肝硬化性心肌病

1、肝硬化性心肌病Cirrhotic Cardiomyopathy，CCM,肝硬化患者常存在潛在的心肌損害，心臟對應(yīng)激/負(fù)荷的反應(yīng)能力減弱肝硬化心肌?。–CM) 在各類型的肝硬化中，都存在CCM 心臟反應(yīng)能力減弱的程度在各類型的肝硬化患者中相似 CCM較普遍，目前認(rèn)為大多數(shù)肝硬化患者存在不同程度的CCM,在無應(yīng)激刺激時(shí)，肝硬化心肌病臨床上不易識別 肝硬化患者外周血管擴(kuò)張，心室后負(fù)荷下降，從而“自動治療”患者，避免了明顯充血性心力衰竭的出現(xiàn)。 如果心臟存在明顯的應(yīng)激(運(yùn)動/藥物負(fù)荷、手術(shù)等）,可能出現(xiàn)明顯的心功能不全表現(xiàn),肝硬化心肌病的臨床特征,觀察范疇： 收縮功能 舒張功能 電生理變化 結(jié)構(gòu)和組織

2、學(xué)的異常 血清生化改變,收縮功能,肝硬化患者心臟收縮功能受損 肝硬化患者的心臟對多種生理性和藥物刺激的收縮反應(yīng)減弱 研究發(fā)現(xiàn)，藥物/運(yùn)動負(fù)荷下，患者的左心室舒張末壓力顯著增加，正常情況下，心臟對舒張充盈增加的反應(yīng)是每搏輸出量的顯著增加（等長/異長調(diào)節(jié)）；但在這些患者中，每搏輸出量指數(shù)并未增加，甚至下降 。 極量運(yùn)動時(shí)，與正常組相比，心輸出量增加,Regan TJ, et al. J Clin Invest 1969;48:397407 Gould L, et al. J Clin Invest 1969;48:860868 Kelbaek H, et al. Am J Cardiol 1984

3、;54:852855 Grose RD, et al. J Hepatol 1995;22:326332,肝硬化患者的室壁順應(yīng)性降低 肝硬化心肌病異常的程度與肝臟衰竭的程度相關(guān) 與無腹水的患者相比，有腹水的患者收縮反應(yīng)性低下更為嚴(yán)重,Wong F, et al.Gut 2001;49:268275,舒張功能,舒張功能不全是肝硬化心肌病另一項(xiàng)突出的特征。 幾乎在所有肝硬化患者中都被認(rèn)為存在一定程度的舒張功能不全。 E/A比率 肝硬化患者下降，反映舒張松弛受損，并由此減少了心室充盈。 假性正?；F(xiàn)象 左心室舒張流入血流減速時(shí)間 肝硬化患者的減速時(shí)間顯著延長,與無腹水患者相比，腹水患者靜息及運(yùn)動時(shí)的

4、舒張功能不全更嚴(yán)重； 張力較高的腹水患者舒張功能不全的程度較重 在大量穿刺抽腹水并輸入白蛋白后，舒張功能不全可部分改善,提示肝臟衰竭的程度與肝硬化心肌病的嚴(yán)重度相關(guān),Pozzi M, et al. Hepatology 1997;26:11311137 Torregrosa M, et al. J Hepatol 2005;42:6874,電生理改變,心電圖QT間期延長 30-60%的肝硬化患者存在QT間期延長，隨肝臟疾病的嚴(yán)重度平行加重，并通常在肝移植后改善 電機(jī)械不同步 電與機(jī)械收縮間的時(shí)間間期顯著增加 變時(shí)性不全 對于正常情況下伴隨心率適當(dāng)增加的刺激，肝硬化患者的心臟心率加快反應(yīng)減弱,確

5、切機(jī)制尚不明了,心腔內(nèi)徑及組織學(xué),許多肝硬化患者的心臟有結(jié)構(gòu)或組織學(xué)改變，但不是全部 肝硬化患者通常存在左心室肥厚，對于右心室的報(bào)道各異 肝硬化患者的心臟組織學(xué)改變 包括心內(nèi)膜下和心肌細(xì)胞水腫，斑片狀的纖維化，心肌肥大，滲出，細(xì)胞核空泡化，以及異常的色素沉著,Inserte J, et al. Hepatology.2003;38:589598 Lunseth JH, et al. AMA Arch Intern Med 1958;102:405413,血清標(biāo)記物,研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的肌鈣蛋白I和許多利鈉肽升高，其機(jī)制仍不明確，目前大多數(shù)證據(jù)支持心臟不良應(yīng)激的假設(shè)。 CCM的篩查,Patero

6、n D, et al. Hepatology 1999;29:640643 Henriksen JH, et al. Gut 2003;52:15111517 Zambruni A, et al. Scand J Gastroenterol 2007;42:642647,臨床影響：肝移植,肝移植對心臟的影響：術(shù)中、術(shù)后 前負(fù)荷降低，以及許多其它術(shù)中并發(fā)癥，如大出血，第三間隙液體丟失，或液體替換不足，可進(jìn)一步降低心臟輸出，危害已受損的心臟對應(yīng)激的反應(yīng)。 過度的液體替換或血液輸入可導(dǎo)致肺水腫，因?yàn)槌?fù)荷的心室不能對過強(qiáng)的應(yīng)激做出反應(yīng)。 56%的移植受體在其術(shù)后住院期間，出現(xiàn)X線影像上可見的肺水腫,

7、謹(jǐn)慎的液體治療,術(shù)前心臟儲備不足可能與術(shù)后心輸出低下有關(guān) 術(shù)前心臟儲備低的患者發(fā)生心肌抑制、低心指數(shù)、以及肝移植后死亡的可能性增加 。 但是，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前心室功能正常的患者術(shù)后也可出現(xiàn)左室心力衰竭,沒有單個(gè)確定的試驗(yàn)可準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)后低心輸出,Donovan CL, et al. Transplantation1996;61:11801188,肝移植后CCM患者心臟的變化還未完全為人所知 術(shù)后即刻，全身性血管舒張和高動力循環(huán)可突然好轉(zhuǎn)。 初始24小時(shí)，心率、動脈壓、肺動脈楔壓，以及全身血管阻力改善 肝移植后中期和長期過程中的心功能變化仍有爭論，需要進(jìn)一步研究以闡明 研究發(fā)現(xiàn)肝移植后6-12月內(nèi)，與

8、CCM相關(guān)的心血管變化完全逆轉(zhuǎn) 亦有研究發(fā)現(xiàn)肝移植后第一年內(nèi)，心臟舒張功能惡化,Al-Hamoudi W, et al. Can J Gastroenterol 2007;21(suppl A):S029 Torregrosa M, et al. J Hepatol 2005;42:6874 Therapondos G, et al. Liver Transpl 2002;8:690700,臨床影響：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流,對于肝硬化患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流器(TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt)的置入對心臟血液動力學(xué)

9、有顯著影響。 心律失常、心力衰竭、心肌缺血、以及急性肺水腫等 TIPS后心臟失代償可能可以解釋為門靜脈血液突然移入全身靜脈中導(dǎo)致前負(fù)荷急劇增加,有研究觀察到TIPS置入后28天測得的E/A1是多變量分析1年死亡率的唯一獨(dú)立預(yù)測因素（相對風(fēng)險(xiǎn)，8.9；95%CI, 1.9-41.5; p=0.005）。（n=32例） 在這項(xiàng)研究中，E/A1的患者中大于50%在TIPS置入后第一年死亡，與之相比，E/A1的患者100%存活。 對于TIPS或其它的主要治療后的死亡率預(yù)測因子應(yīng)進(jìn)一步研究,Cazzaniga M, et al. Gut 2007;56:869875,臨床影響：腎功能不全,心臟泵功能不全

10、，通過減少腎臟灌注，在肝腎綜合征的發(fā)病中起到重要促進(jìn)作用，或至少是主要的允許作用,Ruiz-del-Arbol L,et al. Hepatology 2003;38:12101218 Ruiz-del-Arbol L, et al. Hepatology 2005;42:439447,致病機(jī)制,興奮路徑的活動減少: 肝硬化的鼠模型的研究顯示心肌細(xì)胞-腎上腺素信號通路的多重缺陷，包括受體密度下降，Gs蛋白水平下降，腺苷酸環(huán)化酶及下續(xù)cAMP的產(chǎn)生減少 ; 心肌細(xì)胞漿膜雙層脂質(zhì)組成的改變，膜流動性下降妨礙了蛋白質(zhì)受體嵌入膜的功能，如鈣通道和-腎上腺素受體 心臟抑制系統(tǒng)的活性增加 : 包括內(nèi)源性大

11、麻素，以及生理活性氣體如一氧化氮（NO，nitric oxide）和一氧化碳（CO，carbon monoxide,心肌細(xì)胞收縮的主要興奮性和抑制性影響， 以及肝硬化時(shí)的變化,肝硬化心肌病的發(fā)展中潛在的病理生理機(jī)制,Mller S, et al. Heart 2002;87:915,因?yàn)闆]有確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也沒有許多關(guān)于治療策略的研究，所以目前難以做出關(guān)于診斷和治療的特定建議,治療,在沒有心血管應(yīng)激的穩(wěn)定情況下，稍有亞臨床的舒張和收縮功能異常不需要積極治療 因?yàn)轱@著的外周血管擴(kuò)張，肝硬化患者幾乎通過“自動保護(hù)”避免了發(fā)展為嚴(yán)重或明顯的心力衰竭。 但在引起顯著心臟應(yīng)激的情況下，如敗血癥、外科手術(shù)

12、、或TIPS置入，心室儲備的臨界狀態(tài)可能無法掩蓋，從而由潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的心力衰竭。因此，臨床醫(yī)生必須對這些情況下心臟惡化的可能性保持警惕,如果開始出現(xiàn)明顯的心力衰竭，治療措施一般與非肝硬化性心功能不全相似，包括臥床休息、吸氧、謹(jǐn)慎地使用利尿劑,對于使用藥物降低后負(fù)荷仍有爭議 與非肝硬化患者充血性心衰時(shí)外周循環(huán)血管收縮不同，肝硬化患者外周血管擴(kuò)張顯著，因此可能對降低前負(fù)荷與后負(fù)荷的藥物耐受性較低。尤其是血管擴(kuò)張劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，在一些患者中可能引起血壓嚴(yán)重降低,洋地黃和其它心臟糖苷沒有益處；對于酒精性肝硬化患者，短效毒毛旋花甙不能有效增強(qiáng)心臟收縮 變力性-腎上腺素激動劑如異丙腎上腺

13、素和多巴胺，因?yàn)?腎上腺素信號傳遞的缺陷，對肝硬化心肌病患者無益 對大多非肝硬化性充血性心力衰竭患者，推薦應(yīng)用-腎上腺素的對抗劑而不是激動劑 ，肝硬化心肌病的數(shù)據(jù)非常少。長期使用是否改善收縮功能不全或電生理異常仍是未知的,醛固酮拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)，沒有明顯充血性心力衰竭的肝硬化患者使用醛固酮拮抗劑坎利酸鹽6個(gè)月后，左心室心腔容積和室壁厚度減小。舒張功能也輕度改善，但是這未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。可能需要更長期的治療以顯示確切的、有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善,Pozzi M, et al. Am J astroenterol 2005;100:11101116,常位肝移植雖然在術(shù)后即刻和早期可引起心臟顯著的應(yīng)激，但在移植后6-12月的中期過程中，心臟異常逐漸恢復(fù)。因此肝硬化心肌病看來是肝硬化許多并發(fā)癥中的一個(gè)，通過肝移植可得到改善,進(jìn)一步發(fā)展 統(tǒng)一的診斷