（醫(yī)學(xué)課件）骨肉瘤的新輔助化療.ppt

1、骨肉瘤的新輔助化療,1,生存率：從70年代開始的骨肉瘤綜合治療已成為骨肉瘤治療的基木原則。 五年生存率由原來單純手術(shù)的20%提高到60%70% 保肢：新輔助化療手術(shù)輔助化療的方式普及,If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same,2,新輔助化療Neoadjuvant Chemotherapy,3,Rosen等1979年提出新輔助化療的概念 新輔助化療： 術(shù)前對(duì)骨肉瘤進(jìn)行化療 根據(jù)術(shù)前化療的敏感性及TNR制定術(shù)后的化療方案 目的： 達(dá)到控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展 增加保肢手術(shù)的機(jī)會(huì),4,新輔助化療原

2、則,術(shù)前化療 劑量強(qiáng)度 多藥聯(lián)合,5,新輔助化療方案,化療方案 T系列方案（Memorial Sloan-Kettering Caner Center） COSS系列方案（Cooperative Osteosarcoma Studies） N系列方案（Rizzoli Institue） Jaffe系列 化療方案原則的共識(shí) 化療為了提高患者的生存率，殺滅遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶 化療的效果必須以5年或10年生存率為標(biāo)準(zhǔn) 不是局部復(fù)發(fā)或切除率,6,M=High-Dose Methotrexat A=Doxorubicin P=Cisplatin I/i=Ifosfamide E=Etoposide(VP-

3、16,EURAMOS I treatment regimen,7,M=High-Dose-Methotrexat A=Doxorubicin P=Cisplatin I=Ifosfamide,week,week,week,Very Poor Response(50% viable tumor,Good CCG, Childerns cancer group; SSG, scandinavian sarcoma group; COSS, Cooperative Osteosacroma study group; MTX, high dose methotrexate ; CDP, cisplat

4、in; ADM, doxorubicin. BCD, bleomycin ; cyclophosphamide, dactinomycin; IFO, ifosfamide; DFS, disease-free survival; PFS, progression-free survival; RFS, relapse-free survival; EFS, event-free survival,11,1,3,5,7,9,12,14(周,MTX,CDP ADM,MTX,IFO,手術(shù),16,18,20,MTX,24,26,MTX,28,30,32(周,MTX,22,IFO,CDP ADM,CD

5、P ADM,CDP ADM,CDP ADM,IFO,IFO,IFO,氨甲喋呤（MTX）：812g/m2，iv，6h，812h后LV解救 順鉑（CDP）：120150mg/m2，iv，分2d輸入 阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv 異環(huán)磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv, 分5d輸入,骨肉瘤化療方案,12,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，減少術(shù)中活腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散及接種的機(jī)會(huì) 腫瘤周圍炎性水腫反應(yīng)區(qū)和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小，能夠獲得較為安全的外科切除緣,13,骨肉瘤化療前后病理組織學(xué)示意圖,14,未術(shù)前化療和術(shù)前化療反應(yīng)不佳

6、，可以見到由部分受擠壓的周圍正常組織和反應(yīng)組織形成的形態(tài)不太完整、組織結(jié)構(gòu)松散的假膜 假膜常被活腫瘤細(xì)胞形成的指尖樣突起所穿破，形成假膜外衛(wèi)星病灶 分化較差的腫瘤，其反應(yīng)帶外的腫瘤細(xì)胞多生長(zhǎng)活躍,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,15,化療反應(yīng)良好者 假膜分化程度接近正常 無(wú)腫瘤細(xì)胞所形成的指尖樣突起 周圍成熟的膠原組織包繞其下的壞死腫瘤組織 偶見的衛(wèi)星病灶也多形成完整的包膜 在成熟的假膜形成后，進(jìn)行廣泛切除時(shí)，只有很少的病人由于衛(wèi)星病灶的存在而導(dǎo)致復(fù)發(fā) 如果假膜形成不佳，腫瘤有較多的穿破區(qū)域，由于外科切除緣接近腫瘤，將有較高的局部復(fù)發(fā)率,術(shù)前化療的作用（Pr

7、eoperative Chemotherapy,16,有效的術(shù)前化療雖然不能改變腫瘤切除原則，但可以提高手術(shù)切除緣的質(zhì)量 切除緣的病理組織學(xué)質(zhì)量比腫瘤局圍所包繞的組織厚度更為重要,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,17,骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)將嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后 國(guó)內(nèi)術(shù)前化療后60% 70%病人得以保肢，10% 出現(xiàn)局部復(fù)發(fā) 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)率的1%5% Poon報(bào)道臺(tái)灣1990年2001年74例骨肉瘤 1995年National Health Insurance，化療得以完成 之前：2年生存率46.9%，5年37.5% 之后：2年生存

8、率73.8%，5年63.6,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,18,化療與復(fù)發(fā),研究表明主要有三個(gè)因素與腫瘤復(fù)發(fā)有明顯關(guān)系 手術(shù)切除邊緣 腫瘤與神經(jīng)血管束及關(guān)節(jié)內(nèi)外結(jié)構(gòu)的關(guān)系 術(shù)前化療后腫瘤組織壞死的程度 有效、正規(guī)的術(shù)前化療可以提高保肢手術(shù)成功率，減少?gòu)?fù)發(fā)率 如果患者就醫(yī)過晚，已失去保肢機(jī)會(huì)，則可不必行術(shù)前化療 截肢術(shù)后早期積極化療，這并不違背新輔助化療的原則,19,Bacci報(bào)道1972年1999年:1126例四肢骨肉瘤局部復(fù)發(fā)多因素分析,與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素 手術(shù)切除緣 新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng) 與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)因素 年齡 性別 腫瘤部位 大小 組織類型 病理性骨折

9、 ALP水平,20,確診時(shí)80%90%存在肺內(nèi)微小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶 微小轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療敏感性較大的轉(zhuǎn)移灶為高 Provisor等報(bào)道206例骨肉瘤結(jié)果： TNR95%，8年生存率87%；TNR 95%，52% COSS報(bào)道：化療反應(yīng)良好：5年生存率68% 化療反應(yīng)不良：5年生存率39,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,21,根據(jù)手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本的組織壞死程度，評(píng)價(jià)術(shù)前化療方案的效果，并根據(jù)術(shù)前化療的敏感性制定術(shù)后化療方案 也有許多學(xué)者的研究證明對(duì)術(shù)前化療病理組織學(xué)反應(yīng)不佳者修改術(shù)后化療方案不能改善其預(yù)后，并且在術(shù)前難以確定患者對(duì)化療的腫瘤組織學(xué)反應(yīng)情況 為增加總的有

10、效率，應(yīng)對(duì)所有的患者進(jìn)行更具有殺傷力的術(shù)前化療，最有效的藥物、最好的方案都應(yīng)術(shù)前應(yīng)用,術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy,22,影響化療效果的因素,化療藥物的選擇：阿霉素ADM 、順鉑CDP 、氨甲喋吟MTX 、異環(huán)磷酰胺IFO 化療藥物的劑量強(qiáng)度(dose intensity)：在準(zhǔn)確的時(shí)間、通過恰當(dāng)?shù)耐緩?、接受?zhǔn)確的劑量，即要求化療達(dá)到100%的劑量強(qiáng)度 化療的給藥途徑：在動(dòng)、靜脈聯(lián)合術(shù)前化療時(shí)，MTX、IFO和ADM應(yīng)靜脈給藥，動(dòng)脈化療宜采用CDP，在術(shù)后化療中再將CDP改為靜脈給藥方式,23,化療效果的評(píng)價(jià),即使采用具有較強(qiáng)殺傷力的術(shù)前化療方案，但仍有2

11、0%30%的病人化療效果不佳 及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)化療效果，對(duì)制定手術(shù)切除原則及術(shù)后化療方案具有重要意義,24,疼痛：術(shù)前化療后病人在幾小時(shí)或幾日后疼痛可有部分或大部分緩解 體積：骨肉瘤為荷瘤，腫瘤體積難以迅速減小，腫瘤完全吸收則更為困難。病理組織學(xué)證明骨肉瘤的體積減小主要為瘤體內(nèi)水腫、炎性反應(yīng)及新生血管消失所致 影像學(xué)：影像學(xué)變化多在術(shù)前化療的第二個(gè)療程中出現(xiàn)，可見腫瘤的邊界清楚，有新骨形成，腫瘤段骨密度趨于正常。 化療效果與瘤體的大小具有很大關(guān)系：當(dāng)腫瘤的體積較小時(shí)，效果往往較為明顯。如果術(shù)前化療規(guī)范，藥物劑量強(qiáng)度理想，絕大多數(shù)可以控制腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng),化療效果的評(píng)價(jià),25,TNR是反應(yīng)骨肉瘤對(duì)

12、化療敏感與否最為有效的指標(biāo) 腫瘤組織壞死率在90%以上表明化療反應(yīng)良好 術(shù)前化療應(yīng)至少進(jìn)行兩個(gè)療程且正規(guī)，方可正確地進(jìn)行腫瘤組織壞死率的評(píng)估 術(shù)前化療的腫瘤組織學(xué)壞死率也是預(yù)測(cè)骨肉瘤預(yù)后最為重要的指標(biāo),化療效果的評(píng)價(jià),26,腫瘤壞死率 TNR （ Tumor Necrosis Rate,在腫瘤切除后評(píng)價(jià) 無(wú)法在術(shù)前及早發(fā)現(xiàn)對(duì)化療不敏感者 對(duì)于手術(shù)計(jì)劃的制定也無(wú)參考價(jià)值,27,MRI 血管造影 同位素,化療效果的影像學(xué)評(píng)價(jià),28,MRI評(píng)價(jià)化療效果,Holscher等研究影像學(xué)變化與組織學(xué)反應(yīng)的相關(guān)性： 體積增大，水腫增加或不變提示： 病理組織學(xué)反應(yīng)不良，其預(yù)測(cè)價(jià)值為8592 體積減小或不變，水

13、腫減少提示： 病理組織學(xué)反應(yīng)良好，其預(yù)測(cè)價(jià)值為5662 關(guān)節(jié)滲出在反應(yīng)良好和反應(yīng)不良者之間差異無(wú)顯著性 腫瘤界限是否清晰也無(wú)顯著差異： 即腫瘤界限的改變與病理組織學(xué)反應(yīng)無(wú)關(guān) 結(jié)論：MRI在評(píng)價(jià)骨肉瘤患者早期化療反應(yīng)中的作用有限，其僅有助于早期確認(rèn)組織反應(yīng)不良者,29,Shin等分別測(cè)量41位骨肉瘤患者在化療前后X線、MRI 和三維MRI片的腫瘤體積 研究骨肉瘤術(shù)前、輔助化療后的腫瘤體積變化及其與病理組織學(xué)反應(yīng)間的相互關(guān)系 結(jié)論：三維MRI所測(cè)得的腫瘤體積變化可反映骨肉瘤化療后腫瘤的病理組織學(xué)反應(yīng),MRI評(píng)價(jià)化療效果,30,Woude等用快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI和減影MRI與病理組織學(xué)進(jìn)行對(duì)比 早期強(qiáng)

14、化和進(jìn)行性增強(qiáng)的組織為供血?jiǎng)用}、生長(zhǎng)區(qū)和存活的腫瘤細(xì)胞，35mm2的腫瘤存活灶即可在動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI中清晰顯示 緩慢強(qiáng)化和不強(qiáng)化的區(qū)域在病理組織學(xué)上表現(xiàn)為壞死、黏液變性或纖維化 在動(dòng)脈增強(qiáng)后6s以內(nèi)快速、進(jìn)行性增強(qiáng)的部位，病理證實(shí)為腫瘤細(xì)胞存活區(qū) 結(jié)論：快速動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI是了解化療后腫瘤細(xì)胞存活情況的簡(jiǎn)單、有效的診斷方法,MRI評(píng)價(jià)化療效果,31,血管造影評(píng)價(jià)化療效果,Fuji等分析了25例骨腫瘤的術(shù)前化療前后數(shù)字減影血管造影表現(xiàn)的變化 腫瘤染色、血管增生、動(dòng)脈擴(kuò)張與病理組織學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)，其準(zhǔn)確率70,32,同位素評(píng)價(jià)化療效果,201TI在腫瘤細(xì)胞中蓄積的機(jī)制與鉀離子類似，其細(xì)胞攝取取決于AT

15、P酶依賴性Na+/K+泵和胞漿內(nèi)濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散 Ramanna等證實(shí)201TI在評(píng)估骨肉瘤的化療效果比99mTc-MDP和67Ga優(yōu)越,33,骨肉瘤化療的并發(fā)癥,造血系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 泌尿系統(tǒng) 心臟毒性,34,造血系統(tǒng)并發(fā)癥,骨髓抑制是大多數(shù)化療藥物共有的毒性反應(yīng)，是化療延遲和減量的最常見原因 表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等重要細(xì)胞的減少程度、出現(xiàn)早晚和恢復(fù)快慢 試圖通過大幅度提高藥物劑量來改善腫瘤的化療效果，但骨髓抑制成為提高藥物劑量的主要限制性因素,35,骨髓抑制的程度,藥物的種類：即不同藥物對(duì)骨髓抑制可表現(xiàn)為近期、中期和延遲毒性 在化療后減少的機(jī)會(huì)取決于其壽命的長(zhǎng)短： 白細(xì)胞為6小時(shí)

16、血小板壽命為57天 紅細(xì)胞的壽命為120天 骨髓抑制的時(shí)間多在化療停藥后57天開始，經(jīng)過升血藥物治療后1014天左右開始恢復(fù),36,骨髓抑制的預(yù)防,骨髓抑制主要是采取有效的預(yù)防措施，集落刺激因子（GSF）可刺激骨髓釋放白細(xì)胞 自體骨髓移植克服化療對(duì)骨髓功能的抑制，在惡性骨腫瘤化療中已取得了成功 研究表明：與骨髓和胚胎肝的造血干細(xì)胞移植相比，自體外周血干細(xì)胞移植更具優(yōu)勢(shì),37,消化系統(tǒng)并發(fā)癥,藥物直接刺激胃腸道 藥物對(duì)胃腸增值旺盛粘膜上皮細(xì)胞抑制 藥物作用于延腦的化學(xué)感受器 常見的消化道反應(yīng)： 食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 甲氨喋呤可出現(xiàn)口腔炎、腸炎以及粘膜潰瘍,38,惡心、嘔吐,為最常見的

17、消化道毒性反應(yīng)，其治療和預(yù)防的方法基本一致，關(guān)鍵在于預(yù)防 中樞性止吐藥物5羥色胺（5HT3）受體拮抗劑，對(duì)預(yù)防化療所致惡心、嘔吐具有良好的效果，可明顯增加患者對(duì)化療的耐受性,39,口腔炎、口腔潰瘍,胃、腸、口腔粘膜要不斷代謝而經(jīng)常脫落，因?yàn)樵鲋凳茏鑼?dǎo)致粘膜損害，出現(xiàn)炎癥，其中以MTX最為明顯 一般發(fā)生在用藥后210d，持續(xù)2周左右，化療患者開始口腔粘膜紅腫、疼痛，繼而出現(xiàn)大面積的潰瘍。 化療用藥后，患者應(yīng)保持口腔衛(wèi)生，避免辛辣刺激性食物 發(fā)生口腔潰瘍者噴涂軟膏等，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，加速粘膜修復(fù)并具有止痛作用,40,腎毒性,順鉑和大劑量甲氨喋呤可引起腎臟毒性 順鉑引起的腎臟損害主要表現(xiàn)為腎小管上

18、皮細(xì)胞急性壞死、變性、間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭。在無(wú)水化及利尿措施時(shí)，大劑量順鉑間歇給藥（100mg/m2）的腎毒性發(fā)生率為100 表現(xiàn)為腎功能指標(biāo)的異常變化 在治療用藥時(shí)充分水化 用藥前后加用甘露醇和速尿促進(jìn)其代謝物鉑化合物的排泄，使其腎毒性降低,41,腎毒性,MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對(duì)腎小球?yàn)V過和腎小管排泄均有影響 用藥前后應(yīng)水化，即靜脈補(bǔ)液和大量飲水，給予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代謝產(chǎn)物盡快排泄 同時(shí)必須給予碳酸氫鈉口服或靜脈注射，以堿化尿液，防止MTX沉積在腎小管內(nèi),42,異環(huán)磷酰胺膀胱毒性,肝內(nèi)被活化后，活性代謝產(chǎn)物為磷酰胺氮芥及丙烯

19、醛 丙烯醛即為引起出血性膀胱炎的主要毒性物質(zhì)。丙烯醛與膀胱粘膜上皮結(jié)合，引起粘膜損傷，給藥后4h膀胱的上皮細(xì)胞即可發(fā)生組織學(xué)變化，且可持續(xù)36h，最終使粘膜壞死、出血及潰瘍 美司鈉可以和膀胱內(nèi)的丙烯醛特異性結(jié)合，形成無(wú)毒的復(fù)合物，對(duì)丙烯醛起中和作用 美司鈉用量一般為異環(huán)磷酰胺的20 堿化尿液起保護(hù)膀胱粘膜的作用，而水化每日補(bǔ)液量應(yīng)達(dá)到3000ml以上，可使毒物稀釋，減少其對(duì)膀胱粘膜的刺激并加速排泄,43,心臟毒性,ADM可引起急性心臟毒性和慢性心肌病變 ADM總劑量550mg/m2：心力衰竭2530 急性心臟毒性表現(xiàn)為心電圖異常：ST-T波非特異性改變，QRS電壓降低，T波延長(zhǎng)等，房性及室性心

20、律失常，短期自行恢復(fù) ADM所引起慢性心肌病變較嚴(yán)重，死亡率亦較高 ADM應(yīng)控制藥物的累積劑量，并延長(zhǎng)滴注時(shí)間，用藥期間患者避免劇烈活動(dòng) 并且在ADM化療期間應(yīng)定期檢查心電圖、超聲心動(dòng)圖 心肌病的治療可給洋地黃、利尿劑、低鹽飲食和臥床,44,截肢者不術(shù)前化療,腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感 腫瘤負(fù)荷大，產(chǎn)生耐藥瘤株的機(jī)會(huì)高 一旦化療無(wú)效，會(huì)耽誤病情 術(shù)前化療會(huì)增加術(shù)后的并發(fā)癥 腫瘤切除后，能使殘留的細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，提高對(duì)化療藥物的敏感性,45,高溫隔離灌注Hyperthermia Isolated Limb Perfusion,大腿根部止血帶 股動(dòng)靜脈插管 體外循環(huán)機(jī) 指標(biāo)： 溫度42

21、43度 時(shí)間60分鐘,46,局部高藥物濃度 高溫殺滅腫瘤細(xì)胞 藥物與高溫的協(xié)同作用,高溫隔離灌注化療Hyperthermia Isolated Limb Perfusion,47,全身毒性 腎衰、再灌注、藥物殘留 低血壓 局部 肢體腫脹、張力性水皰、壞死 神經(jīng)損傷 骨筋膜綜合征 肌肉炎性水腫 動(dòng)脈栓塞,高溫隔離灌注的并發(fā)癥,48,壞死率高 復(fù)發(fā)率低 生存率影響有限 靜脈途徑化療完全可以達(dá)到對(duì)原發(fā)腫瘤的控制，就不必要實(shí)施高溫隔離灌注化療,高溫隔離灌注化療,49,骨肉瘤化療的藥物,50,甲氨蝶呤(MTX,抗代謝藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑(DHFR) DHFR是維持四氫葉酸存在的關(guān)鍵酶 MTX主要作

22、用S期，對(duì)快速增殖細(xì)胞作用最強(qiáng)，細(xì)胞毒性作用： 絕對(duì)濃度 用藥時(shí)間,51,高壓液相色譜儀（HPLC）檢測(cè)血藥濃度 影響藥物代謝的因素： 腎臟90% 苯甲酸、青霉素類、阿司匹林、非甾體類所抑制 非甾體類與MTX聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（Lancet, 1986, 1:256） 膽道10% 三腔體液（胸水、腹水）累及的MTX釋放緩慢，延長(zhǎng)終末半衰期，嚴(yán)重增加臨床毒性,甲氨蝶呤(MTX,52,MTX的用法,水化：125ml/m2/h，在輸入前46h，持續(xù)3天 堿化尿液：尿pH7后輸入MTX，到血漿濃度20mol/L，72 h 2.0mol/L,53,水化：3000ml/m2/24h，給藥前12小時(shí)，持續(xù)36

23、小時(shí)。 當(dāng)尿流速為100ml/h且尿pH7時(shí)，方可輸入MTX，防止腎小管內(nèi)沉淀引起的急性腎衰,54,MTX排泄延遲者,表現(xiàn)： 濃度72 h后 2.0mol/L 白細(xì)胞和血小板減少時(shí)間長(zhǎng) 胃腸道黏膜炎癥重 過敏征象 葉酸靜脈給藥 有口腔黏膜炎癥可以口服（ 48 h 10mol/L ） 嚴(yán)重排泄延遲者 大劑量葉酸解救作用也很差 活性碳柱進(jìn)行血液灌注 增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺 輸入羧基肽酶,55,MTX毒性,骨髓抑制（14天） 胃腸道黏膜炎癥（14天） 腎小管沉積 自限性肺炎 肝毒性 過敏反應(yīng)：紅斑、脫皮,56,CDP毒性,腎毒性：水化，12.525g甘露醇，速尿 惡心、嘔吐：5-HT3受體

24、拮抗劑 耳毒性 神經(jīng)毒性：可逆 骨髓抑制,57,順鉑CDP的耳毒性,不可恢復(fù) 雙側(cè) 高頻聽力 耳鳴,58,總劑量 年齡小 腎功能欠佳 共用其他耳毒性藥物 個(gè)體的易感性 治療：停藥、聽力輔助、語(yǔ)言訓(xùn)練,順鉑CDP的耳毒性,59,異環(huán)磷酰胺,由于發(fā)現(xiàn)美司那的尿路保護(hù)功能，大劑量的IFO的抗骨肉瘤的作用被確認(rèn) 療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺 骨髓抑制 出血性膀胱炎 美司那（巰乙磺酸鈉）20,60,劑量強(qiáng)度的概念（Dose Intensity,單位時(shí)間內(nèi)給藥劑量：mg/m2/w 不考慮給藥時(shí)間和給藥途徑：分次給藥 下降的原因：毒性、不合理藥物聯(lián)合 減少劑量： 延長(zhǎng)化療周期 相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI，relative dose intensity） 評(píng)價(jià)預(yù)后 評(píng)估化療的價(jià)值 探索輔助化療的缺陷,61,MTX排泄延遲,骨髓抑制 黏膜炎癥 肝炎 過敏征象,62,MTX的死亡率,1975年，pitman報(bào)道3/64例死亡 1977年，Hoff報(bào)道29/498（6%）死亡 原因：大量水化、堿化、監(jiān)測(cè)解救,63,MTX的腎毒性,Widemann2004年：3887例骨肉瘤HDMTX化療腎毒性 68例（1.8%）發(fā)生了G2級(jí)以上的腎毒性（ULN1.5） 23例（0.6%）腎毒性在G3、G4級(jí) 3例（0.08%）死于腎毒性（3/3887