自身免疫性疾病

1、自身免疫性疾病,一. 概述,1. 基本概念,自身免疫 autoimmunity 自身免疫病 autoimmune disease,機體對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象,而導(dǎo)致 的疾病狀態(tài),自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和損傷細胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定,生理狀態(tài)已知可測出的一些 自身抗體,肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細胞色素C、膠原、髓鞘堿性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、IgG、各種激素,自身免疫病,2. 自身免疫病的基本特征,血液中可測到高效價的自身抗體和/或自身應(yīng)答性T淋巴細胞,自身抗體或自身應(yīng)答性T淋巴細胞造成相應(yīng)的組織細胞損傷或功能障礙,病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強度密

2、切相關(guān),反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,3. 分類,器官特異性 器官非特異性,又稱全身性或系統(tǒng)性,器官特異性： 毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（Addison?。?慢性潰瘍性結(jié)腸炎 I 型糖尿病 重癥肌無力 非器官特異性：（系統(tǒng)性） 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE,自身免疫病的分類,二. 自身免疫病的免疫損傷機制及典型疾病,1. 以自身抗體引起的損害,細胞或基底膜破壞 功能紊亂 免疫復(fù)合物沉積,自身免疫性溶血性貧血、肺出血腎炎綜合征,Graves病、重癥肌無力,SLE,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE,自身細胞核抗原,IgG型自身抗體,復(fù)合物沉積于 腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細胞壁

3、,細胞損傷,釋放更多的核抗原,2. 自身反應(yīng)性T 細胞引起的損害,胰島素依賴型糖尿病（IDDM,CD8 + CTL 對胰島的細胞發(fā)生免疫應(yīng)答,實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE,髓鞘堿性蛋白（MBP,多發(fā)性硬化癥,三. 自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素,1. 免疫隔離部位抗原的釋放,精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白,手術(shù)、外傷、感染,交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎,2. 自身抗原發(fā)生改變,生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素,肺炎支原體感染,紅細胞抗原改變,變性IgG,抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子,中性粒細胞吞噬病原體時釋放的溶酶體酶,多種藥物 如 甲基多巴,血細胞抗原改變,如 肼苯噠嗪、普魯卡

4、因酰胺、異煙肼,SLE樣綜合征,3. 分子模擬 （或交叉抗原,微生物抗原,自身抗原,相似決定基（或交叉抗原,感染,激活自身應(yīng)答,損傷,溶血性鏈球菌,腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜,急性腎小球腎炎,風(fēng)濕性心臟病,柯薩奇病毒,胰島細胞,糖尿病,熱休克蛋白,腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎,4. 多克隆刺激劑的旁路活化,佐劑、超抗原、絲裂原等,非特異性激活耐受狀態(tài)的T細胞,提供輔助信號,活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的 B細胞,超抗原,APC,APC,非自身反應(yīng)T細胞克隆,自身反應(yīng)T細胞克隆,超抗原激活作用,5. 決定基擴展,抗原表位,優(yōu)勢表位 隱蔽表位,初始接觸時,激活免疫應(yīng)答,后續(xù)免疫應(yīng)答中,免疫系統(tǒng)對自

5、身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加,是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病,6. 免疫忽視的突破,自身抗原（濃度太低,自身應(yīng)答性T不能激活也不能無能,激活,多克隆激活劑、CK等,損傷,7. 遺傳因素,補體基因、Fas/FasLIg基因缺陷,MHC與疾病關(guān)聯(lián),自身免疫病與MHC的相關(guān)性,疾病 HLA型別 相對危險率 強直性脊柱炎 B27 87.4 急性前葡萄膜炎 B27 10.04 肺腎綜合征 DR2 15.9 多發(fā)性硬化癥 DR2 4.8 Graves病 DR3 3.7 重癥肌無力 DR3 2.

6、5 SLE DR3 5.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2 類風(fēng)關(guān) DR4 4.2,8、性別,自身免疫病與性激素的相關(guān)性,疾病 強直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5 多發(fā)性硬化癥 10.0 Graves病 4-5 重癥肌無力 1 SLE 10-20 I 型糖尿病 1 類風(fēng)關(guān) 3 橋本氏甲狀腺炎 4-5,四. 自身免疫病的防治原則,1. 預(yù)防和控制病原體感染,分子模擬、 多克隆旁路激活、 炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達異常、 自身抗原改變、 免疫復(fù)合物形成,2. 使用免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A、FK506： 抑制T細胞功能,硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有絲分裂,特異性TCR受體拮抗肽,3. 抗炎治療,皮質(zhì)激素,水楊酸類,前列腺素抑制劑,補體拮抗劑,4. 細胞因子調(diào)節(jié)治療,調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡,5. 特異性抗體治療,抗TNF-抗體 對類風(fēng)關(guān)有效,抗MHC或CD4抗體 可減緩