腫瘤標志物的臨床解析

1、腫瘤標志物的臨床解析,惡性腫瘤,世界（WHO） 年新發(fā)惡性腫瘤患者 390萬 年死亡惡性腫瘤患者 430萬 每10個死亡者中就有1個死于惡性腫瘤 心、腦血管病 意外事故 惡性腫瘤,惡性腫瘤,國內(nèi) 城市年總死亡率 588/10萬/年 惡性腫瘤年死亡率 129/10萬/年 21.87% 農(nóng)村年總死亡率 646/10萬/年 惡性腫瘤年死亡率110/10萬/年 17.25% 呼吸系統(tǒng)疾病 心、腦血管病 惡性腫瘤,腫瘤標志物（tumor markers,TM,1978年NCI提出 1979年確認并開始使用 TM是表示腫瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物質(zhì) TM主要是指那些在血液、體液及組織中可檢測到的

2、與腫瘤相關(guān)的物質(zhì)，這些物質(zhì)達到一定的水平時能揭示某些腫瘤的存在。 TM的臨床意義： （1）診斷 （2）復發(fā)（3）判斷療效（4）預(yù)后,常用腫瘤標志物,甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） 2-微球蛋白（ 2-MG） 鐵蛋白（Ft） 細胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE） 鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag） 前列腺特異抗原（PSA） 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 核基質(zhì),甲胎蛋白（AFP,AFP 1963年 腫瘤胎蛋白 卵黃囊和肝細胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 幾

3、個月-1年內(nèi)降至正常水平 參考值 400ng/ml 原發(fā)肝癌 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP400ng/ml,甲胎蛋白（AFP,3）內(nèi)胚層癌、畸胎瘤、睪丸癌、卵巢癌、胃癌與其伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高 （4）婦女妊娠3個月后，AFP開始升高，7-8個月時達高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢復正常 妊娠期AFP異常升高，胎兒神經(jīng)管缺損、畸形,癌胚抗原（CEA,CEA 1965年 結(jié)腸癌血清中發(fā)現(xiàn) 具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被認為是結(jié)/直腸癌的特異性腫瘤標志物 CEA在消化道外的腫瘤：肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等也存在。 參考值：15ng/ml

4、（RIA法,癌胚抗原（CEA,臨床意義： （1）CEA升高主要見于結(jié)/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高。 （3）癌癥越晚期，CEA越高，陽性率不高 （4）體積越大，CEA越高 （5）轉(zhuǎn)移者，CEA高,癌胚抗原（CEA,6）腺癌敏感，其次是鱗癌和低分化癌，分化程度越高陽性率越高 （7）正常人吸煙者CEA升高 （8）癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,糖類抗原50（CA50,1983年 廣譜腫瘤標志物 參考值 20U/ml 臨

5、床意義： （1）肝、肺、胃、結(jié)/直腸、胰腺、膽囊、腎、子宮、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等 （2）肺炎、腎炎、胰腺炎、結(jié)腸炎等某些感染性疾病血清CA50升高 （3）某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現(xiàn)象,糖類抗原125（CA125,CA125 1983年 卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠，+骨髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 OC125識別的抗原為CA125 參考值 35U/ml 臨床意義： （1）卵巢癌血清CA125升高，陽性率61.4%； 治療有效CA125下降；復發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復發(fā)的良好指標,糖類抗原125（CA125,2）其他非

6、卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率。 宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結(jié)/直腸癌34% 乳腺癌40% （3）其他非惡性腫瘤，也有不同程度的升高，但陽性率較低；如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 （4）在許多良性和惡性胸、腹水中發(fā)現(xiàn)CA125升高 （5）早期妊娠，也有CA125升高,糖類抗原15-3（CA15-3,1980s，對乳腺癌的診斷和治療隨訪有一定價值，但在乳腺癌的早期敏感性較低是其不足 參考值 28U/ml 臨床意義： （1）乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80,糖類抗原15-3（

7、CA15-3,CA15-3對乳腺癌的療效觀察、預(yù)后判斷，復發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷有重要價值 （2）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率 如：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等 （3）肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般10,糖類抗原19-9（CA19-9,1979年 胚胎期間的胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織也存在這種抗原，但正常人組織中含量甚微。 檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監(jiān)測病情變化和復發(fā)有很大意義。 參考值 37U/ml,糖類抗原19-9（CA19-9,臨床意義： （1）胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高

8、，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達75%，是重要的輔助診斷指標，但早期診斷價值不大。 （2）胃癌的陽性率 50% 結(jié)/直腸癌的陽性率60% 肝癌的陽性率65,糖類抗原19-9（CA19-9,3）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率 如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 （4）某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等 （5）CA19-9的檢測對上述腫瘤的療效觀察、預(yù)后判斷、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷均有重要意義,糖類抗原242（CA242,血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高 在小細胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關(guān)，與療效有關(guān) 對腺癌的檢出率CA242高于CEA，

9、兩者聯(lián)合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性 參考值： 12U/ml,糖類抗原242（CA242,臨床意義： （1）胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達88%-100% （2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小細胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗癌的陽性率為9% （3）假陽性率較低，只有5,糖類抗原72-4（CA72-4,CA72-4 1981年 參考值：6U/ml 臨床意義： （1）胃癌的陽性率65-70%，有轉(zhuǎn)移者更高 （2）結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率 （3）CA72-4還可作為治療后隨訪的指標 以及復發(fā)和預(yù)后的判斷,2-微球蛋白（

10、 2-MG,2-MG 1968年 在腎小管病變患者尿中分離而獲得的。 2-MG是構(gòu)成細胞膜上組織相容性抗原（HLA）的一部分，在正常細胞新陳代謝中與HLA分離后釋放入血。 2-MG起源于人體間質(zhì)、上皮細胞和造血系統(tǒng)的正常細胞以及惡性腫瘤細胞 參考值： 2.5mg/L 臨床意義： （1）急、慢性單核細胞和慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)/直腸癌、肺癌、乳腺癌等血清2-MG 升高,2-微球蛋白（ 2-MG,2）腎小球疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高，腎小管病變尿2-微球蛋白（ 2-MG）升高； （3）免疫性疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高,鐵蛋白（Ft,鐵蛋白

11、（Ft） 1937年分離得到的含鐵蛋白質(zhì) 生理作用：具有強大的結(jié)合和儲備鐵的能力 由人體網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞分泌，人體內(nèi)的2/3的鐵在肝、脾、骨髓和腸黏膜細胞中 某些腫瘤細胞也可合成并釋放鐵蛋白 鐵蛋白（Ft）的含量能反映肝臟儲鐵量和體內(nèi)儲鐵總量,鐵蛋白（Ft,參考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L 臨床意義： （1）肝癌、肺癌、膽管癌、胰頭癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系腫瘤、腦腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高 （2）輸血或鐵劑治療SF升高 （3）再障、溶血性貧血、地中海貧血SF升高 （4）原發(fā)性含鐵血黃素沉積癥SF升高,鐵蛋白（Ft,

12、5）結(jié)締組織病SF升高 （6）各種肝臟疾病及慢性腎衰SF升高 （7）感染性疾病SF升高 （8）腦脊液Ft的測定有助于腦部疾病的診斷 （9）缺鐵性貧血SF下降,細胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1,血清CYFRA21-1是指細胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是構(gòu)成細胞骨架的一種中間絲狀物。 CK19主要分布在單層上皮細胞，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜、輸尿管及肺泡上皮。 參考值： 3.3 ug/L,細胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1,臨床意義： （1）鱗狀上皮細胞癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、肺癌、腺癌、小細胞肺癌，轉(zhuǎn)移性肺癌血清CYFRA21-1升高 （2）子宮癌

13、、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌血清CYFRA21-1升高 （3）血清CYFRA21-1值與腫瘤的進展程度和組織分型相關(guān),神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE,NSE是神經(jīng)母細胞瘤的腫瘤標志物 NSE也是小細胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標志物 參考值 15 ug/L 臨床意義： （1）小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測效果、復發(fā) （2）神經(jīng)母細胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復發(fā)等 （3）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 NSE升高 如：嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等,鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag,1977年 子宮頸鱗狀細胞癌中獲得 參考值： 2.5 ug/L 臨床意義： （

14、1）SCC-Ag在子宮頸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌等各種鱗癌中升高 子宮頸癌的陽性率 80% 肺鱗癌的陽性率 46.5% 食道癌的陽性率 31% 監(jiān)測療效、復發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等 （2）肝炎、肝硬化、肺炎、腎衰、結(jié)核等，有一定的SCC-Ag陽性率,前列腺特異抗原（PSA,1973年 PSA存在于前列腺上皮細胞的胞漿中 參考值： 35歲 1.6 ug/L 36-45歲 2.0 ug/L 46-55歲 3.1 ug/L 56-66歲 5.4 ug/L,前列腺特異抗原（PSA,臨床意義： PSA是目前廣泛應(yīng)用于前列腺癌的腫瘤標志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生，是組織特異性抗原，而非癌特異抗

15、原。 良性前列腺增生癥（BPH）時，血清PSA可增高；小型前列腺癌時PSA可無明顯增高，即血清PSA在前列腺癌診斷中的敏感性和特異性仍有待提高。 目前常把總PSA的閾值定為4.0 ug/L，采用相關(guān)指標來改善PSA的特異性。如,前列腺特異抗原（PSA,PSA密度（PSAD） 移行區(qū)PSA密度（PSA-TZ） 游離和結(jié)合PSA分別測定 PSA產(chǎn)生速率（PSAV） 分齡PSA參考值 良性前列腺增生相關(guān)性PSA（BPSA） 前列腺特異性膜抗原（PSMA） 綜合評價指數(shù)（IPCa,前列腺特異抗原（PSA,PSA的分齡參考值,前列腺特異抗原（PSA,雖然婦女沒有前列腺器官，PSA也存在于幾種女性組織和體

16、液中，具有臨床應(yīng)用價值。PSA陽性乳腺癌患者治愈率較高。乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險性。 （1）前列腺癌血清PSA升高，陽性率在50%-80% （2）前列腺增生、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游離PSA的比例是顯著增高的,前列腺特異抗原（PSA,3）PSA水平隨年齡的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度遞增。 （4）PSA水平與前列腺的體積有關(guān)，但兩者并不具有相關(guān)性。 （5）有關(guān)前列腺損傷的各種檢查均可引起PSA的明顯升高,前列腺酸性磷酸酶（PAP,PAP是前列腺分泌的唯一酶類 參考值： 2.5ug/L 臨床意義： （1）前列腺

17、癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預(yù)后的重要指標。 （2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高,核基質(zhì),核基質(zhì)（NM）是指間期細胞核經(jīng)非離子去垢劑、高鹽抽提及核酸酶消化等處理，依次去除胞核脂質(zhì)、可溶性組蛋白及染色質(zhì)后的參與亞核結(jié)構(gòu)。 核基質(zhì)對染色質(zhì)的組成、DNA復制、轉(zhuǎn)錄及基因表達等具有重要調(diào)控作用。 核基質(zhì)蛋白（NMPs）具有組織細胞特異性及腫瘤相關(guān)性。 前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、骨肉瘤、肝細胞癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤均有NMPs的變化,常見惡性腫瘤的實驗室診斷,胃癌的實驗室診斷 腸癌的實驗室診斷 肝癌的實驗室診斷 肺癌的實驗室診斷 卵巢癌的實驗室診

18、斷 甲狀腺癌的實驗室診斷 乳腺癌的實驗室診斷 膀胱癌的實驗室診斷 前列腺癌的實驗室診斷 胰腺癌的實驗室診斷 垂體瘤的實驗室診斷,胃癌的實驗室診斷,肺癌、胃癌 目前缺乏特異性的血清學診斷方法。血清學診斷多采用多指標的聯(lián)合測定，進行綜合判斷 常用于診斷胃癌的標志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 2-MG、胃癌抗原、組織多肽抗原等,胃癌的實驗室診斷,單一標志物的應(yīng)用 陽性率60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的陽性率50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差 單獨作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評估的

19、指標尚難滿足臨床應(yīng)用的要求，聯(lián)合檢測能提高胃癌的檢出率，可達80%以上,胃癌的實驗室診斷,多項TM的聯(lián)合檢測 聯(lián)合檢測 檢出胃癌的陽性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82.4,胃癌的實驗室診斷,CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四種TM聯(lián)合檢測為最佳組合，必要時可增加檢測C

20、A19-9，以其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學檢查即可診斷,腸癌的實驗室診斷,腸癌是嚴重威脅人類健康的一種疾病，近年發(fā)病率逐年上升。 大腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方國家居惡性腫瘤死亡率的第二位，中國的第五位。 常用的診斷結(jié)/直腸癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 2-MG SF等,腸癌的實驗室診斷,單一TM的應(yīng)用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% 2-MG 60% CA24-2 50,腸癌的實驗室診斷,多項TM的聯(lián)合檢測 CEA+CA50+CA19-9 其中兩種陽性即判為陽性，

21、或其中一種為陽性，結(jié)合影象學檢查即可診斷,肝癌的實驗室診斷,肝細胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。 單一TM的應(yīng)用 AFP的特異性和敏感性較高 ，可高達85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% 2-MG 72,肝癌的實驗室診斷,多項TM的聯(lián)合檢測 AFP+AIF+AFU聯(lián)合測定可使肝癌的檢出高達96%以上，若結(jié)合影象學檢查即可明確診斷,肺癌的實驗室診斷,肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對化療、放療不敏感。 常用的與肺癌有關(guān)的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 2-MG等,肺癌的實驗室診斷,單一TM的應(yīng)用 多項TM的聯(lián)合檢測 無法確定病理類型時： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA