構(gòu)建企業(yè)藥品安全體系參考PPT

1、構(gòu)建企業(yè)藥品安全體系任重而道遠,中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會 王波 2011年3月3日星期四,目錄 構(gòu)建藥品安全體系的必要性與緊迫性 控制藥品安全方面常見問題與相關(guān)隱患 構(gòu)建企業(yè)藥品安全體系的相關(guān)建議 實施方案與應(yīng)急措施,構(gòu)建企業(yè)藥品安全體系的必要性與緊迫性 企業(yè)風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu) 構(gòu)建安全體系的必要性 藥品安全背景知識 藥品安全事件案例 國家相關(guān)政策法規(guī),企業(yè)風(fēng)險管理結(jié)構(gòu),第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu),4,戰(zhàn)略風(fēng)險管理,PEST分析 政治、經(jīng)濟、社會、技術(shù)等 Porter分析 競爭者、新加入者、替代品、供應(yīng)商、客戶等 SWOT分析 優(yōu)勢、劣勢、機會、威脅,第一章：構(gòu)建安全體系的必

2、要性/風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu),5,First, Do right thing! Then, Do thing rightly,業(yè)務(wù)風(fēng)險分析,研發(fā)風(fēng)險：技術(shù)、資金、人才風(fēng)險 投資風(fēng)險：投資項目、合作伙伴的風(fēng)險 供應(yīng)風(fēng)險：原輔料質(zhì)量、交貨時間、價格、 匯率和供應(yīng)商穩(wěn)定性的風(fēng)險 生產(chǎn)風(fēng)險：產(chǎn)品質(zhì)量、交貨時間的風(fēng)險 銷售風(fēng)險：市場、價格、招投標、營銷策略 的風(fēng)險 售后服務(wù)風(fēng)險：客戶滿意度、不良反應(yīng)、召 回風(fēng)險,6,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu),資源風(fēng)險分析,人力資源風(fēng)險：數(shù)量、素質(zhì)風(fēng)險 財務(wù)風(fēng)險：現(xiàn)金流、利率、匯率等風(fēng)險 資產(chǎn)風(fēng)險：安全、效率風(fēng)險 信息風(fēng)險：競爭情報與內(nèi)部信息可靠性、及

3、 時性風(fēng)險,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu),7,法務(wù)風(fēng)險分析,前通用電氣CEO說： 其實并不是GE的業(yè)務(wù)使我擔(dān)心，而是有什麼人做了從法律上看是非常愚蠢的事而給公司的聲譽帶來的損害，甚至使公司毀于一旦 上海華聯(lián)制藥的藥品生產(chǎn)資質(zhì)的被吊銷就是醫(yī)藥行業(yè)中最典型的教訓(xùn),第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/風(fēng)險管理分類與結(jié)構(gòu),8,構(gòu)建企業(yè)藥品安全體系的必要性,近年來我國藥品安全問題（特別是惡性事件）頻繁爆發(fā)，如黑龍江齊齊哈爾第二制藥廠、安徽華源制藥有限公司、上海華聯(lián)制藥有限公司、廣東佰易等一些制藥企業(yè)因出現(xiàn)嚴重的藥物不良事件，導(dǎo)致患者生命受到危害，而主要責(zé)任人受到法律起訴，企業(yè)受到嚴厲查處或

4、取消藥品生產(chǎn)許可，甚至倒閉 當(dāng)前藥品安全問題的影響因素相當(dāng)復(fù)雜且涉及面廣，與社會和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)部矛盾的長期積累有密切關(guān)系，包括將藥品價格與“看病貴”關(guān)聯(lián)、政府不斷壓低藥品價格、產(chǎn)業(yè)內(nèi)部惡性競爭慘烈等 藥品安全已成為社會焦點問題，企業(yè)做為藥品安全的第一責(zé)任人，其責(zé)任是不可推卸的,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性,9,預(yù)期目標與緊迫性,構(gòu)建安全體系的預(yù)期目標 制定藥品安全規(guī)范 制定藥品安全審計程序 制定藥品安全預(yù)警和報警程序 制定藥品安全事故應(yīng)對方案和程序 構(gòu)建安全體系的緊迫性 國家監(jiān)管部門面臨嚴厲的問責(zé)制 已有的藥品標準可能存在著諸多問題 企業(yè)原有的生產(chǎn)體系存在太多的管理漏洞 絕大部分企業(yè)均未建立藥物

5、警戒體系 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生存環(huán)境惡劣，企業(yè)面對安全往往措手不及，且為弱勢群體,10,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性,藥品安全背景知識（1,藥品風(fēng)險的來源： 自身風(fēng)險：已知和未知的不良反應(yīng) 人為風(fēng)險：質(zhì)量問題、不合理用藥、用藥差錯、認知局限 影響這些風(fēng)險的主要因素： 產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性 產(chǎn)品的風(fēng)險/效益比 風(fēng)險產(chǎn)生的原因： 上市前產(chǎn)品質(zhì)量、臨床前研究和臨床研究的局限性，如：設(shè)計缺陷、范圍窄、臨床研究人數(shù)、受試者年齡、研究時間短等存在問題 生產(chǎn)過程質(zhì)量管理的缺陷 上市后安全性研究和評價水平的局限性 合理用藥管理的缺失、用藥錯誤、藥品推廣問題 科學(xué)認知全面性的局限,11,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/

6、相關(guān)知識,藥品安全背景知識（2,藥品生命周期內(nèi)的風(fēng)險管理,12,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)知識,藥品安全背景知識（3,藥品風(fēng)險管理的主要階段： 上市前研究 依照藥品質(zhì)量、風(fēng)險/效益評價標準進行相關(guān)數(shù)據(jù)的研究、收集和管理 依據(jù)：參考FDA上市前風(fēng)險評估指南、我國藥品注冊法規(guī)及研究技術(shù)指導(dǎo)原則 上市后生產(chǎn) 藥品質(zhì)量管理 依據(jù)：GMP、 參考ICHQ9等 上市后銷售 藥物警戒管理 依據(jù)：采用藥物流行病學(xué)原理作為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的工具、參考FDA風(fēng)險最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用指南、藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指南,13,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)知識,藥品安全背景知識（4,藥品的檢驗

7、不同于一般商品 一般電器、汽車和其他類別的商品可以進行逐件產(chǎn)品檢驗，每個合格產(chǎn)品都是檢驗出來的。藥品不同點在于其檢驗是破壞性實驗，檢驗過的產(chǎn)品不能藥用。藥品質(zhì)量檢驗只能采用抽檢，被抽驗的樣品代表一個批次的檢驗結(jié)果，并非每個產(chǎn)品都通過檢驗 藥品抽樣檢驗報告代表不了整個批次的質(zhì)量 國際公認：用抽取的少量樣品代表一個批次的檢驗結(jié)果，其藥品批次合格的報告只是統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，這一結(jié)論不一定可靠 不能單純通過檢驗報告判斷藥品是否安全，藥品生產(chǎn)階段的安全保障必須基于完善的藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系（GMP） 現(xiàn)階段我國實施GMP的水平還亟待提高，也就是說持有GMP證書并不代表產(chǎn)品就一定安全、有效 現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)政策的不協(xié)

8、調(diào)和行業(yè)內(nèi)惡性競爭慘烈，致企業(yè)的社會道德和誠信底線均被突破，危險加劇,14,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)知識,根據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌指標的相關(guān)測試報告可以看到： 注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng)，如搶救不及時很快就能導(dǎo)致患者死亡 現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗20支合格就可放行,15,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)知識,藥品安全背景知識（5,藥品質(zhì)量差異是否是客觀存在,我國目前有近5000家藥品生產(chǎn)企業(yè)，這些企業(yè)的藥品存在質(zhì)量差異是業(yè)界不爭的共識 同樣是GMP認證合格的企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量是否應(yīng)該是相同的呢？如果僅僅依據(jù)GMP的理論，答案

9、應(yīng)該是肯定的。但是，我國目前由GMP認證合格的企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量差異達到了不容忽視的地步 藥品質(zhì)量的差異很大程度是因為藥品質(zhì)量體系的差異所造成的 那些通過我國監(jiān)管機構(gòu)GMP認證合格的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢？答案是肯定的,16,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)知識,摘自RDPAC的報告觀點,典型案例1 欣弗事件,歷史回放（1） 2006年7月27日，SFDA接到青海省局報告，西寧市部分患者在使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的“欣弗”后，出現(xiàn)胸悶、腹瀉、過敏性休克等各種嚴重不良癥狀。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等藥監(jiān)部門也分別報告了類似病例，最終導(dǎo)致全國十余人死亡； 8月3日

10、,衛(wèi)生部連夜發(fā)出緊急通知，停用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的藥品“欣弗”；8月4日，SFDA發(fā)出緊急通知，要求各?。▍^(qū)、市）對轄區(qū)內(nèi)所有藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)銷售和使用的“欣弗”藥品采取控制措施，6月以來華源共生產(chǎn)約370萬瓶“欣弗”，主要銷往全國各地 8月10日，SFDA公布調(diào)查結(jié)果： 未按照批準的工藝參數(shù)滅菌：降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量 生產(chǎn)記錄不完整,17,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/典型案例,典型案例1 欣弗事件,歷史回放（2） 10月16日，SFDA宣布處理結(jié)果： 沒收該企業(yè)違法所得，并處2倍罰款 責(zé)成安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產(chǎn)整頓，收回企業(yè)大容量注射

11、劑藥品GMP證書 撤銷企業(yè)的“欣弗”藥品的批準文號 由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀召回的“欣弗”藥品 11月1日，安徽華源總經(jīng)理裘祖貽在家中自殺身亡； 隨后幾年安徽華源生物藥業(yè)有限公司陷入了漫長的法律訴訟和經(jīng)濟補償爭議之中,18,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/典型案例,典型案例1 欣弗事件,成因分析與事后反思 SFDA注冊審批： 申報注冊資料不真實，導(dǎo)致實際生產(chǎn)工藝與申報工藝不符的違法現(xiàn)象，缺乏現(xiàn)場工藝核查 產(chǎn)品研發(fā)過程不嚴謹，資料相互抄襲，明知生產(chǎn)工藝存在嚴重問題，由于是仿制藥，所以只能“將錯就錯” 生產(chǎn)質(zhì)量管理： 人員培訓(xùn)不到位，質(zhì)量意識不強 車間24小時生產(chǎn)，沒有清潔、設(shè)備維護保養(yǎng)時間 產(chǎn)

12、量與車間主任、工人的工資掛鉤。造成生產(chǎn)操作隨意性大，如加快灌裝速度、降低滅菌溫度、減少滅菌時間、增加滅菌柜的裝載量 監(jiān)控不到位，檢驗量不足，檢驗不到位 藥物警戒： 生產(chǎn)企業(yè)在接報臨床出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)后，不但未積極應(yīng)對，反而又發(fā)貨30萬瓶 青海省局若一開始僅對企業(yè)罰款，而不是及時通報全國,19,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/典型案例,典型案例2 沙利度胺,歷史回放： 1953年聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺(反應(yīng)停)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng) 1957年10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場，被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑

13、及預(yù)防妊娠性嘔吐 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒（海豹胎）的出生率明顯上升 1961年全世界市場召回及禁止上市 1963年正式退市 據(jù)保守估計因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致畸形嬰兒有8000人，出生前就已經(jīng)因畸形死亡的嬰兒約5000到7000人 德國公司Chemie Grunenthal為此支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉,20,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/典型案例,典型案例2 沙利度胺,老藥新用后續(xù)研究動態(tài)： 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)?？梢杂行У販p輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子(TNF-)作用抗炎作用 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新

14、生作用抗腫瘤作用 1998年美國聯(lián)邦食品和藥品管理局（FDA）批準沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 2006年美國FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 2003年我國SFDA也批準常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產(chǎn),21,第一章：立項目的與目標,典型案例2 沙利度胺,在美國沙利度胺引發(fā)的風(fēng)險管理計劃： 根據(jù)FDA、醫(yī)療機構(gòu)和患者處得到的信息進行匯總、分析，制訂一個限制性處方的計劃：防止孕期服用 在所有藥品標簽上注明“所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在服用沙利度胺時必須嚴格遵循在STEPS中列出的所有項目”，藥品包裝上的警示應(yīng)清楚鮮明 將教育資料

15、發(fā)至處方醫(yī)師和注冊藥劑師處，確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 患者在服藥前應(yīng)簽訂知情同意書，同時保證不將藥品分給他人服用，女性患者還必須進行妊娠測試，此后定期復(fù)查（男女都應(yīng)避孕） 企業(yè)主動進行患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能，及時告知FDA 處方量僅限28天，不能自動續(xù)方,22,第一章：立項目的與目標,國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定1,高度關(guān)注國家權(quán)威部門網(wǎng)站 SFDA官方網(wǎng)站：http:/ 上市前研究： 國家藥品審評中心：http:/ 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 中藥品種保護指導(dǎo)原則（2009.2） 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準（2008.6） 化學(xué)藥品技術(shù)

16、標準等5個藥品審評技術(shù)標準（2008.6） 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定（2008.5） 上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2008.5） 化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（2008.1） 中藥注冊管理補充規(guī)定（2008.1） 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求（2007.12） 吸入制劑質(zhì)量控制等5個藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2007.10,23,第一章：構(gòu)建安全體系的必要性/相關(guān)法規(guī),國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定2,上市前研究： 藥品注冊管理辦法（局令第28號）（2007.7） 中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則（2007.4） 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006.

17、12） 手性藥物質(zhì)量控制研究等4個技術(shù)指導(dǎo)原則（2006.12） 非處方藥說明書規(guī)范細則（2006.10） 國家標準化學(xué)藥品研究等6個技術(shù)指導(dǎo)原則（2006.8） 中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則（2006.6） 藥品說明書和標簽管理規(guī)定（局令第24號）（2006.3） 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（局令第2號）（2003.8） 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（局令第3號）（2003.8） 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定（2000.1,24,第一章：立項目的與目標,國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定3,上市后生產(chǎn)： 國家藥品認證中心：http:/ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（第二次征求意見稿）及有關(guān)附

18、錄（2009.12） 中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點 （2009.7） 藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度（2009.4） 依據(jù)98版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范制訂藥品GMP認證檢查評定標準（2007.10） 非處方藥說明書規(guī)范細則（2006.10） 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（局令第14號）（2004.8） 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）（局令第9號）（1999.6） 關(guān)于國家基本藥物品種檢驗工作的指導(dǎo)意見（09.11） 關(guān)于加強基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見（09.11） 已頒布的12個企業(yè)“GMP審計模板”和“無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制”指導(dǎo),25,第一章：立項目的與目標,國家相關(guān)法規(guī)與管理

19、規(guī)定4,上市后評價： 國家藥品評價中心：http:/ 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法（修訂草案）（征求意見稿）（2009.6） 藥品重點監(jiān)測管理規(guī)范（試行）（2008.6） 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法（局令第7號）（2004.3,26,第一章：立項目的與目標,新版GMP的主要改變1,章節(jié)的主要改變 增加了貫穿始終的綱領(lǐng)性的“質(zhì)量管理”一章 原規(guī)范中的“衛(wèi)生”一章取消，內(nèi)容分別寫入“機構(gòu)與人員”、“生產(chǎn)管理”、“設(shè)備”等章節(jié) 原規(guī)范中的“投訴與不良反應(yīng)”取消，“投訴”歸入“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中，單列一節(jié)；不良反應(yīng)內(nèi)容不再納入GMP管理。 增加了“委托生產(chǎn)和委托檢驗”一章 原規(guī)范中的“質(zhì)量管

20、理”一章，改為“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”，對質(zhì)量控制實驗室管理、物料和產(chǎn)品放行、 持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 、變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施（CAPA）、供應(yīng)商的審計和批準、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、投訴，各單列一節(jié)，作了詳細要求和講述,27,第一章：立項目的與目標,結(jié)構(gòu)框架 采用章節(jié)條目編排（原來只是章、條） 基本要求（通則）內(nèi)容從88條增至310條，文字從0.76萬增加到約3.5萬 附錄新增了血液制品附錄，重中之重地修訂了無菌藥品附錄 硬件 全面采用歐盟和WHO的潔凈度標準（A、B、C、D級） 對無菌制劑采用更加嚴格的標準 軟件 對建立質(zhì)量保證體系和文件記錄的編制、填寫提出了細致詳盡的要求 引入或明確了

21、質(zhì)量風(fēng)險管理、設(shè)計確認、變更控制、偏差處理、CAPA、OOS、供應(yīng)商審計和批準、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察等概念,新版GMP的主要改變2,28,第一章：立項目的與目標,濕件 明確了關(guān)鍵人員概念，對其資質(zhì)和能力提出了更高要求 實行質(zhì)量受權(quán)人制度 質(zhì)量管理 企業(yè)應(yīng)建立并實施質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標 企業(yè)高層管理人員應(yīng)確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標 各部門不同層次人員及供應(yīng)商、經(jīng)銷商共同參與，承擔(dān)各自的責(zé)任 將藥品注冊中有關(guān)藥品安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)運的全過程中 確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定用途、符合藥品標準和規(guī)定的要求,新版GMP的主要改變3,29,

22、第一章：立項目的與目標,對質(zhì)量保證系統(tǒng)建設(shè)提出了明確要求 藥品的設(shè)計和研發(fā) 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動 明確管理職責(zé) 保證物料準確無誤 確保中間控制 確保驗證實施 嚴格按書面規(guī)程生產(chǎn)、檢查、檢驗、復(fù)核 質(zhì)量授權(quán)人批準放行； 保證貯存、發(fā)運等過程的藥品質(zhì)量 定期自檢評估應(yīng)考慮規(guī)范的要求 賦予質(zhì)量管理新的內(nèi)涵和責(zé)任 建立質(zhì)量風(fēng)險管理體系 對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風(fēng)險的識別評估、控制、溝通、回顧,新版GMP的主要改變4,30,第一章：立項目的與目標,文件管理體系 強化文件管理，尤其對技術(shù)標準文件的制定提出了詳細要求 質(zhì)量標準（物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、成品） 工藝規(guī)程 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄 操作規(guī)

23、程和記錄 批記錄的復(fù)制、發(fā)放、更改、重新謄寫都提出具體要求，增加了虛假記錄、違規(guī)/不規(guī)范記錄的操作難度 建立批檔案 文件保存 確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄報告等重要文件長期保存,新版GMP的主要改變5,31,人員要求 突出了人員作用，強調(diào)了關(guān)鍵人員，提高了要求 企業(yè)負責(zé)人 質(zhì)量受權(quán)人 生產(chǎn)管理負責(zé)人 質(zhì)量管理負責(zé)人 人員要求的主要改變 學(xué)歷：大專本科，專業(yè)提出了具體的學(xué)科要求 管理經(jīng)驗：從事管理的年限（3年、5年、5年） 質(zhì)量受權(quán)人：從事過生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求 一定數(shù)量足夠數(shù)量 對關(guān)鍵人員規(guī)定了相應(yīng)職責(zé),新版GMP的主要改變6,32,廠房潔凈度要求 潔凈級別采用了歐盟的標準 A：動態(tài)百級，一般

24、需采用無菌隔離技術(shù) B：相當(dāng)于百級，并有動態(tài)標準 C：相當(dāng)于萬級，并有動態(tài)標準 D：相當(dāng)于十萬級 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)的操作和轉(zhuǎn)運需在B級背景下的A級區(qū)生產(chǎn) 無菌原料藥粉碎、過篩、混合、包裝需在B級背景下A級區(qū)生產(chǎn) 軋蓋須在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境生產(chǎn)（達到靜態(tài)A級），因產(chǎn)生脫屑，應(yīng)單獨隔離,新版GMP的主要改變7,33,最終滅菌的高污染風(fēng)險的無菌產(chǎn)品的灌裝/灌封工序需在C級背景下的A級區(qū)生產(chǎn)； 有無菌要求的中藥制劑其最后精制工序應(yīng)至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成，之后的工序應(yīng)在C級背景下； 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差不低于10Pa，相同潔凈等級不同功能的操作間之間

25、應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?新版GMP的主要改變8,34,第一章：立項目的與目標,常見問題與相關(guān)隱患 組織保障上的缺陷 藥品研發(fā)體系中存在的問題 藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系（GMP）中存在的問題 藥物警戒體系中存在的問題 相關(guān)隱患,36,組織管理結(jié)構(gòu)上的重大缺陷,部分企業(yè)的質(zhì)量安全體系缺乏有效的組織機構(gòu)的管理支撐，一般僅安排一位副總級領(lǐng)導(dǎo)兼管 特別是一些大型集團，由于生產(chǎn)場地均在下屬企業(yè)中，所以集團的安全管理形同虛設(shè)，而一旦發(fā)生問題可能對上級集團的沖擊影響最大 上市后的安全與風(fēng)險控制幾乎為空白 對于危機處理和風(fēng)險預(yù)警未設(shè)立相關(guān)管理程序，一旦發(fā)生安全事件極可能出現(xiàn)重大危機 通過一次安全事件壓力測試就可將問題

26、暴露無遺,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/組織保障,37,藥品研發(fā)體系中存在的問題1,研發(fā)能力不足，不能支撐標準提高、工藝改進和生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移等 研發(fā)機構(gòu)缺少負責(zé)日常監(jiān)控的QA部門 缺少規(guī)范的研發(fā)實驗室管理理念的管理 目前研究人員習(xí)慣于大專院校等研究機構(gòu)的松散管理，缺少藥物研發(fā)過程規(guī)范的和嚴格的管理（GLP） 文件管理有待完善 研討結(jié)果和階段性報告停留在口頭表達，未形成文件 研究報告和記錄未制訂統(tǒng)一標準 項目檔案中缺少與研究項目相關(guān)的項目立項及評估、研究方案、實驗記錄、檢驗原始記錄、任何思路的改變及其原因、階段性結(jié)果（包括所有失敗的結(jié)果）和報告等內(nèi)容的完整資料,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/研發(fā)問題,

27、38,藥品研發(fā)體系中存在的問題2,技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同有待完善 技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同中缺少藥品質(zhì)量標準、研發(fā)過程中所有的知識資料、雜質(zhì)研究等有關(guān)藥品安全責(zé)任方面的內(nèi)容 知識轉(zhuǎn)移不徹底 知識轉(zhuǎn)移的程度是考察技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個重要指標，對一個產(chǎn)品的認知程度將影響產(chǎn)品批準上市后規(guī)?；a(chǎn)工藝的執(zhí)行性、過程質(zhì)量控制的策略（即關(guān)鍵控制點和相關(guān)參數(shù)的設(shè)置和質(zhì)量監(jiān)控）、產(chǎn)品的工藝驗證和持續(xù)改進的策略 如果轉(zhuǎn)讓方?jīng)]有對雜質(zhì)的安全性缺少認識，有可能引發(fā)產(chǎn)品的不良反應(yīng)，受讓方將不得不承擔(dān)后續(xù)的研究工作,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/研發(fā)問題,39,藥品研發(fā)體系中存在的問題3,雜質(zhì)研究重視不夠 在研究中更多地側(cè)重于主成分的收率和產(chǎn)業(yè)化工

28、藝放大，沒有把雜質(zhì)的形成機制和衍化過程、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認和安全性研究作為研究目標 缺少研究項目的退出機制 在研究結(jié)果有著很多不確定性、項目失敗屬于正常的情況，缺少退出機制，有可能導(dǎo)致本該退出的項目仍在繼續(xù)，造成研究經(jīng)費浪費，甚至掩蓋一些負面的研究結(jié)果而導(dǎo)致藥品安全隱患,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/研發(fā)問題,40,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題1,質(zhì)量部門因地位、權(quán)限及人員數(shù)量等原因難以有效的開展動態(tài)產(chǎn)品質(zhì)量管理工作： 企業(yè)質(zhì)量部的地位有待提升，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵活動缺少監(jiān)督管理 企業(yè)質(zhì)量部普遍沒有參與設(shè)備采購時標準的制定、設(shè)備的選型等工作 大部分企業(yè)的培訓(xùn)計劃均由各部門單獨提出培訓(xùn)需求，由人力資源

29、部門匯總報總經(jīng)理批準。質(zhì)量部們對培訓(xùn)計劃沒有批準權(quán)，培訓(xùn)實施過程也沒有進行監(jiān)控 部分企業(yè)產(chǎn)品放行責(zé)任人級別較低（如QA經(jīng)理），缺少書面授權(quán)，放行容易受到上級干擾 質(zhì)量部門的人員數(shù)量不足，難以開展偏差調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）跟蹤、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等動態(tài)的質(zhì)量監(jiān)控,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,41,缺少產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理 未針對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性建立質(zhì)量風(fēng)險管理 QA監(jiān)控體系未按照產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險管理構(gòu)建 日常監(jiān)控、偏差調(diào)查、自檢等監(jiān)控活動中未進行動態(tài)的質(zhì)量管理 產(chǎn)品工藝合理不合法現(xiàn)象 部分產(chǎn)品存在與注冊批準不符的問題，存在違規(guī)生產(chǎn)風(fēng)險 如某中藥固體制劑工藝因主要生產(chǎn)設(shè)備的更新?lián)Q代，使得

30、生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更，與注冊批準的工藝不一致 如某固體制劑配方中，批準的成分是明礬（以硫酸鋁計），但實際投料是化學(xué)試劑硫酸鋁鉀，與注冊批準不一致 注冊批準的標準限制了產(chǎn)品質(zhì)量改進 上市后產(chǎn)品的研發(fā)投入不足 企業(yè)普遍存在對在生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝和質(zhì)量標準提高的研發(fā)工作投入不足，主要原因表現(xiàn)在資金和人力投入不足,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題2,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,42,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題3,雜質(zhì)控制不夠 未按照化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求針對產(chǎn)品進行雜質(zhì)研究，并形成雜質(zhì)檔案 目前企業(yè)普遍未進行雜質(zhì)的研究，尤其對于注射劑和高敏感的高風(fēng)險產(chǎn)品，雜質(zhì)可能是嚴重不良反應(yīng)的原因。

31、 應(yīng)注意產(chǎn)品中未知雜質(zhì)、雜質(zhì)量等的變化，按照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（大于0.05%必須報告、大于0.1%明確結(jié)構(gòu)、大于0.15%明確安全性）對其進行深入研究，對其形成機制、衍化過程、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)及安全性等建立雜質(zhì)檔案 驗證主計劃（VMP）有待完善 驗證總計劃中沒有按照產(chǎn)品的質(zhì)量特性（CQAs）制定驗證的項目范圍，其驗證范圍缺少動態(tài)管理的理念，大部分企業(yè)用年度驗證計劃替代VMP 驗證項目不局限于國家批準的內(nèi)容，還應(yīng)包含企業(yè)在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)對影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品穩(wěn)定性的各風(fēng)險點,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,43,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題4,培訓(xùn)有待完善 培訓(xùn)項目的針對性不強，總經(jīng)理的培訓(xùn)是盲點

32、 我們看到企業(yè)總經(jīng)理的質(zhì)量意識對質(zhì)量部的藥品放行和藥品質(zhì)量決策有著重大影響，對總經(jīng)理的培訓(xùn)特別是對專長于銷售和財務(wù)的總經(jīng)理進行藥品安全和質(zhì)量方面的培訓(xùn)尤為重要 培訓(xùn)師管理不足，如沒有建立培訓(xùn)師檔案 目前企業(yè)內(nèi)部的培訓(xùn)大多是由內(nèi)部管理人員作為培訓(xùn)師，但培訓(xùn)師均沒有建立檔案，對培訓(xùn)師的資質(zhì)、培訓(xùn)；培訓(xùn)課件的審查批準和培訓(xùn)效果沒有建立管理和評估程序，這很難保證培訓(xùn)的質(zhì)量 設(shè)備采購與確認的問題 企業(yè)沒有建立設(shè)備采購的用戶需求標準（URS）制定程序 企業(yè)目前采購設(shè)備時，采購前期普遍沒有制訂用戶需求標準，這個過程中沒有質(zhì)量部的參與，沒有經(jīng)過質(zhì)量部的批準,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,44,產(chǎn)品質(zhì)量

33、回顧有待完善 缺少相關(guān)文件、回顧項目不全、周期過長，難以及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢和風(fēng)險 如生產(chǎn)批次多、數(shù)量大的產(chǎn)品，回顧周期仍為一年 部分企業(yè)雖制訂了產(chǎn)品質(zhì)量回顧SOP，但內(nèi)容不完全，未對環(huán)境、原料質(zhì)量、工藝用水、設(shè)備運行、供應(yīng)商等影響產(chǎn)品質(zhì)量的方面一同進行回顧和分析。 用產(chǎn)品回顧性驗證替代產(chǎn)品質(zhì)量回顧 物料管理和供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計資料缺少供應(yīng)商現(xiàn)場審計的核查表 核查表中缺少對影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素的核查，例如雜質(zhì)控制、關(guān)鍵物料、穩(wěn)定性研究等 中藥材未按照藥典標準制定企業(yè)質(zhì)量標準，并未進行全項檢測 中藥提取物采購行為可能會有法規(guī)問題,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題5,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生

34、產(chǎn)問題,45,偏差調(diào)查有待完善 偏差僅涉及生產(chǎn)過程，對倉儲、運輸、文件、質(zhì)量檢驗、培訓(xùn)、銷售等方面的偏差沒有納入偏差調(diào)查程序 偏差向上報告的監(jiān)督機制不完善 對違規(guī)操作雖均建立了懲罰程序，但如果監(jiān)控不到位，操作人員會有隱瞞不報的傾向，不利于質(zhì)量管理，不能及時發(fā)現(xiàn)問題 目前企業(yè)進行偏差調(diào)查的目的，不是調(diào)查偏差原因和制訂糾正和預(yù)防措施（CAPA），防止類似情況再次發(fā)生，減少質(zhì)量風(fēng)險，而只是為了產(chǎn)品放行 有些企業(yè)雖建立了風(fēng)險等級，但缺少分級的標準，缺少有效的風(fēng)險評估方法 有些企業(yè)風(fēng)險分級是建立在是否影響批放行的基礎(chǔ)上，是否影響放行僅取決于QA的直觀判斷 糾正和預(yù)防措施的跟蹤、評價不足,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系

35、中存在的問題6,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,46,生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題7,自查與日常QA監(jiān)控中存在的問題 對自查中發(fā)現(xiàn)的問題，所制定的措施只停留在糾正層面，未針對根本原因制定預(yù)防措施 對發(fā)現(xiàn)的問題缺少風(fēng)險評估 QA部門對日常監(jiān)控報告缺少匯總、分析、調(diào)查和評估，并未制定糾正預(yù)防措施 所有企業(yè)每年會定期進行自檢，每個季度甚至每個月進行專項檢查，但對檢查的結(jié)果多停留在就事論事層面，缺乏系統(tǒng)的分析和對根本原因的調(diào)查，更加沒有針對根本原因制訂糾正和預(yù)防措施，以防止問題再次發(fā)生。 如一個車間多次發(fā)生清場時清潔不徹底的問題。對于這種多次發(fā)生的問題企業(yè)沒有針對這一問題，組織人員進行調(diào)查分析尋

36、找其根本原因，是人的操作問題？清潔消毒方法問題？設(shè)備本身問題,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/生產(chǎn)問題,47,藥物警戒體系中存在的問題1,組織機構(gòu)不健全 大部分企業(yè)有關(guān)藥品警戒的組織機構(gòu)仍屬空白 有些企業(yè)雖設(shè)立了藥品質(zhì)量與安全部，但僅限于藥品不良反應(yīng)收集和報告，停留在被動應(yīng)對的層面 集團/下屬企業(yè)均未設(shè)立醫(yī)學(xué)部，缺少醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的專職人員 未制訂風(fēng)險管理計劃（RMP） 大部分企業(yè)均未建立RMP 產(chǎn)品風(fēng)險管理計劃是對藥品風(fēng)險的一種主動管理體系，對于大輸液、中藥注射劑、高活性的性激素類藥品（包括計劃生育藥品）等易導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的高風(fēng)險藥品，建立RMP尤為重要,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/藥物警戒,4

37、8,藥物警戒體系中存在的問題2,藥品不良反應(yīng)管理不健全 集團缺少要求下屬企業(yè)上報藥品不良反應(yīng)信息的報告體系和處理程序 企業(yè)對藥品不良反應(yīng)信息的收集工作只限于接聽投訴電話等，缺少主動收集 顧客滿意度調(diào)查表中缺少不良反應(yīng)的調(diào)查內(nèi)容 未把完善產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品說明書作為藥品不良反應(yīng)調(diào)查和評估的目標 缺少不良反應(yīng)跟蹤調(diào)查的程序和經(jīng)費保障 藥品不良反應(yīng)報告沒有單獨歸檔，而歸入投訴檔案,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/藥物警戒,49,藥物警戒體系中存在的問題3,藥品召回沒保障 產(chǎn)品召回的程序沒有通過模擬召回驗證 部分藥品的銷售渠道很難控制，不能全部召回 分銷商合同中缺少主動提供藥品安全信息的責(zé)任 對銷售體系缺少必

38、要的技術(shù)支持 不能對醫(yī)生、藥師和患者進行必要的安全用藥教育 不能及時和正確引導(dǎo)醫(yī)生臨床合理用藥,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/藥物警戒,50,第二章：常見問題與相關(guān)隱患/相關(guān)隱患,缺陷導(dǎo)致的相關(guān)隱患,體系、組織保障和人員能力的缺陷將引發(fā) 難以保證及時發(fā)現(xiàn)問題，必然導(dǎo)致無法有效應(yīng)對 產(chǎn)品放行責(zé)任人級別較低（如QA經(jīng)理），放行容易受到上級干擾，不能獨立行使其質(zhì)量職責(zé) 質(zhì)量部人員缺少，不能進行動態(tài)質(zhì)量管理，難以及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的重大隱患 相關(guān)管理軟件的缺陷將引發(fā) 缺少系統(tǒng)的文件管理體系、不能保證研究資料的真實性、完整性，對產(chǎn)品研究過程缺少可追溯性，影響產(chǎn)品上市后的工藝和質(zhì)量進一步研究和完善工作 藥品

39、安全難以保障 產(chǎn)品將缺乏持續(xù)的市場競爭力 安全事件的危機處理直接關(guān)系到企業(yè)的生存,建設(shè)企業(yè)藥品安全體系的建議 構(gòu)建企業(yè)藥品安全管理組織體系 建議對生產(chǎn)的藥品進行風(fēng)險分級管理 構(gòu)建藥品研發(fā)安全管理體系 構(gòu)建藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全管理體系 構(gòu)建藥物警戒體系,52,構(gòu)建藥品安全管理組織體系,在最高層面成立質(zhì)量安全委員會 由主要領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任質(zhì)量安全委員會正、副主任 由全部下屬企業(yè)的質(zhì)量副總/總監(jiān)/質(zhì)量受權(quán)人作為成員 質(zhì)量安全委員會下設(shè)常務(wù)辦事機構(gòu)質(zhì)量安全部 選派適量素質(zhì)高、專業(yè)水平高、經(jīng)驗豐富、溝通能力強的人員負責(zé)日常工作 確保企業(yè)藥品安全監(jiān)管工作處于可控和常態(tài)化 建議立即選擇高危點進行安全事件應(yīng)急測試，及時發(fā)

40、現(xiàn)問題，及早預(yù)警和彌補體系缺陷,第三章：體系建設(shè)的相關(guān)建議/構(gòu)建體系,53,質(zhì)量安全委員會職責(zé),制定集團質(zhì)量安全方針目標 制定集團質(zhì)量安全行動計劃 制定集團風(fēng)險管理計劃 定期研究集團及所屬企業(yè)質(zhì)量安全狀況 對存在的重大隱患問題及時采取有效預(yù)警措施和解決措施 對發(fā)生的重大不良事件采取緊急應(yīng)對措施,第三章：體系建設(shè)的相關(guān)建議/構(gòu)建體系,54,質(zhì)量安全部職責(zé),在質(zhì)量安全委員會的領(lǐng)導(dǎo)下進行工作 對所屬企業(yè)進行調(diào)研，做到心中有數(shù) 對所屬企業(yè)進行分層次、針對性培訓(xùn) 制定年度審計計劃，組織不同的審計組，分別對企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、警戒體系進行審計 指導(dǎo)并協(xié)助企業(yè)妥善處理發(fā)生的不良事件 對重大不良事件進行危機處理

41、 建立企業(yè)質(zhì)量安全報告制度，對報告/報表進行統(tǒng)計分析，及時發(fā)現(xiàn)潛在問題，及時通報預(yù)警 建立質(zhì)量安全信息中心，及時掌握政策動態(tài)，為企業(yè)服務(wù) 處理領(lǐng)導(dǎo)交辦的日常事務(wù),第三章：體系建設(shè)的相關(guān)建議/構(gòu)建體系,55,對生產(chǎn)的藥品進行風(fēng)險分級管理,按風(fēng)險分為高、較高、低三個風(fēng)險等級 高風(fēng)險藥品管理 定義：是指質(zhì)量缺陷或不適當(dāng)使用有可能導(dǎo)致患者死亡或嚴重不可逆性損傷的藥品。例治療性輸液、大輸液、搶救用藥、中藥注射劑等產(chǎn)品 對于此類產(chǎn)品應(yīng)制定從研發(fā)、生產(chǎn)過程的質(zhì)量監(jiān)控到臨床藥物警戒的整體風(fēng)險管理計劃，以保證藥品全過程的安全 較高風(fēng)險藥品管理 定義：是指質(zhì)量缺陷或不適當(dāng)使用有可能導(dǎo)致患者嚴重傷害的藥品。例激素類

42、、青霉素、頭孢霉素類等高活性、高致敏產(chǎn)品 對于此類的新藥和仿制藥品，應(yīng)針對最易產(chǎn)生風(fēng)險的藥品生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)制定風(fēng)險管理計劃 低風(fēng)險藥品 定義：是指質(zhì)量缺陷或不適當(dāng)使用一般不足以造成患者嚴重不良反應(yīng)的藥品。例營養(yǎng)補充劑、用于治療普通胃腸道疾病的口服制劑等產(chǎn)品 對于此類仿制藥品，由企業(yè)自己進行風(fēng)險管理,第三章：體系建設(shè)的相關(guān)建議/風(fēng)險分級,56,構(gòu)建藥品研發(fā)安全管理體系,建立健全組織結(jié)構(gòu)（特別是研發(fā)QA） 完善文件管理系統(tǒng) 重視技術(shù)轉(zhuǎn)讓和知識轉(zhuǎn)移 加強雜質(zhì)研究 建立健全研究項目的退出機制,第三章：體系建設(shè)的相關(guān)建議/研發(fā),57,構(gòu)建藥品生產(chǎn)安全管理體系1,建立健全生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)督管理文件體系 完善各企業(yè)質(zhì)量保證體系的組織結(jié)構(gòu)