獸醫(yī)藥理學：總論2-藥物代謝動力學

1、1,第二節(jié),藥物代謝動力學 Pharmacokinetics,2,機體對藥物的作用Pharmacokinetics,Pharmacokinetics: study and characterization of the time course of drug absorption, distribution, metabolism(代謝） and excretion （排泄） absorption and distribution : influence the concentration attained in the immediate vicinity of its receptor s

2、ites biotransformation and excretion : responsible for eliminating action of the drug,3,藥物的跨膜轉運 藥物的體內過程 藥動學的基本概念,4,藥物分子的跨膜轉運,Drug Transport,5,Structure of the biological membrane,Drugs cross biological membrane,6,Passive transport（被動轉運） Simple diffusion（簡單擴散） Filtration（濾過） Active transport（主動轉運） Fa

3、cilitated diffusion（易化擴散） Pinocytosis/phagocytosis(胞飲/吞噬作用) Ion pair transport（離子對轉運）,Drugs cross biological membrane,7,藥物通過細胞膜的方式：,8,簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過 特點： 轉運速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比 順濃度差，不耗能。 轉運速度與濃度差成正比 轉運速度與藥物解離度 (pKa) 有關 絕大多數(shù)藥物以此種方式通過生物膜,Most drugs

4、 (weak organic acids or bases): exist in solution as both nonionized and ionized forms. The degree of ionization of an organic electrolyte depends on its pKa value and pH of the environment The pka value, the negative logarithm of acidic ionization (or dissociation )constant,Passive transport-simple

5、 diffusion,10,酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,The nonionized form is more lipid-soluble and readily diffuse across membrane,the ionized moiety is low lipid soluble, can not cross

6、membrane Ion-trapping mechanism:藥物轉運達到平衡時，在解離度較高脂質膜的一側有較高的藥物濃度。,Passive transport-simple diffusion,12,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性藥,堿性藥,pH和pKa決定藥物分子解離多少,13,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,總量 1

7、00001,總量 101,For acid drug(青霉素、磺胺藥、水楊酸鹽）解離濃度/非解離濃度=10 pH-pKa pH=pKa, 50%藥物解離； pH-pKa=1， 91%藥物解離 pH-pKa=2， 99%藥物解離 在堿性體液中解離濃度高。 For a base drug (安定、紅霉素、土霉素）非解離濃度/解離濃度=10 pH-pKa 在酸性體液中解離濃度高。,Passive transport-simple diffusion,Question: how to choose drugs? (1) treat mastitis (pH6.56.8)（紅霉素、土霉素） (2) ur

8、ethra inflammation （馬、牛、羊尿液pH7.28.0）（磺胺藥）,Passive transport-simple diffusion,16,犬過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？,?,問 題,17,腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量100者即不能通過,濾過（Filtration） 水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,18,腎小球毛細血管內皮孔道約40，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過,19,載體轉運（carrier-mediated tran

9、sport),載體蛋白：跨膜蛋白，結合-構型改變-釋放 特點：selectivity, saturability, and competition 主要發(fā)生在腎小管、膽道、血-腦屏障、胃腸道的藥物轉運，P-糖蛋白為重要的轉運載體。 有主動轉運和易化擴散兩種方式。,20,主動轉運 (Active transport) 需依賴細胞膜內特異性載體轉運,特點： 逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性） 飽和性 競爭性,21,易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特異性載體 如：Glucose, Iron, 5-fluorourac

10、il （阿糖苞苷，抗癌藥）, calcium, lead 順濃度梯度，不耗能,22,氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖進入紅細胞、維生素B12從腸道吸收等是易化擴散轉運的例子。,23,胞飲吞噬作用(pinocytosisphagocytosis),細胞膜可以主動變型而將某些物質攝人細胞內或從細胞內釋放到細胞外，這種過程稱胞飲或胞吐作用，攝取固體顆粒時稱為吞噬作用。大分子量（超過900 ）的藥物進入細胞或穿過組織屏障一般是以胞飲或吞噬的方式轉運。 蛋白質、破傷風毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。,24,離子對轉運(ion pair transport),有些高度解離的化合物，如磺胺類和某些季銨

11、鹽化合物能從胃腸道吸收，很難用上述機制解釋?，F(xiàn)認為這些高度親水性的藥物，在胃腸道內可與某些內源性化合物結合，如與有機陰離子黏蛋白(mucin)結合，形成中性離子對復合物，既有親脂性，又具水溶性，可通過被動擴散穿過脂質膜。這種方式稱為離子對轉運。,25,藥物的體內過程 Absorption(A) Distribution(D) Metabolism/Biotransformation(M/B) Excretion(E),26,Why do you need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1

12、) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,27,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Ph

13、armacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,28,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用藥后藥物在體內量的變化曲線,1,29,Absorption,藥物從用藥部位進入血液的過程。給藥途徑、劑型、藥物的理化性質等影響吸收過程。 給藥途徑：內服、注射、呼吸道給藥、皮膚給藥等。,30,1吸收 (Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時間長，經絨毛吸收面積大,毛細血管壁孔道大，血流

14、豐富,pH 5-8，對藥物解離影響小,主要在小腸,31,胃腸道各部位吸收面積大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 胃 0.1-0.2 小腸 100 大腸 0.04-0.07,Fick擴散律 （Ficks Law of Diffusion）,32,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕動度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀釋 dilution,33,代謝,代謝,糞,作用部位 檢測部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位,門靜脈,首過消

15、除 (First pass eliminaiton),34,(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動擴散過濾，吸收快而全 毛細血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過,35,36,(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ),(5) 經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 澆淋劑(pour on)

16、是經皮膚吸收的一種劑型,37,2. 分布 (Distribution),藥物從血循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,38,脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細血管通透性 組織通透性 轉運蛋白量 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結合,Factors modulating drug distribution:,39,血漿蛋白結合(Plasma protein binding),可逆性（Reversible equilibrium） 可飽和性（Saturable） DP不能通過細胞膜 非特異性和競爭性 (Nonspecific 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解 胎盤有代謝（如氧化）藥

17、物的功能 轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散 大多數(shù)藥物均能進入胎兒,胎盤屏障 （Placental barrier）,44,3. 代謝（生物轉化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,步驟：分兩步反應,45,I期反應（Phase I）： 氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應（Phase II）： 內源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物,46,代 謝,I期,II期,排泄,47,經第一步代謝生成的極性代謝物或未經代謝的原形藥物與內源性化合物結

18、合 通過結合反應生成極性更強、更易溶于水、更利于從尿液、膽汁排出的代謝產物，藥理活性完全喪失，稱為解毒作用（detoxication),Consequences of the biochemical transformation of Phase II,48,生物轉化的酶系,參與生物轉化的酶主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系(liver microsomal drug metabolizing enzymes)，簡稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結合反應的酶系。其中最重要的是細胞色素P-450混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶(monoxygenase)。 其次血漿、腎臟等組織的非微粒體酶系也可催化生

19、物轉化反應。,49,有些藥物能興奮肝微粒體酶系，促進其合成增加或活性增強，稱為酶的誘導(enzyme induction)。如苯巴比妥等。 藥物耐受性(tolerance)：酶的誘導可使藥物本身或其他藥物的代謝速率提高，使藥理效應減弱。,Enzyme induction,50,藥酶誘導 (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網增生 導致自身耐受性或交叉耐受性,51,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,52,利

20、福平誘導CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝,EM,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol),53,某些藥物可使藥酶的合成減少或酶的活性降低，稱為酶的抑制(enzyme inhibition)。具有酶抑制作用的藥物主要有：有機磷殺蟲劑、氯霉素、乙酰苯胺、異煙肼、對氨水楊酸等。 例如：應用氯霉素可使戊巴比妥的代謝減慢，使血中戊巴比妥濃度升高，麻醉時間延長。,Enzyme inhibition,54,4. 排泄 (Excretion)：,腎臟（主要） 消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等,途徑,55,Excretion of Drugs and their Metabolite

21、s,principal organ of excretion ：kidneys ,liver, GI tract, and lungs may play important roles. Milk, saliva, and sweat are of less importance。,56,主動分泌 (Active Secretion),被動重吸收 (Passive reabsorption),濾過 (Filtration),Kidney,57,Kidney,酸性 堿性,99%的H20和脂溶性藥物,尿 1ml/min,腎小球濾過率 (GFR) 125ml/min,血漿流量 650ml/min,濾

22、過 主動分泌 重吸收,58,Renal excretion,glomerular(腎小球) filtration, carrier-mediated secretion, re-absorption of the tubular lumen(腎小管) (1)glomerular filtration : Only unbound molecules 66,000 daltons are readily filtered through the glomerular membranes into the tubular lumen. (2) re-absorption : passive dif

23、fusion, acidification or alkalinization of the urine,59,(3) secretion : active transport, competitive inhibition 如果同時給予兩種利用同一載體轉運的藥物，則出現(xiàn)競爭性抑制，親和力較強的藥物就會抑制另一藥物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用時，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延長約1倍。,Renal excretion,60,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (biliary excretion) 和 肝腸循環(huán),(Enterohepat

24、ic recycling),Bile duct,61,Biliary excretion: drugs and their metabolites from hepatocytes bile canaliculi (膽小管）duodenum （十二指腸）. Examples include stilbestrol(己烯雌酚), morphine, chloramphenicol, and cefoperazone（頭孢哌酮）. Enterohepatic cycles（肝腸循環(huán)） often account for prolonged half-lives of drugs that are

25、primarily excreted in bile.,Biliary excretion,62,乳腺排泄(mammary gland excretion) 由于乳汁的pH(6.56.8)較血漿低，故堿性藥物（紅霉素）在乳中的濃度高于血漿 。,Mammary gland excretion,63,血藥濃度與藥時曲線 速率過程 房室模型(compartment model) 藥動學主要參數(shù)及其意義,Pharmacokinetics: Overview,64,血藥濃度與藥時曲線,65,速率過程,速率過程與藥物的濃度有直接的關系，根據(jù)藥物轉運速率與藥量或濃度之間的關系，可分為： 一級速率過程(fir

26、st-order rate process) :又稱一級動力學過程，是指藥物在體內的轉運或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內按恒定的比例轉運或消除。 大多數(shù)藥物的轉運和消除屬一級動力學過程。,66,零級速率過程（ zero order rate process）：體內藥物的消除或轉速率與濃度或藥量的零次方成正比。dC/dt=-K0 K0為零級速率常數(shù)， 上式積分得： C=C0-K0t 零級速率過程是載體轉運的特點:當藥物的劑量過大時，出現(xiàn)零級速率過程。 Michaelis-Menten rate process 在高濃度時為零級速率過程，在低濃度是為一級速率過程。,速率過程,67

27、,時間,時間,零級,一級,零級,對數(shù)濃度,一級,濃度,68,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5單位/h,69,混合速率（動力學） 低濃度 (10mg/L): 零級,70,房室模型(compartment model),房室模型就是將機體看成一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部根據(jù)藥物轉運和分布的動力學特點的差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率過程的部分組合成為一個房室，從而可分為一室、二室或三室模型。與器官組織的血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關系。,71,房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學特

28、點分若干房室 為假設空間，與解剖部位或生理功能無關 轉運速率相同的部位均視為同一房室 因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng) 開放性一室模型和開放性二室模型為常見,72,一房室模型：體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室 三房室模型：轉運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分,73,1,1,1,2,一室開放模型 靜脈注射,一室開放模型 一級動力學吸收,二室開放模型 靜脈注射,二室開放模型 一級動力學吸收

29、,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,74,Plasma Level,一房室和 二房室模型,Time,75,L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRA

30、TION (mg/ml),76,二室模型計算公式：C=Ae t+Be- t,C: t 時血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實測濃度和相各相應 t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對數(shù)之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,77,藥動學主要參數(shù)及其意義,half-life (半衰期) is the period of time required for the concentration of a drug to decrease by one half (半衰期是指體內藥物濃度或藥量下降一半所需的時間)，

31、常用t1/2表示。 The half- life is constant and related to ke（消除速率常數(shù) ）for drugs that have first-order kinetics(在一級速率過程中，半衰期是一個常數(shù)). t1/2=0.693/ke,78,消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間 一級消除動力學 T1/2 = 0.693/k T1/2與濃度無關，為恒定值,79,一級消除動力學 轉運（消除）速度與濃度差成正比,80,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2

32、,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),81,零級消除動力學 藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。 因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關 T1/2 = 0.5 C0/k,82,半衰期反映藥物從體內消除快慢。 制定給藥間隔時間的重要依據(jù) 是預測連續(xù)多次給藥時體內藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度(steady state concentration)和停藥后從體內消除時間的主要參數(shù)。,Pharmacokinetic parameters,83,藥時曲線下面積(are

33、a under the concentration-time curve，AUC) ： AUC理論上是時間從t0t的藥時曲線下面積。反映到達全身循環(huán)的藥物總量,Pharmacokinetic parameters,84,一次給藥,85,梯形面積法 求AUC0t,86,Apparent volume of distribution (Vd表觀分布容積) is a calculation of the apparent volume in which a drug is dissolved (是指藥物在體內的分布達到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總容積). Vd =dose(mg/k

34、g)/plasma concentration(mg/mL) Vd值的意義是反映藥物在體內的分布情況，一般Vd值越大，藥物穿透組織越多，分布越廣，血中藥物濃度越低。,Pharmacokinetic parameters,87,意義： 推測藥物在體內的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計算用藥劑量：Vd=D/C,88,體清除率(body clearance，ClB): 是指在單位時間內機體通過各種消除過程(包括生物轉化與排泄)消除藥物的血漿容積，單位以mlmin-1kg-1表示。,Pharm

35、acokinetic parameters,89,體清除率 (Clearance) 來自生理學肌酐清除率的概念 單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計算公式： CL = D/AUC,90,峰濃度(Cmax)與峰時(tmax) ： 給藥后達到的最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡稱峰濃度) 。達到峰濃度所需的時間稱達峰時間(簡稱峰時)，它取決于吸收速率和消除速率。 峰濃度、峰時與藥時曲線下面積是決定生物利用度和生物等效性的重要參數(shù)。,Pharmacokinetic parameters,91,hrs,Plasma concent

36、ration,92,生物利用度(Bioavailability) is used to express the rate and extent of absorption of a drug from the GI tract 。這個參數(shù)是決定藥物量效關系的首要因素。 全身生物利用度的計算方法，是在相同的動物、相等的劑量條件下，內服（或其他非血管給藥途徑）所得的AUC與靜注的AUC的比值. Bioavailability=AUC PO/AUCIV 100%,Pharmacokinetic parameters,93, 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標準制劑

37、) 100%,生物利用度(Bioavailability) 藥物到達全身血循環(huán)內的相對量和速度,(1) 吸收相對量： 絕對生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,94,三個獸藥廠生產的長效土霉素注射液,95,補充資料: 多次給藥 (Constant repeated administration of drugs) （1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍,96,穩(wěn)態(tài),時間（半衰期）,血藥濃度,97,時間 （半衰期）,累積量,消除量,血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,94,97,98,藥物劑量的設計和優(yōu)化Dosage

38、 design and Optimization,99,一、靶濃度（target concentration）,有效而不產生毒性反應的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css） 根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。,100,二、維持量（maintenance dose）,臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:,給藥速度：單位間隔時間的給藥量。,101,某只犬病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥,?,問 題,其它方法,縮短給藥間

39、隔時間,加大劑量,102,Time,Plasma Drug Concentration,103,Time,Plasma Drug Concentration,104,Time,Time,Log Concentration,三、負荷量 （Loading dose）,105,106,summary,Drugs cross cellular barriers mainly (a) by aqueous diffusion (filtration), (b) by lipid diffusion (passive diffusion) and (c) by carrier-mediated trans

40、port (active transport and facilitated diffusion). Most drugs are eliminated from the body as a constant fraction of their plasma concentration (first order process). The amount of a drug in the body at steady state depends on the frequency of ingestion and dose. Time to steady state depends only on the rate of drug elimination. Practical time to steady state is 4-5 terminal disposition half life.,107,Most drugs interact with macromolecular components (called receptors) of a cell or an organism to begin biochemical and physiologic changes that produce the drug