chēng)之為“不充分” 意味著沒(méi)有足夠封閉抗體。 合體層形成“不充分” 種植部位,2、II類(lèi)病人 ： 抗磷脂

11、抗體形成 破壞磷脂的附著作用 胎盤(pán)不能牢固地附著于子宮 蛻膜血管炎：受孕前阿司匹林+肝素治療 蛻膜血管栓塞：APL所致，宜用阿司匹林+肝素治療,3、III類(lèi)病人 對(duì)抗胎兒和胎盤(pán)DNA的抗體 ANA變成陽(yáng)性 胎盤(pán)炎癥 絨毛炎 絨毛間質(zhì)炎 蛻膜炎癥 4、IV類(lèi)病人 存在APL和抗DNA抗體，胎盤(pán)的變化也出現(xiàn)兩者的特點(diǎn)。 5、V類(lèi)病人 NK細(xì)胞（CD56+ 和或CD19 + 5+）數(shù)量增加或活性升高 CD56+ TNF 殺傷癌細(xì)胞 、 滋養(yǎng)細(xì)胞 產(chǎn)生 損害蛻膜細(xì)胞,蛻膜壞死 :CD19 + 5+侵蝕胎盤(pán)組織的支架 CD56+ 細(xì)胞殺傷蛻膜細(xì)胞 蛻膜炎癥 ：蛻膜充滿(mǎn)引起炎癥的細(xì)胞（與III類(lèi)病人相同）

12、 纖維蛋白沉著和纖維蛋白樣物質(zhì)形成 ： 胎盤(pán)自我修復(fù) 纖維蛋白沉著 纖維蛋白樣物質(zhì) 滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)學(xué) ：異常形態(tài)學(xué)可以由免疫攻擊引起，也可出現(xiàn)在胎兒為遺傳學(xué)異常 時(shí),四、免疫紊亂分類(lèi)簡(jiǎn)介 （一）I類(lèi)免疫紊亂（HLA相容性引起的RSA） 夫婦的DQ抗原相同： 孕婦父親遺傳于孕婦胚胎 源于父系的 胎盤(pán)表面上的G分子相同 不能產(chǎn)生封閉因子，胎兒死亡 I類(lèi)免疫紊亂惡化時(shí)，可成為II、III、IV、V類(lèi)。 結(jié)果：* 封閉抗體形成不足 * 滋養(yǎng)細(xì)胞偽裝無(wú)效 * 滋養(yǎng)細(xì)胞不能生長(zhǎng)、分化 * 滋養(yǎng)細(xì)胞死亡 * 激活I(lǐng)I、III、IV、V免疫紊亂,治療：1、父親淋巴細(xì)胞免疫，占85夫婦。 2、供體淋巴細(xì)胞免疫，占

13、15夫婦。 （二）II類(lèi)免疫紊亂（抗磷脂抗體，APL） APL陽(yáng)性時(shí)，大多數(shù)是由于不孕，IVF失敗和RSA引起，而不是由于SLE或其他自身免疫疾病引起 。 治療：1、從受孕周期第一天開(kāi)始， 阿司匹林81mg 天，直至整個(gè)孕期。 2、肝素5000U，每天2次注射，從受孕周期第6天開(kāi)始，直至孕10周，根據(jù)檢驗(yàn)是否能安全停藥。 *如果肝素和阿司匹林沒(méi)有使用，97再次流產(chǎn) *如果當(dāng)妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)才使用，75再次流產(chǎn) *如果按上法使用，86妊娠成功，在37周分娩，不能等到40周分娩,三）III類(lèi)紊亂（抗核抗體，ANA陽(yáng)性） 結(jié)果：1、ANA陽(yáng)性（斑點(diǎn)式） 2、抗DNA抗體引起胎盤(pán)炎癥 3、婦女自身免疫疾

14、病篩選陰性（沒(méi)有SLE或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的證據(jù)） 治療：1、強(qiáng)的松5mg Bid，從受精周期第一天開(kāi)始，妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)，改為10mg Bid，維持至10周，直至化驗(yàn)結(jié)果證明可以安全停藥。 2、強(qiáng)的松停藥方案： 10 mg早，5 mg晚，3天 5 mg早，5 mg晚，3天 5 mg，隔天1次，3天 5 mg 1次天，3天 完全停藥,四）IV類(lèi)紊亂（對(duì)精子抗原的自身免疫反應(yīng)，ASA） 不孕、種植失敗和RSA婦女中約10ASA陽(yáng)性。 結(jié)果：1、ASA陽(yáng)性 2、夫婦不能正常受孕 3、多次IVF、IUI、GIFT或ZIFT失敗 治療： 1、丈夫的細(xì)胞免疫，刺激封閉抗體產(chǎn)生 2、受精前用低劑量阿司匹林，肝素和

15、強(qiáng)的松治療。 3、子宮內(nèi)受精（IUI） 4、IVF,五）V類(lèi)免疫紊亂 1、CD56+ NK細(xì)胞 （1）問(wèn)題： 正常212，12不孕和流產(chǎn) NK分析毒性增加，在50：1時(shí)毒性15能損 傷胚胎 這些細(xì)胞正常存在于血液中，然而2婦女這些細(xì)胞活化并存在于子宮中。 它可產(chǎn)生毒性細(xì)胞因子（TH1細(xì)胞因子）， 包括TNF2,2）結(jié)果： 妨礙種植 損傷胎盤(pán)細(xì)胞 蛻膜壞死； 損害孕囊 流產(chǎn) 妊娠以后 胎 變慢，孕囊不規(guī)則變形，小于正常，羊水量過(guò)少。 引起絨毛下出血，導(dǎo)致陰道少許流血，通過(guò)超聲可觀(guān)察到。 影響一些婦女卵DNA，使細(xì)胞分裂緩慢，導(dǎo)致胚胎質(zhì)量不良,3）治療 淋巴細(xì)胞免疫治療：每57周一次，直至10周，

16、可減少NK數(shù)量，降低毒性。 IVIG: 20婦女受孕前需這種治療，劑量根據(jù)NK分析和附加IVIG分析，IVIG在受孕周期第6天使用，或IVF移植前2天使用，第2次在妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)使用，以后每3周一次，直至10周，NK分析在第一次滴注后48小時(shí)進(jìn)行以確定是否夠量 。 ENBREL（阻斷NK細(xì)胞釋放TNF），如果子宮內(nèi)稽留著NK細(xì)胞，用選用這藥。 代理妊娠：取出胚胎，放進(jìn)沒(méi)有NK紊亂的妊娠攜帶者,2、CD19 + 5+NK細(xì)胞 1）問(wèn)題： 正常值212，異常者數(shù)量增加，10 對(duì)妊娠安全發(fā)育所必需的激素產(chǎn)生抗體 （抗雌激素、黃體酮和HCG抗體） 這些抗體降低激素水平，引起 * 黃體功能不全； *妊娠

17、時(shí)HCG水平升高的不夠； *在誘導(dǎo)排卵周期中，刺激不良，內(nèi)膜發(fā)育不良,2）結(jié)果： 抵抗卵巢綜合征， 或卵巢早衰，第三周FSH和雌激素水平過(guò)高。 在IVF中卵子質(zhì)量差，卵泡數(shù)量少，事分化慢，胚胎碎裂，胚胎質(zhì)量不良， 當(dāng)凍存和解凍時(shí)變脆，多次胚胎轉(zhuǎn)移周期失敗，伴 hcG陰性或hcG上升緩慢。 內(nèi)膜不良發(fā)育到足夠厚度、足夠?qū)哟位蜃銐蜓┲寥龓д鳌?皮膚試驗(yàn)在30分鐘至48小時(shí)內(nèi)陽(yáng)性,3）治療*LIT *受孕周期前3個(gè)月IVIG治療，每周期第6天35克，然后檢測(cè)是否起效。 *改變刺激方案，應(yīng)促性腺激素（無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者） *給予額外激素支持周期 *代理妊娠,3、CD19 + 5+ （1）問(wèn)題： 正常值21

18、2，異常婦女10 產(chǎn)生抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體（Neusotransmitter），包括 Serotonin:改變子宮肌細(xì)胞以適應(yīng)妊娠的需要，其抗體使 子宮不能適應(yīng)妊娠起變化。 Endorphins 塑造內(nèi)膜的三層結(jié)構(gòu)，其抗體導(dǎo)致內(nèi)膜薄 Enkaplins 卵巢對(duì)刺激抵抗， 內(nèi)膜發(fā)育不良 干擾子宮肌發(fā)育 這些抗體引起 阻止妊娠時(shí)血供至子宮內(nèi)膜和子宮肌 抑郁、纖維肌瘤、睡眠紊亂 加重PMS綜合征和夜汗,沒(méi)有血供，“聚四氟乙烯，teflon”內(nèi)膜。 (2)結(jié)果： 卵泡刺激不良，需要大劑量助孕藥物才能喚醒。 子宮內(nèi)膜薄，很少7MM 內(nèi)膜的三帶征不能發(fā)育。 血管不能進(jìn)入三帶。 子宮平滑肌保持靜止，2分鐘內(nèi)不

19、能收縮3次。 卵質(zhì)量差，IVF困難，分化緩慢或不全。低級(jí)胚胎或胚胎碎裂。 婦女抑郁、睡眠不良、容易驚恐，經(jīng)歷疼痛和纖維肌痛的癥狀,3）治療： LIT：每57周一次，直至孕10周。 IVIG：受孕前3個(gè)月，每次周期第6天25克，直至抗體明顯降低。 刺激神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子藥物： Prozac 20mg qd20周,然后40mg qd 2周,然后60mg qd直至妊娠反應(yīng)陽(yáng)性，即停藥。 代理妊娠,五、RSA的免疫學(xué)診斷 （一）免疫檢查指征： 年齡35歲，2次自然或2次IVF或GIFT失??； 年齡35歲，3次自然流產(chǎn)或IVF或GIFT失敗。 刺激排卵周期，卵泡發(fā)育不良（少于6個(gè)卵泡） 枯萎卵。 原因不明性不

20、孕 免疫紊亂史（ANA陽(yáng)性、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等） IUGR妊娠史 有一胎活產(chǎn)，以后反復(fù)流產(chǎn)者,二）免疫試驗(yàn) 1、DQ：驗(yàn)檢測(cè)夫婦的DNA是否太相似 正常人2個(gè)DQ基因 鏈 試驗(yàn) 鏈 試驗(yàn) 當(dāng)父母親的DQ基因太相似時(shí)，容易發(fā)生枯萎卵， 處理的方法：增加每周期的排卵數(shù)，以減少DQ、DQ、201精子受精的可能性，根據(jù)排出卵子的多少， 減少失敗率。 2、白細(xì)胞抗體檢測(cè)：檢測(cè)DQa相容性引起的一系列反應(yīng) 試驗(yàn)結(jié)果低值時(shí)需用LIT或加用IVIG治療，或IVF時(shí)放進(jìn)更多胚胎。當(dāng)抗丈夫T和B淋巴細(xì)胞抗體上升30和微細(xì)胞毒性試驗(yàn)變陽(yáng)性時(shí)，主動(dòng)免疫已起效,3、生殖免疫表型： 檢測(cè)NK細(xì)胞 （1）這些試驗(yàn)檢測(cè)C

21、D水平 （細(xì)胞標(biāo)志物,高值干擾妊娠 必需激素的產(chǎn)生,2）超聲檢查子宮內(nèi)膜三帶體：周期13天 （3）黃體酮試驗(yàn) 4、ANA： 在自身免疫性疾病和其他相似的免疫性疾?。ㄈ缌鳟a(chǎn)、不孕等）時(shí)，可出現(xiàn)陽(yáng)性，即1：40陽(yáng)性，或斑點(diǎn)法有更高陽(yáng)性，但在后者多為弱陽(yáng)性。 5、抗DNAHistone抗體 6、APL 7、NK細(xì)胞分析,8、TJ6蛋白：與DNA結(jié)合控制成熟NK細(xì)胞的發(fā)育， 不能阻止新產(chǎn)生的干細(xì)胞的發(fā)育 。 接觸 TJ6蛋白 子宮中的NK細(xì)胞 滅活 幼稚干細(xì)胞 逃避滅活 TJ6蛋白不能控制NK細(xì)胞 干細(xì)胞很快活化成NK細(xì)胞 NK細(xì)胞攻擊蛻膜 影響子宮內(nèi)膜發(fā)育 9、其他試驗(yàn) 狼瘡抗凝血因子、激素抗體分析

22、， APTT（血凝試驗(yàn)）和抗甲狀腺抗體測(cè)定,六、治療 （一）淋巴細(xì)胞免疫治療 （Lymphoeyte immunology therapy, LIT） 1、概況： 19701979年 Beer開(kāi)始LIT的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究 1978年 用于RSA婦女 流產(chǎn)次數(shù)越多或IVF失敗次數(shù)越多，免疫紊亂越嚴(yán)重 自身免疫問(wèn)題（APL陽(yáng)性，ANA陽(yáng)性），使LIT的有效性減少60,2、LIT治療適應(yīng)癥： *不明原因RSA、不孕 *多次IVF失敗 *I類(lèi)免疫紊亂RSA（封閉抗體缺乏） *夫婦DQ相容性大，或夫婦間有2個(gè)或2個(gè)以上相同的HLA抗原。 *無(wú)抗父親淋巴細(xì)胞毒抗體 *微細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)陰性,3、方法 丈夫或供體

23、外周血淋巴細(xì)胞制成濃縮液，細(xì)胞數(shù)為34X107ML，每24周給患者雙側(cè)前臂皮內(nèi)或皮下多點(diǎn)注射直至封閉抗體上升，或微細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)陽(yáng)性即可受孕，受孕后繼續(xù)LIT治療35周期，妊娠成功率達(dá)85左右,4、LIT的表現(xiàn) 第一次注射部位變紅，輕微腫脹和發(fā)癢。 第二次注射部位的反應(yīng)比第一次輕。 5、有效維持時(shí)間： 通常維持終生 免疫后半年如果未能妊娠，檢測(cè)淋巴細(xì)胞抗體，陰性 或不足者再次強(qiáng)化。 80RSA或IVF失敗夫婦在12個(gè)月內(nèi)妊娠， 60在3個(gè)月內(nèi)妊娠， 15需進(jìn)行第三次免疫以促抗體水平達(dá)到最高峰 6、LIT的副作用 對(duì)母胎是安全的,二）靜脈免疫球蛋白（IVIG） 1、概述 來(lái)自血液供體的一種IGG

24、制劑 1980年開(kāi)始用于各種免疫紊亂疾病 IVIG可改善RSA和IVF失敗婦女的生殖結(jié)果 用法： *RSA有關(guān)的I類(lèi)婦女，沒(méi)有治療優(yōu)勢(shì)。 *在生殖失敗的II類(lèi)婦女，對(duì)APL的產(chǎn)生有明顯的降調(diào)節(jié)。 *對(duì)抗DNA抗體、抗多核苷酸抗體、抗組蛋白抗體陽(yáng)性的婦女（III類(lèi)），可代替強(qiáng)的松治療,明顯改善NK細(xì)胞活化（CD56+ 、CD19 + 5+）的V類(lèi)婦女的生殖過(guò)程，受精前使用的活產(chǎn)率為86.3%。 *受精前IVIG用于3次IVF失敗的特發(fā)性不孕婦女， 明顯改善生殖過(guò)程和活產(chǎn)率。 平衡TH1TH2免疫系統(tǒng)， 避免細(xì)胞毒性TH1反應(yīng)和TH2抑制性反應(yīng)。 抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生及其殺傷力,2、IVIG治療機(jī)制

25、臨床效果肯定，包括RH致敏、低r球蛋白血癥、APL有關(guān)的RSA，特發(fā)性血小板減少癥和IVF失敗的病人。 IVIG的免疫調(diào)理作用可產(chǎn)生下面的作用： *自身抗體合成的反饋抑制 *IGG FCY受體的降調(diào)節(jié) *阻斷母體內(nèi)源性細(xì)胞毒性IGG的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn) *獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) *抑制性T細(xì)胞功能的加強(qiáng) *B細(xì)胞功能的降調(diào)節(jié) *NK細(xì)胞活化抑制 *RSA婦女APL水平抑制,3、臨床研究 （1）復(fù)發(fā)性流產(chǎn) *I類(lèi)RSA:缺乏同種免疫識(shí)別，沒(méi)有異常自身免疫 Stephenson：IVIG有效，不能代替LIT *II類(lèi)RSA：缺乏同種免疫識(shí)別，APL（） 德國(guó)：34例APL（） 81.4活產(chǎn)嬰（沒(méi)有評(píng)價(jià)同 種免 疫狀態(tài),Kiprov：同種免疫和自身免疫均異常： APL（）、 ANA（）III類(lèi) 或僅ANA（）IV類(lèi) 成功率80 *II、III、IV類(lèi)RSA，但NK毒性正常： (LIT和受孕前阿司匹林、肝素和或強(qiáng)的松) 常規(guī)方案 成功率9.4%。 治療無(wú)效或經(jīng)歷嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥 IVIG 提供希望、改善生殖,IV類(lèi)RSA：缺乏同種免疫，NK水平升高，和或自身免疫異常。 IVIG對(duì)NK活性有抑制作用 在RSA婦女，IVIG在受孕周期第10天使用，并在妊娠試驗(yàn)陽(yáng)