BPD的治療進(jìn)展

1、早產(chǎn)兒BPD的治療進(jìn)展,徐姝燕 2014年3月17日,BPD的新定義和病情分度,根據(jù)最新定義：BPD是指任何氧依賴超過(guò)28d的新生兒，如胎齡32周，根據(jù)糾正胎齡（PMA）36周或出院時(shí)需FiO2分為：（1）輕度：未用氧（2）中度： FiO2 30（3）重度： FiO2 30或需機(jī)械通氣。如胎齡32周，根據(jù)生后56d或出院時(shí)需FiO2分為上述輕中重度。 Jobe AH，Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasiaJ.Am J Respir Crit Care Med，2001，163(7):1723-1729.,BPD的發(fā)病率,不同地區(qū)治療方式（如給氧方式是否正確

2、補(bǔ)液是否過(guò)量等）診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，BPD發(fā)病率亦有所不同。且胎齡越小，發(fā)病率越高。 不同出生體重及診斷標(biāo)準(zhǔn)BPD的發(fā)病率 Fanaroff AA，Stoll BJ，Wright LL，et al.Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infantsJ.Am J Obstet Gynecol，2007，196(2): 147.e1-147.e8.,Company Logo,我國(guó)BPD的發(fā)病率,2006-01-012008-12-31以華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院為首的10家醫(yī)院進(jìn)行了為期3年的關(guān)于BPD發(fā)病

3、率及高危因素的調(diào)查。該研究以生后持續(xù)用氧28d為診斷標(biāo)準(zhǔn)，搜集了胎齡37周、存活28d的住院早產(chǎn)兒共12351例，其中符合BPD診斷的病例共156例，BPD總發(fā)病率為1.26。 上述資料提示，我國(guó)BPD主要見(jiàn)于胎齡32周，尤其是30周的早產(chǎn)兒 早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良調(diào)查協(xié)作組.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率及高危因素的多中心回顧調(diào)查分析J.中華兒科雜志，2011，49（9）：622-655.,BPD的病因及危險(xiǎn)因素,1.早產(chǎn)和低出生體重（早產(chǎn)兒BPD發(fā)病的根本內(nèi)在原因） 2.易感性和遺傳傾向性（哮喘，反應(yīng)性氣道疾病家族史，HLA-2，ACE，GST，IGF-1，IL-4，IL-10，TGF-）

4、3.吸入高濃度氧 4.機(jī)械通氣 5.感染 6.動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放 7.其他（營(yíng)養(yǎng)不良，小于胎齡兒，腎上腺功能不全）,經(jīng)典型和新型BPD,經(jīng)典BPD是1967年由Northway等首次報(bào)道并命名，是早產(chǎn)兒，尤其是胎齡26周，或出生體重1000g的極不成熟早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，具有獨(dú)特的病因病理及臨床特征。近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，隨著新生兒護(hù)理技術(shù)和治療手段的不斷改進(jìn)，以及產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素生后外源性肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用和保護(hù)性通氣策略的實(shí)施，革命性的改變了早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)后。 Northway描述的嚴(yán)重BPD已很少見(jiàn)，更為常見(jiàn)的是一種輕型BPD，即新型BPD。,經(jīng)典和新型BPD的病因,經(jīng)典B

5、PD發(fā)生的主要原因：氧中毒、氣壓傷或容量傷以及感染或炎癥等各種不利因素對(duì)發(fā)育不成熟的肺所導(dǎo)致的急性肺損傷，以及損傷后異常修復(fù)、肺血管重建。 Jobe AJ.The new BPD:an arrest of lung development J.Pediatr Res，1999，46（6）：641-641. 近年臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，宮內(nèi)感染或炎性損傷是新型BPD發(fā)病的重要因素。,經(jīng)典和新型BPD的病理特點(diǎn),Jobe AJ.The new BPD:an arrest of lung development J.Pediatr Res，1999，46（6）：641-641.,經(jīng)典和新型BPD的臨床特

6、點(diǎn),Merritt TA，Deming DD，Boynton BR.The new bronchopulmonary dysplasia:challenges and commentary J.Semin Fetal Neonatal Med，2009，14(6):345-357.,經(jīng)典和新型BPD的X線表現(xiàn),BPD的防治,無(wú)創(chuàng)通氣技術(shù) 允許性高碳酸血癥 產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用 其他治療技術(shù)（一氧化氮吸入，咖啡因）,無(wú)創(chuàng)通氣技術(shù)與BPD,極低或超低出生體重兒肺未發(fā)育成熟，往往需要一定形式的輔助呼吸和用氧支持來(lái)維持生命。盡管呼吸機(jī)支持的目的是為了維持生命，但應(yīng)盡量避免已知的對(duì)肺

7、造成損傷的因素，如過(guò)高的氣道壓力、潮氣量和吸入氧濃度，從而降低BPD的發(fā)生率。 CPAP(持續(xù)氣道正壓通氣) IPPV（間歇正壓通氣）,CPAP與BPD,納入：610例胎齡在25周到28周需要呼吸支持的早產(chǎn)兒，在出生后5min隨機(jī)分成兩組，每組分別采取經(jīng)鼻CPAP和氣管插管兩種不同的通氣策略，在矯正胎齡36周和出院前進(jìn)行評(píng)價(jià)。 結(jié)果：NCPAP組需要表面活性物質(zhì)的機(jī)會(huì)（38%）比氣管插管組（77%）減少1倍；在矯正胎齡36周時(shí)NCPAP組需氧的機(jī)會(huì)為29.3%，而插管組為35.1%,結(jié)論：提示早期CPAP應(yīng)用可以減少BPD的發(fā)生。,為盡可能避免氣管插管所致的肺損傷和BPD的發(fā)生，近年來(lái)較普遍采

8、用氣管插管應(yīng)用表面活性物質(zhì)后即拔除插管，給予CPAP應(yīng)用，即INSURE技術(shù)，從而減少BPD的風(fēng)險(xiǎn)。 多項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，NCPAP作為最初的無(wú)創(chuàng)通氣呼氣支持策略，顯著降低了BPD的發(fā)生率。然而在所有的研究對(duì)象中，NCPAP通氣模式不全是有效的。,NIPPV與BPD,納入：41例胎齡小于32周，出生體重6001250g，生后1h內(nèi)需要?dú)夤懿骞芎捅砻婊钚晕镔|(zhì)治療并且胸片符合RDS特征的早產(chǎn)兒，被隨機(jī)分為2組，即SNIPPV組和氣管插管持續(xù)呼吸機(jī)應(yīng)用組。氣管插管持續(xù)呼吸機(jī)應(yīng)用組予以表面活性物質(zhì)后連續(xù)氣管插管機(jī)械通氣治療，在拔管后應(yīng)用SNIPPV通氣模式（secondary mode）； SNIPP

9、V組是表面活性物質(zhì)后立即拔管予以首選SNIPPV通氣模式(primary mode)。在住院期間和出院后進(jìn)行評(píng)估。 結(jié)果：SNIPPV組與氣管插管持續(xù)呼吸機(jī)應(yīng)用組相比，BPD發(fā)生率或病死率在兩組分別為20%和52%，BPD的發(fā)生分別為10%和33%。,結(jié)論：將SNIPPV作為氣管插管應(yīng)用表面活性物質(zhì)即拔管后的首選通氣模式，較氣管插管連續(xù)機(jī)械通氣，顯著降低了BPD的發(fā)生。 SNIPPV和NCPAP均能降低BPD的發(fā)生率，那么對(duì)于BPD的防治SNIPPV和NCPAP通氣模式哪種更有優(yōu)勢(shì)呢？,SNIPPV、NCPAP與BPD,納入：64例胎齡小于34周，診斷為RDS的早產(chǎn)兒，予以氣管插管通氣治療。拔

10、管后，被隨機(jī)分為SNIPPV和NCPAP組，在住院期間和出院后對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。 結(jié)果： SNIPPV組成功拔管率（32/34）94%高于NCPAP組（18/30）60%， SNIPPV組拔管后需氧時(shí)間488d 少于NCPAP組595d，并且SNIPPV組ROP，CLD的發(fā)生率要小于NCPAP組。,結(jié)論：將SNIPPV作為氣管插管機(jī)械通氣拔管后的呼吸支持模式，較NCPAP能減少后續(xù)用氧時(shí)間和再次插管，減少BPD的發(fā)生。,小結(jié),相對(duì)于氣管插管機(jī)械通氣，NIPPV和NCPAP作為最初或拔管后的治療對(duì)肺損傷起保護(hù)作用，從而減少BPD的發(fā)生，并且與NCPAP比較，NIPPV能提高拔管的成功率，減少患兒出院

11、前的用氧時(shí)間。,允許性高碳酸血癥與BPD,傳統(tǒng)滿足生理學(xué)指標(biāo)正常值： PaO2 5080mmHg， PaCO2 40mmHg 嚴(yán)重呼衰時(shí)，為了達(dá)到理想生理指標(biāo)，需要較高的呼吸機(jī)支持強(qiáng)度，其結(jié)果是肺損傷明顯增加。 如果使用相對(duì)低的呼吸機(jī)支持強(qiáng)度，雖然血?dú)獾纳碇笜?biāo)可能未達(dá)到理想水平， PaCO2還高出正常水平，如支持或允許這種高碳酸血癥，則可以減少肺損傷的發(fā)生。 允許性高碳酸血癥的范圍，在新生兒尚無(wú)明確定義，一般認(rèn)為PaCO2在4555mmHg之間是安全的。（PH7.22， PaCO2 60mmHg ） Miller J，Carlo W.Safety and effectiveness of p

12、ermissive hypercapnia in the preterm infant J.Curr Opin Pediatr，2007,191:142-144.,以人口學(xué)為基礎(chǔ)的研究，對(duì)407例胎齡小于28周或1000g早產(chǎn)兒的歷史對(duì)照研究，結(jié)果提示允許性高碳酸血癥可以減少BPD的發(fā)生率。,兩項(xiàng)較大的回顧性調(diào)查顯示，在生后最初4d內(nèi)將PaCO2保持在 50mmHg或在使用肺表面活性物質(zhì)前 40mmHg可使BPD的發(fā)生率下降。 Kraybill EN，Runyun DK，Bose CL，et al.Risk factors for chronic lung disease in infants

13、 with birth weights of 751 to 1000 gramsJ. Pediatr，1989，115：115120. Garland JS，Buck RK，Allred EN，et al. Hypocarbia before surfactant therapy appears to increase bronchopulmonary dysplasia risk in infants with respiratory distress syndrome J. Arch Pediatr Adolesc Med，1995，149：617622.,小結(jié),允許性高碳酸血癥策略在啟用

14、機(jī)械通氣前即采用，可改善新生兒肺的預(yù)后，并且是安全的。所以目前的文獻(xiàn)支持允許性高碳酸血癥作為新生兒呼吸支持的一種可選擇模式，但仍需大量的研究數(shù)據(jù)證實(shí)。,產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與BPD,炎癥被認(rèn)為在BPD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。糖皮質(zhì)激素治療BPD的原理基于其抗炎癥的作用。盡管20世紀(jì)90年代大劑量的糖皮質(zhì)激素治療一度成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而其短期和長(zhǎng)期的副作用，如高血壓，高血糖，消化道出血，感染，心臟肥厚，尤其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響已經(jīng)逐漸被認(rèn)識(shí)。,產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與BPD,地塞米松 氫化可的松 吸入糖皮質(zhì)激素,地塞米松與BPD,2010年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)修訂策略顯示： Committee on

15、fetus and newborn.Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disese in preterm infants J. Pediatrics，2010,126:800-808. 1.出生后一周內(nèi)應(yīng)用地塞米松，治療作用可能不會(huì)大于其副作用。相反，出生一周后應(yīng)用地塞米松可能會(huì)降低死亡率，并且不會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的遠(yuǎn)期副作用。 2.予以發(fā)生BPD危險(xiǎn)率比較低（35%）的患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱的發(fā)生率增高；相反予以發(fā)生BPD危險(xiǎn)率比較高（65%）的患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱的發(fā)生率降低。,納入：

16、262例體重500-1999g，出生時(shí)伴有呼吸窘迫綜合癥的早產(chǎn)兒。出生1d時(shí)靜脈給予地塞米松0.5mg/Kg/d，持續(xù)時(shí)間7d,之后逐天減量，直至28d，安慰劑做對(duì)照。觀察學(xué)齡期的神經(jīng)發(fā)育情況。 結(jié)果：地塞米松組學(xué)齡期孩子的神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，視聽(tīng)功能均較安慰劑組有所下降，并且其認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)能力也有所下降。,結(jié)論：生后早期大劑量應(yīng)用地塞米松不但不能治療CLD,而且可影響患兒早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。,地塞米松治療BPD小結(jié),盡管大劑量的地塞米松（大約0.5mg/Kg/d）可以降低BPD的發(fā)生率，然而其可能導(dǎo)致早期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，所以不被推薦。小劑量的地塞米松（0.2mg/Kg/d）可以降低B

17、PD的發(fā)生率，提高拔管的成功率，并且現(xiàn)階段并沒(méi)有小劑量地塞米松治療導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的報(bào)道。晚期（3周）的而非早期（ 4d ）和中期（714d）的地塞米松治療可能是BPD的預(yù)防措施。綜上所述，小劑量晚期地塞米松治療尚可被推薦，但仍需大量權(quán)威的研究進(jìn)一步證實(shí)。,氫化可的松與BPD,一項(xiàng)RCT研究表明，與地塞米松治療比較，氫化可的松可以使需呼吸機(jī)治療的患兒盡早撤機(jī)，并且能夠減少出院前的用氧時(shí)間。 M. van Der Heide-Jalving，P. J. Kamphuis，M. J. van Der Laan，et al.“Short- and long-termeffects of neon

18、atal glucocorticoid therapy：is hydrocortisone an alternative to dexamethasone?”.Acta Paediatrica， 2003，92（7）：827835. 另一項(xiàng)RCT研究表明，對(duì)學(xué)齡期兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行評(píng)估，地塞米松組與安慰劑組無(wú)差異。 O. M. Peltoniemi，A. Lano，R. Puosi，et al.“Trial of early neonatal hydrocortisone：two-year follow-up,”.Neonatology， 2009 ，95（3）： 240247.,氫化可的

19、松治療BPD小結(jié),在RCTs研究中，大劑量（36mg/Kg/d）氫化可的松治療不能降低死亡率和BPD的發(fā)生率，并且尚無(wú)對(duì)其短期和長(zhǎng)期的副作用評(píng)估，不被推薦。早期小劑量（1mg/Kg/d）的氫化可的松治療可能會(huì)降低BPD的發(fā)生率。與應(yīng)用地塞米松比較，早期小劑量氫化可的松治療可以使需呼吸機(jī)治療的患兒盡早撤機(jī)，并且能夠減少出院前用氧時(shí)間，對(duì)兒童遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無(wú)不利影響，可以被推薦應(yīng)用于臨床，但仍需大量權(quán)威的研究進(jìn)一步證實(shí)。,吸入糖皮質(zhì)激素與BPD,為了避免糖皮質(zhì)激素的全身副反應(yīng)，有研究給具有發(fā)生BPD危險(xiǎn)的早產(chǎn)兒早期（2周）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。在這些研究中將倍他米松，布地奈德，氟尼縮松，氟替卡松與

20、安慰劑進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示治療組呼吸機(jī)應(yīng)用和矯正胎齡36周時(shí)對(duì)氧氣的需要呈下降的趨勢(shì)，BPD發(fā)生率有所下降，呼吸機(jī)撤離提前，但差異缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 B. H. Lee, B. J. Stoll, S. A. McDonald, and R. D. Higgins,“Adverse neonatal outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal betamethasone,” Pediatrics,vol. 117, no. 5, pp. 15031510, 2006. 對(duì)于需機(jī)械通氣的BPD患兒持續(xù)吸入糖皮質(zhì)

21、激素14周，可顯著提高拔管的成功率，但遠(yuǎn)期療效尚不確定，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響還需進(jìn)一步評(píng)估。 C. OCallaghan, J. Hardy, J. Stammers, T. J. Stephenson, and D. Hull, “Evaluation of techniques for delivery of steroids to lungs of neonates using a rabbit model,” Archives of Disease in Childhood, vol. 67, no. 1, pp. 2024, 1992. 因此，在BPD的治療中，吸入糖皮質(zhì)激素的療效需要

22、進(jìn)一步證實(shí)。,小結(jié),晚期小劑量地塞米松治療以及早期小劑量氫化可的松治療可以推薦應(yīng)用于臨床BPD的防治，而吸入性糖皮質(zhì)激素的療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。,支氣管擴(kuò)張劑與BPD,嚴(yán)重BPD患兒往往伴有氣道平滑肌肥厚和氣道高反應(yīng)性，因此全身性和吸入性支氣管擴(kuò)張劑已被用于BPD的治療。 支氣管擴(kuò)張劑:受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇，異丙腎上腺素，特布他林等)和抗膽堿能藥物（阿托品和異丙阿托品等），單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。 許多文獻(xiàn)目前只提到支氣管擴(kuò)張劑對(duì)肺功能的短期作用，即短期內(nèi)擴(kuò)張支氣管，改善肺功能，但關(guān)于支氣管擴(kuò)張劑對(duì)預(yù)防和治療BPD長(zhǎng)期作用的證據(jù)尚無(wú)人報(bào)道。 結(jié)論：支氣管擴(kuò)張劑還未完全推薦用于BPD的治療。,NO吸入

23、與BPD,理論上，NO具有擴(kuò)張肺血管，擴(kuò)張支氣管，和抑制肺部炎癥反應(yīng)的作用。 臨床前研究也提示，吸入NO能改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的BPD預(yù)后。 NO治療BPD的可能機(jī)制是：能保留肺的生長(zhǎng)、使肺彈力纖維正常沉積和促進(jìn)肺泡期次級(jí)隔膜的發(fā)育，能糾正因NO系統(tǒng)介導(dǎo)異常所致的BPD病理過(guò)程。 1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)將iNO用于新生兒，但僅限于34周有低氧性呼吸衰竭和有超聲證實(shí)的肺動(dòng)脈高壓患者。 15年來(lái)，多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，iNO對(duì)BPD的療效還存在爭(zhēng)議。,Schreiber的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究對(duì)生后1周內(nèi)RDS早產(chǎn)兒iNO的效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受NO治療的早產(chǎn)兒病死率或BPD的發(fā)生率明顯下降。

24、Schreiber MD，Gin-Mestan K ,Marks JD，et al.Inhaled nitric oxide in preterm infants with respiratory distress syndrome J. N Eng J Med，2003，349:2099-2107. 另一項(xiàng)多中心研究納入420例胎齡34周、出生體重4011500g，應(yīng)用表面活性物質(zhì)治療后仍有呼吸衰竭的早產(chǎn)兒，在早期隨機(jī)選擇NO或安慰劑治療，結(jié)果顯示早期NO治療組病死率或BPD的發(fā)生率都沒(méi)有下降。 Donohue PK，Gilmore，Cristofale E，et al. al.Inhaled nitric oxide in preterm infants：A systemic review J. Pediatrics，2011，127：e414-422.,一