侵襲性真菌感染的診治

1、侵襲性真菌感染的診斷和防治 (Invasive Fungal Infection, IFI) 湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院感染科 孟忠吉,一、真菌的分類,真菌按形態(tài)分類,霉菌（mold）組織內、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長 如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉,酵母菌（yeasts）以芽殖為主，多數(shù)為單細胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內均為芽生孢子，一般無菌絲 如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬,真菌按形態(tài)分類,雙相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌 如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢

2、子菌、皮炎芽生菌等,37 C 酵母相,27 C 菌絲,Aspergillus曲霉菌,Blankophor,G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester,O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany,Candida 假絲酵母,二、真菌感染的流行病學,真菌感染的流行病學,院內感染病原體占比：普通細菌約70%，真菌約20%，病毒約7%，寄生蟲及其他約3% 近二十年來，美國等深部真菌感染率呈持續(xù)增加趨勢；念珠菌血癥感染率增加近5倍 中國2001-2009年5家醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示白色念珠菌仍然占主要比例，分離率穩(wěn)定在60%左

3、右,G.S. MARTIN et al., NEJM 2003,侵襲性念珠菌感染在許多高?；颊呷巳褐械陌l(fā)病率持續(xù)升高,念珠菌屬已成為住院患者血液感染第4位最常見病原體3,4 念珠菌屬感染的粗計死亡率高達40%，在10種最常見臨床分離病原體中最高3,2. Rex JH et al. Adv Intern Med, 1998;43:321-371. 3. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999;29:239-244. 4. Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2001;39:3254-3259,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結

4、2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,1995-1998年全美49家醫(yī)院10000多例院內血液感染調查顯示,3. Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999; 29: 239-244,侵襲性念珠菌病的粗計死亡率高,侵襲

5、性曲霉菌病不同部位死亡率,Lin et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-366,三、IFI的診斷,宿 主,抗 菌 藥,病 原,條件致病菌:（Conditional pathogen Opportunistic pathogen) 機會性感染(Opportunistic Infection,三方相互關系,重要的不是一個人患了什么病， 而是一個什么樣的人患病,1、腫瘤性疾?。焊鞣N實體腫瘤和血液腫瘤性疾病 2、自身免疫性疾?。篠LE，AIHA ， RA, 系統(tǒng)性硬化癥，白塞氏病等 3、感染性疾病：病毒感染如HIV， 麻疹， CMV， EBV， 流感 細菌感染如結核，

6、慢性腸炎， 膿胸, SBE等 原蟲感染如血吸蟲病等 4、慢性消耗性疾病：慢性肝病，慢性腎病，糖尿病， Cushions病 5、外傷和燒傷 6、大型手術：如肝臟，脾臟,胸腺等 7、器官移植（包括骨髓移植） 8、使用細胞毒藥物和免疫抑制劑,免疫功能低下的病因,9、長期接受糖皮質激素治療 10、接受放射治療 11、移植物抗宿主?。℅VHD) 12、重度營養(yǎng)不良 13、遺傳性疾病 14、生理性：老年患者和新生兒,免疫功能低下的病因,1、白細胞減少和中性粒細胞缺乏 2、粘膜屏障破壞 3、非特異細胞免疫功能：吞噬功能， 調理功能; 呼吸爆發(fā)（respiratory burst) 4、特異性細胞免疫功能：T

7、 淋巴細胞功能 5、體液免疫功能：免疫球蛋白和補體,免疫功能低下的機理,并非所有的IFI病人都有 免疫功能低下的宿主因素 隱球菌性腦膜炎 隱球菌性肺炎 毛霉菌性肺炎,國 外 中 國 確診 Proven 確 診 擬診 Probable 臨床診斷 疑診 Possible 擬 診,侵襲性真菌病早期確診非常困難,診斷 宿主因素 臨床特征 微生物學檢查 組織學檢查 確診 + + + + 臨床診斷 + + + - 擬診 + + -,補充指標： 念珠菌?。ǜ事毒厶牵?；曲霉菌（半乳甘露聚糖，GM試驗）；真菌 （1，3-D 葡聚糖，G試驗,宿 主 因 素,ANC10d 前30d 內強效免疫抑制劑 激素3Ws 使

8、用廣譜抗生素 留置靜脈導管、導尿管、引流管 心血管手術操作等 IFI史 AIDS GVHD,臨 床 標 準,30,空洞征,臨床標準,慢性播散性念珠菌病: 肝和脾的牛眼狀損傷 播散性真菌感染: 不明原因的丘疹或 結節(jié)等皮膚損傷 脈絡膜視網(wǎng)膜炎 眼內炎,微生物學標準,痰BAL培養(yǎng)(+)(包括曲鐮接放等)或新生隱球菌(+) 痰或BAL鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)曲霉或隱球菌 鼻竇抽取液鏡檢或細胞學或培養(yǎng)呈真菌(+) 血清1、3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）連續(xù)兩次陽性 BALCSF2份以上血GM(+)（血清半乳甘露聚糖抗原檢測) 血液CSF隱球菌抗原(+)(隱球菌莢膜多糖抗原） 無菌體液中經(jīng)鏡檢或細胞學發(fā)現(xiàn)除

9、隱球菌以外的真菌(+) 未留尿管，連續(xù)份尿培養(yǎng)酵母菌(+) 未留尿管，尿檢念珠菌管型 血培養(yǎng)酵母菌(+) 肺部異常，與下呼吸道相關的標本中無法培養(yǎng)出任何致病細菌,包括：培養(yǎng)；生化；特異抗原等方面,真菌血癥確診,血液真菌培養(yǎng)陽性 臨床癥狀體征符合,深部組織真菌感染確診,霉菌：針吸或活檢組織檢獲菌絲或球形體或培養(yǎng)(+) 酵母菌：針吸或活檢非黏膜組織檢獲酵母菌細胞或假菌絲；在通常無菌的部位無菌術下取得的標本培養(yǎng) （）；CSF鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(+) 肺孢子菌：肺組織標本染色，BAL或痰發(fā)現(xiàn)包囊滋養(yǎng)體或囊內小體，臨床或影像學支持,無菌取材,鏡檢或培養(yǎng)(,常需鑒別的幾種疾病,金葡菌肺炎,干酪性肺炎

10、,CMV肺炎,卡氏肺囊蟲肺炎,四、IFI的治療,深部真菌感染治療的五個原則,念珠菌菌血癥患者在確診后 48 h 內治療，死亡率達 23%，總病死率57% 侵襲性曲霉菌病相關的總病死率為 58%。骨髓移植者 或播散性曲霉菌病的病人死亡率分別為 87% 和 88% 一旦確診侵襲性真菌感染，治療周期長，原發(fā)病治療 將被迫中斷,1.侵襲性真菌感染早期干預的迫切性,治療延遲與死亡率密切相關,群 組 研 究,230 例患者1,157 例患者2,1. Garey et al. Clin Infect Dis 2006; 43:2531 2. Morrell M et al. AAC 2005; 49:364

11、0-3645,2.IFI越早治療，預后越好,3.抗IFI治療要療程長，療程足,對于真菌血癥患者，一般治療大約23周，對于臨床診斷/確診IFI的患者常需36個月 血液病/惡性腫瘤患者IFI診治指南（修訂版） 侵襲性肺曲霉病的抗真菌療程至少為612周；對免疫缺陷患者，應持續(xù)治療直至病灶消散 曲霉病的治療：IDSA臨床實用指南 推薦無轉移病灶念珠菌血癥的治療療程是初次血培養(yǎng)陰性，相關癥狀、體征消失后（粒缺患者須在中性粒細胞恢復后）繼續(xù)治療周（A-） 念珠菌病的治療：IDSA臨床實用指南,4.抗IFI的分級治療策略,預 防 治 療,搶 先 治 療,確 診 治 療,針對IFI高?；颊?，預先應用抗真菌藥物

12、以預防IFI的發(fā)生包括：實體器官移植術后早期；ICU高?；颊撸换熣T發(fā)粒細胞減少的粒細胞缺乏期；粒細胞缺乏的造血干細胞移植受者；IFI高發(fā)的嬰兒室,針對免疫缺陷；長期應用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱；廣譜抗生素治療7天無效者；或起初有效但37天后再出現(xiàn)發(fā)熱者，在積極尋找病因的同時應予以經(jīng)驗性抗真菌治療,針對臨床診斷IFI患者的抗真菌治療 臨床診斷：持續(xù)粒缺或發(fā)熱+影像學改變或癥狀+微生物學陽性結果,針對確診IFI患者的抗真菌治療 組織活檢證據(jù)或臨床支持的通常無菌的感染部位標本培養(yǎng)陽性,經(jīng) 驗 治 療,5. 選擇療效確切的抗真菌藥物,抗菌譜廣 抗菌活性高 治療成功率高,合理使用抗真菌藥物,4,選擇

13、性價比好的抗真菌藥物,1,選擇合適的時機、足療程抗真菌治療,2,選擇療效確切的抗真菌藥物,3,選擇安全性高的抗真菌藥物,國內常用抗真菌藥物,1,6 葡聚糖,1,3,PPL 雙分子層,chitin,多烯類 - AmB - L-AMB 唑類 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑,麥角固醇,甘露糖蛋白,Investigational,真菌,1,3 葡聚糖合成酶,棘白菌素類 - 米卡芬凈 - 卡泊芬凈,各種抗真菌藥物的靶向位點,現(xiàn)有治療侵襲性真菌感染藥物的分類,抗真菌藥物的抗菌譜比較,白念 熱帶念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隱球菌 莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌

14、曲霉 毛霉 根霉 鐮刀霉,Fungal AmB Flu Itra Vori Casp. Mycamine,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,中國酵母菌流行病學及耐藥性研究總結2010年中國CHIF-NET研究,IFI經(jīng)驗治療藥物的臨床療效/安全性比較,療效差異不大，毒性反應更為關鍵,

15、棘白菌素類安全性高,1. FDA藥品處方信息（http:/） 16. Internal Medicine of China,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47,抗真菌藥物的性價比 與氟康唑比較，無論是抗真菌的預防性治療還是經(jīng)驗性治療，米卡芬凈均有良好的成本-效果比1 與L-AmB比較，米卡芬凈作為念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的一線治療具有良好的成本-效果比2,1. Clinical Therapeutics.2008,30(5):964-973. 2. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 24, NO. 6, 2008, 17431

16、753,選擇性價比高的抗真菌藥物,重視三類特殊人群,肝功能不全患者 腎功能不全患者 使用免疫抑制劑者,肝功能不全患者選擇抗真菌藥物時需要考慮的問題,避免肝毒性 已有肝功能不全，應避免選用肝毒性明顯的藥物 避免使用經(jīng)肝CYP450酶系代謝藥物 肝功能不全時CYP450酶系活性和數(shù)量下降，藥物代謝速率和程度減低，需監(jiān)測血藥濃度或調整用量 避免藥物間相互作用 盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，以減少藥物性肝損害,常用抗真菌藥物對肝功能的影響,1. FDA藥品處方信息（http:/） 13. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):1980-6. 14. Biol Blood Mar

17、row Transplant. 2010 Jan;16(1):46-52,常用抗真菌藥物在肝功能不全患者中的應用,1. FDA藥品處方信息（http:/） 9. Pharmacology 2006;78:161-177. * 2009版熱病,肝功能分級均采用Child-Pugh分級法：輕度（A級）5-6分，中度（B級）7-9分，重度（C級）10分,伴腎功能不全的患者選擇抗真菌藥物時需要考慮的因素,避免腎毒性 已有腎功能不全，應避免選用腎毒性藥物，以減少進一步的腎損害 腎排泄量少，無蓄積 盡量選擇經(jīng)腎臟排泄量少，在各種程度腎功能不全時無藥物體內蓄積，無需調整劑量的抗IFI藥物 藥物間相互作用少

18、盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，避免增加合用藥物的腎毒性,常用抗真菌藥物對腎功能的影響 及在腎功能不全患者中的應用,1. FDA藥品處方信息（http:/） 18. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745 . 9. Pharmacology 2006;78:161177,使用免疫抑制劑者選擇抗IFI藥物時需要考慮的問題,減少對肝CYP450酶系代謝的影響 免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素A、他克莫司）主要經(jīng)此酶系代謝 三唑類對此酶有抑制作用，與免疫抑制劑合用時可增加其血藥濃度 避免藥物間相互作用 三唑類與免疫抑制劑合用時需要監(jiān)測血藥濃度或調整劑量 部分抗IFI藥物與免疫抑制劑合用時會增加肝腎毒性 選擇安全性高的抗IFI藥物 免疫抑制劑不良反應多，肝腎毒性明顯 部分抗IFI藥物不良反應多，有明顯肝腎毒性,1. 環(huán)孢霉素A、他克莫司FDA藥品處方信息（http:/,美國傳染病協(xié)會(IDSA)念珠菌病治療指南 主要治療建議(2005,腫瘤化療病人 體溫 38C 中性粒細胞 0.5 109/L 或 1 109/L 預計將降至 0.5 109/L 抗菌素治療 5 天，發(fā)熱未好轉，在抗菌