內(nèi)科學(xué)課件造血干細(xì)胞移植及其進(jìn)展--劉競(jìng)

1、造血干細(xì)胞移植及其進(jìn)展,干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞。它包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。 造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來(lái)源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。,造血干細(xì)胞,（HSCT） 泛指將各種來(lái)源的正常造血干細(xì)胞在患者接受超劑量化（放）療后，通過(guò)靜脈輸注移植入受體內(nèi)，以替代原有的病理性造血干細(xì)胞，從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。,造血干細(xì)胞移植,造血干細(xì)胞移植的臨床種類,造血干細(xì)胞移植 （HSCT）,外周血干細(xì)胞移植 （PBSCT）,造血干細(xì)胞移植的基本步驟,各類HSCT治療白血病的療效比較,ASCT與Allo-SCT的比較,不同異基因造血干細(xì)胞移植比較,異基因骨髓移

2、植,優(yōu)點(diǎn)：植入率高 、 移植物抗宿主病 (GVHD)發(fā)生率較低 ，是多種惡性和非惡性血液病首選 的造血干細(xì)胞來(lái)源. 缺點(diǎn)：供體來(lái)源有限 ，同胞 HLA（組織相容性白細(xì)胞抗原）全相合的機(jī)率僅 14，制約移植開(kāi)展 。對(duì)無(wú)合適 HLA相合同胞供體的患兒 ，HLA相合的非血緣相關(guān) 志愿供髓者是HSCT另一選擇.,異基因外周血造血干細(xì)胞移植(allo-PBSCT),優(yōu)點(diǎn)：植入 率 高 、造 血重 建快 ，其 ANC（絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)）和PLT（血小板）恢 復(fù)的平 均 時(shí)間分 別 為 14 d和 13 d。 缺點(diǎn)：cGVHD特別是廣泛難治性 cGVHD（慢性移植物抗宿主?。┌l(fā)生率高 。,臍血移植 (UCB

3、T),優(yōu)點(diǎn)：易于采集，供者沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，血源感染的風(fēng)險(xiǎn)小 ，允許 HLA配型不合及應(yīng)用簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)點(diǎn) 。 缺點(diǎn)：植入率稍低 (約 90)，造血及 免疫重建延遲 ，早期 移植 相關(guān)死亡率高 ，GVHD發(fā)生率低(特別 。IV。GVHD)，但未增加惡性病的復(fù)發(fā)率。,臍帶血移植所面臨的問(wèn)題,1. 單個(gè)胎盤臍帶血干細(xì)胞數(shù)量有限 2. 極易污染母親淋巴細(xì)胞發(fā)生致命的GVHD占3% 3. 易腫瘤復(fù)發(fā) 4. 發(fā)生遺傳性疾病有較高的危險(xiǎn)性,并發(fā)癥,并發(fā)癥的防治,BMT患者易發(fā)生細(xì)菌、真菌、病毒感染 1.恢復(fù)早期（移植后數(shù)周） 中性粒細(xì)胞減少，首次感染主要是細(xì)菌 2.恢復(fù)中期（移植后2、3個(gè)月） 中性粒細(xì)胞恢復(fù)，細(xì)菌

4、、真菌感染得到控制，但肝脾念珠菌綜合癥高發(fā)、CMV、HBV、VZV感染增多 3.恢復(fù)晚期（移植3月后）免疫恢復(fù)，感染危險(xiǎn)性下降,感染,感染的預(yù)防 1.保護(hù)性隔離： 空氣層流凈化室 2.抗微生物藥物 ：胃腸道局部應(yīng)用、全身性應(yīng)用 3.促進(jìn)免疫恢復(fù) ：細(xì)胞因子，如G-CSF、GM-CSF,感染的治療 如體溫高達(dá)38度左右，在停止輸血、輸液后23小時(shí)后仍不退，應(yīng)考慮感染，注意口腔、肛周、導(dǎo)管處， 對(duì)感染部位作藥敏實(shí)驗(yàn)，之前可以經(jīng)驗(yàn)性用藥.,GVHD,1.急性GVHD的預(yù)防 （1）單一免疫抑制劑 MTX、CSA、FK506、MMF （2）聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑 CSA+短程MTX （3）TC清除 2.急性

5、GVHD的治療 糖皮質(zhì)激素、ATG、CSA、OKT3、CD25單抗 3.急性GVHD的預(yù)后 治療失敗后，死亡率極高,慢性GVHD 預(yù)防 沒(méi)有特異性預(yù)防方法 最有效的cGVHD的預(yù)防方法是有效預(yù)防 aGVHD,并盡可能減輕aGVHD的發(fā)病程度,慢性GVHD 治療 交替應(yīng)用CSA及糖皮質(zhì)激素,必要時(shí)加用CTX、硫唑嘌呤 胎盤球蛋白對(duì)cGVHD有一定治療作用 反應(yīng)停、青霉胺對(duì)cGVHD,特別是皮膚型的cGVHD有一定療效 MMF對(duì)難治性cGVHD有一定療效,是治療cGVHD一種有前途的新藥,造血干細(xì)胞移植的主要進(jìn)展,第一種表述,基礎(chǔ)研究不斷深入。尤其是對(duì)造血及造血細(xì)胞生物特性的認(rèn)識(shí)以及造血細(xì)胞檢測(cè)、

6、鑒別、分離、定向擴(kuò)增和改造(基因修飾和免疫性能改變)等,直接促進(jìn)了臨床應(yīng)用。 移植技術(shù)不斷提升。包括移植前準(zhǔn)備,移植物的動(dòng)員、采集，干細(xì)胞分離純化、HLA分型技術(shù)的進(jìn)步、移植物中殘留腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)和凈化、預(yù)處理方案的完善、GVHD的防治、細(xì)胞因子的應(yīng)用、移植后支持治療以及近遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治等各個(gè)環(huán)節(jié)上都有顯著的改進(jìn)。,移植適應(yīng)證增多。使更多患者從中受益。 移植干細(xì)胞來(lái)源擴(kuò)大。HLA部分相合同胞、表型相合無(wú)關(guān)供體、臍帶血干細(xì)胞移植。 移植相關(guān)并發(fā)癥顯著下降。,高?；颊呓邮芘湫筒煌膯伪缎偷寞熜У玫礁纳?非血緣關(guān)系發(fā)展形勢(shì)喜人 異基因的年齡上限上移：可以考慮擴(kuò)大到歲 預(yù)處理方案越來(lái)越優(yōu)化：以盡量多

7、殺傷腫瘤細(xì)胞而盡量保留患者正常髓系細(xì)胞為原則,第二種表述,第三種表述,主要進(jìn)展有三方面,一、造血干細(xì)胞的來(lái)源除了骨 髓以外，外周血與臍帶血已經(jīng)穩(wěn)步上升.,二、配型不合一半相合的移植正 在迅速增多.,三、移植的預(yù)處理方案已有不斷改進(jìn)不但使移植的療效提高，而且使受者的年齡上限亦由歲提高到歲.,針對(duì)各病種的進(jìn)展,（一）HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT （二）HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT （MMFD-HSCT） （三）非血緣關(guān)系allo-HSCT,針對(duì)各病種的進(jìn)展,（一）HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT （二）HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT （MMFD-HSCT） （

8、三）非血緣關(guān)系allo-HSCT,（一）HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT,1.初次或再次緩解的AML： 適應(yīng)征：限于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的AML患者 對(duì)于首次獲得CR的所有預(yù)后中等和年齡小于60歲的預(yù)后不良組AML患者，均應(yīng)該將HLA完全相合的血緣關(guān)系供者allo-HSCT作為首選治療方案。,對(duì)再次緩解的預(yù)后良好、預(yù)后中等和年齡小于60歲的預(yù)后不良組AML患者，建議選擇allo-HSCT，是改善此類患者預(yù)后的最佳方案. 誘導(dǎo)治療失敗的難治性AML應(yīng)選擇allo-HSCT作為解救方案.,預(yù)處理：年齡是限制allo-HSCT預(yù)后的重要因素，減少預(yù)處理劑量可適當(dāng)放寬對(duì)年齡的限制。 預(yù)處理研究重點(diǎn)：

9、在預(yù)處理中加入腫瘤靶向治療藥物：抗CD33單抗、放射標(biāo)記的單抗。 在預(yù)處理中加入中、大劑量馬法蘭、賽替哌、馬利蘭、氟達(dá)拉濱,支持治療的改進(jìn)減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生 加強(qiáng)GVHD的預(yù)防和治療：西羅莫司、霉酚酸酯的預(yù)防性應(yīng)用. 增加造血干細(xì)胞的輸入量. 加強(qiáng)CMV、EBV的檢測(cè)和感染的預(yù)防.,改進(jìn)對(duì)真菌感染的診治：斯皮仁偌、伏立康唑、卡泊芬凈. HLA配型技術(shù)的改進(jìn). 正確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、移植方案的選擇.,2.成人ALL緩解后治療 適應(yīng)癥： 對(duì)沒(méi)有不良預(yù)后因素的標(biāo)危組CR1期：不作為一線鞏固治療方案（但有不同觀點(diǎn)）. 高危組CR1期：有助于改善預(yù)后. Ph染色體陽(yáng)性ALL患者：首選allo-HSCT.,3

10、、CML 目前現(xiàn)狀 目前仍是唯一治愈手段. 年齡與HLA的限制. TRM、GVHD. 繼發(fā)腫瘤、內(nèi)分秘失調(diào)、白內(nèi)障等晚期并發(fā)癥.,影響allo-HSCT的預(yù)后因素 移植時(shí)患者所處的疾病階段（最主要因素）：AP、BP者復(fù)發(fā)率、TRM均高于CP，生存率依次減半 年齡（重要因素）：TRM隨年齡遞增，對(duì)TBI預(yù)處理的移植療效影響顯著。年齡小于21歲的患者預(yù)后較好， 從診斷到移植的間隔時(shí)間：盡早進(jìn)行好,方案選擇 45歲有HLA匹配的同胞供者，35歲有HLA匹配的無(wú)關(guān)供者： 首選allo-HSCT BCR/ABL非依賴性（Ph染色體陰性）、Imatinib耐藥者： 首選allo-HSCT,Imatinib

11、試驗(yàn)性治療：36個(gè)月評(píng)估： 反應(yīng)良好：繼續(xù)治療。 治療失?。毫⒓催M(jìn)行allo-HSCT。 （治療失敗是指3、6、12個(gè)月Ph染色體陽(yáng)性率分別65%、35%、5%）,（二）HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT （MMFD-HSCT）,1、體外未去除T細(xì)胞的MMFD-HSCT 1）植入率： 與HLA不合程度有關(guān)：宿主抗移植物方向HLA-A、B、DR完全相合時(shí)，植入失敗率為7%，1個(gè)位點(diǎn)不合時(shí)為9%，2個(gè)位點(diǎn)不合時(shí)為21%. 與原發(fā)病的種類有關(guān)：CML13%，其他白血病4%. 與預(yù)處理強(qiáng)度有關(guān)：增強(qiáng)強(qiáng)度可降低排斥率.,2）a-GVHD：發(fā)生更早、嚴(yán)重程度更高. 3）c-GVHD：發(fā)生時(shí)間提前、發(fā)生

12、廣泛型c-GVHD比例上升，但嚴(yán)重程度與HLA相合時(shí)無(wú)差異. 4）生存率：供受者HLA1個(gè)位點(diǎn)不合時(shí)，移植后總體生存率與HLA相合同胞接近，隨著HLA位點(diǎn)不合增加，生存率呈下降趨勢(shì).,2、移植物中T細(xì)胞體外去除后HSCT 能降低GVHD發(fā)生率、TRM，但明顯提高了排斥率. 探索方向： 1）增強(qiáng)預(yù)處理方案 2）選擇性體外去除T淋巴細(xì)胞,3）保留性去除T淋巴細(xì)胞. 4）體外選擇性去除移植物中活性T細(xì)胞或體外誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受. 5）增加干細(xì)胞數(shù)量.,3、供受者同時(shí)免疫耐受誘導(dǎo)進(jìn)行HLA不合移植的新方法. 細(xì)胞因子誘導(dǎo)供受者免疫耐受： 1）G-CSF應(yīng)用于供者體內(nèi)誘導(dǎo)免疫耐受：將G-CSF動(dòng)員的骨髓

13、和外周血混合移植物用于HLA相合HSCT，初步臨床研究證實(shí)：可快速植入、GVHD與HLA相當(dāng)甚至減輕.,2） G-CSF體內(nèi)誘導(dǎo)供者免疫耐受+強(qiáng)免疫抑制劑（含ATG）誘導(dǎo)受體免疫耐受： HLA13個(gè)位點(diǎn)不合HSCT200多例（其中80%為23個(gè)位點(diǎn)不合），結(jié)果：1例出現(xiàn)短暫植入后迅速排斥，移植5個(gè)月后出現(xiàn)自體恢復(fù)，其余所有病例均獲穩(wěn)定持久異體植入.,預(yù)處理方案：Arac4g/m22d，Bu12mg/kg 2d ，Cy1.8g/m2 2d. 預(yù)防GVHD：CsA+MTX+MMF+ATG. 結(jié)果：a-GVHD發(fā)生率48%（度12%）. c-GVHD為70%，廣泛型c-GVHD為35%. 2年DFS

14、高危者40%50%，標(biāo)危者70%80%.,（三）非血緣關(guān)系allo-HSCT,1、供者登記中心（骨髓庫(kù)） 全球：50個(gè)， 中華骨髓庫(kù)，志愿者約140萬(wàn). 2、HLA配型 血清學(xué)配型（粗配）：相合者中有30%基因位點(diǎn)不合. 分子生物學(xué)配型（細(xì)配）：A、B、DRB1、DQ、DP、 C 、 Cw.,3、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白性受體（KIR） 抑制性KIR受抑制，活化NK細(xì)胞的活化性KIR 促進(jìn)重建，預(yù)防GVHD，增強(qiáng)GVL，避免復(fù)發(fā).,4、減低劑量預(yù)處理方案（RIC） 應(yīng)用不多，主要用于CML慢性期. Fludarabine 125180mg/m2+Myleran 8mg/kg PO or 6.4mg/kg Ivgtt 或+Melphalan100150mg/m2 所有患者都接受ATG或抗CD52單抗（alemtuzumab）.,5、GVHD預(yù)防 標(biāo)準(zhǔn)方案為CsA+MTX（短程