藥劑學實驗：滴丸的制備和檢測

1、滴丸的制備和檢測,1、目的要求 2、實驗原理 3、試劑與器材 4、實驗步驟 5、注意事項 6、思考題,掌握溶劑熔融法制備吲哚美辛滴丸及 熔融法制備氯霉素滴丸的方法。 2. 掌握滴丸形成固體分散體的驗證方法。,目的要求,滴丸系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中,熔融物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。 特點： 1.藥物制成滴丸后，可增加藥物的溶解度與溶出速度，起速效作用； 2.可提高生物利用度； 3.降低劑量，減少毒副作用； 4.液態(tài)藥物可制成固體制劑，便于應用； 5.具有緩釋作用。 制備方法：1.熔融法 2.溶劑熔融法 注意：對熱易敏感的藥物不宜制成滴

2、丸。,實驗原理,常用的載體基質(zhì)： (1)水溶性：聚乙二醇(PEG)類，以PEG4000或6000為宜。它們的熔點低(55- 60)，毒性較低，化學性質(zhì)穩(wěn)定(在100以上才分解)。能與 多數(shù)藥物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機溶劑， 能使難溶性藥物以分子狀態(tài)分散于載體中。在溶劑蒸發(fā)過程中， 粘度逐漸增大，可阻止藥物分子聚集。 (2)非水溶性：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等，可使藥物緩慢釋放，也可用于水 溶性載體中以調(diào)節(jié)熔點。 常用的冷凝液： (1)水性冷凝液：水或不同濃度的乙醇水溶液。 (2)油性冷凝液： 液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。,（1）吲哚美辛為難溶性藥物，以PEG6000為載體，采

3、用溶劑熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量較大，晶格由兩列平行螺旋鏈所組成，熔融后凝結(jié)時，雙螺旋的空間中PEG晶格產(chǎn)生種種缺損，這種晶格缺損可改變結(jié)晶的性質(zhì)如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸濕性等。當藥物分子量不超過1000時（吲哚美辛MW357.79），藥物分子可插入載體PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固體溶液。 這種固體分散體的滴丸，溶解度比吲哚美辛原藥物增大一倍多，劑量減半時，滴丸對大鼠胃的刺激性與原藥物相比可顯著降低，且仍有抑制基礎胃酸分泌的作用。 （2）氯霉素為微溶于水的藥物，PEG6000為載體，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔點為149153，約在85能與熔點為55

4、68的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加療效。,滴丸的制備工藝流程：,time,1試劑：吲哚美辛、PEG6000、無水乙醇、二甲基硅油、 氯霉素、pH6.8磷酸鹽緩沖液 2器材：恒溫水浴鍋、紅外爐、滴丸試驗機、硅膠干燥器,試劑與器材,實驗步驟,一、吲哚美辛滴丸的制備 1處方 吲哚美辛 1g 聚乙二醇6000 9g 制成滴丸200300丸,【別名】 消炎痛 ,吲哚美辛,久保新；美達新；意施丁；吲哚新，艾狄多斯，運動派士 【外文名】Indomethacin,Indometacin,Amuno, Confortid, INTEBEN, Indocin,2. 操作 (1)吲哚美辛與P

5、EG6000熔融液的制備： 按處方量稱取吲哚美辛加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入到處方量的PEG6000熔融液中(60水浴保溫)，攪拌混合均勻，直至乙醇揮盡為止，繼續(xù)靜置于60水浴中保溫30min，待氣泡除盡，備用。 (2)滴丸的制備： 將上述除盡氣泡的吲哚美辛PEG6000混勻熔融液轉(zhuǎn)入滴丸機的貯液筒內(nèi)，在保溫7080的條件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，瀝凈冷凝液，收集滴丸，放置硅膠干燥器中(或自然干燥)，24h后，稱重，計算收得率。,3質(zhì)量檢查 (1)外觀：應呈球狀，大小均勻，色澤一致。 (2)重量差異：取滴丸20丸，精密稱定總重量，求得平均丸重后，再分別精密稱定各丸重

6、量。每丸重量與平均丸重相比較，超出重量差異限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。 重量差異限度應符合中國藥典2005年版二部附錄11頁規(guī)定： 平均重量 重量差異限度（） 0.030g以下或0.030g 15 0.030g以上0.30g 10 0.30g以上 7.5,(3)滴丸中藥物含量的測定： 精密稱取吲哚美辛滴丸(內(nèi)含吲哚美辛約4mg)，置25ml量瓶中，加少量無水乙醇溶解，加pH68磷酸鹽緩沖液定容，搖勻，精密吸取5ml，置25ml量瓶中，用pH6.8磷酸鹽緩沖液定溶。以pH68磷酸鹽緩沖液為空白，于320nm波長處測定吸收度(A)。 可按標準曲線回歸方程計算： A320= 0

7、.0199 C 7.7410-3， r = 0.9999（C：濃度，ug/ml；n = 3）,(4)溶散時限： 按照片劑崩解時限項下規(guī)定的裝置，但將金屬篩網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑改為0.425mm，取滴丸6個，照中國藥典2010年版二部附錄片劑崩解時限項下的方法檢查，應在30min內(nèi)溶散并通過篩網(wǎng)，如有殘存不能溶散和通過篩網(wǎng)，應另取6個，各加檔板l塊進行復試，結(jié)果應符合規(guī)定。,吊籃,二、氯霉素滴丸的制備： 1. 處方 氯霉素 2g PEG6000 4g 制成滴丸,【藥理】廣譜抗微生物作用，包括需氧革蘭陰性菌 及革蘭陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。,2 操作 按處方稱取PEG6000于燒杯中，

8、在水浴上加熱熔化，加入氯霉素2g，攪拌使溶解，80保溫，置滴丸機的貯液筒內(nèi)，控制滴速，滴入二甲基硅油冷凝液內(nèi)，收集滴丸，瀝凈，用濾紙搽去丸上二甲基硅油，放置自然干燥，即得，計算收得率。,3. 質(zhì)量檢查 （1）外觀 （2）重量差異 （3）溶散時限,三、滴丸形成固體分散體的驗證方法 1. 溶解試驗 取25蒸餾水100ml 2份，分別各加入滴丸1個與吲哚美辛或氯霉素藥物(相當于1個滴丸中吲哚美辛或氯霉素的量)，分別攪拌，兩者條件盡量一致，觀察其溶解完全所需時間。 2.差示掃描量熱分析(DSC)工作條件是用-Al2O3為參比物，氣氛為靜態(tài)空氣，升溫速度為10min，量程范圍21mJs，紙速600mm/

9、h。樣品a為吲哚美辛，樣品b為 PEG6000，樣品c為吲哚美辛滴丸。 亦可用差示熱分析(DTA)，工作條件采用參比物與氣氛同DSC，量程為100V，紙速300mm/h。 樣品a與c為氯霉素與氯霉素滴丸時，亦可用DSC或DTA驗證。,四、實驗結(jié)果與討論 1.滴丸的外觀形狀。 2.記錄滴丸的含量、重量差異限度的數(shù)據(jù)，并計算滴丸的收率。 3.記錄滴丸的溶散時限。 4.記錄滴丸與原藥分別溶解完全所需的時間，對比說明滴丸是否形成固體分散體。 5.繪制DSC(或DTA)圖，說明滴丸是否形成固體分散體。,注意事項,(1)熔融液內(nèi)的乙醇與氣泡必須除盡，才能使滴丸呈高度分散狀態(tài)且外形光滑。 (2)保溫油浴用來控制貯液筒內(nèi)熔融液的粘度，應以能順利滴出為度，滴速可用閥門控制。 (3)冷凝液的高度、滴口離冷凝液的距離以及冰浴的溫度均可影響滴丸的外形、粘連程度以及拖尾等，應以圓整為度。 (4)制備氯霉素滴丸滴制時藥液溫度不得低于80，否則在滴口易凝固不易滴下。 (5)冷凝