藥物合成反應(yīng)課件-縮合反應(yīng)3d

1、2020/11/19,第四章 縮合反應(yīng),2020/11/19,定義：兩個(gè)(或兩個(gè)以上)有機(jī)化合物, 通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子, 或同一分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子, 稱為縮合反應(yīng)。 用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,反應(yīng)類(lèi)型： -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) -羥烷基、 -羰烷基化反應(yīng), -環(huán)氧烷基化反應(yīng) 環(huán)加成反應(yīng),亞甲基化反應(yīng),2020/11/19,第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng),一、-羥烷基化反應(yīng) Aldol縮合醇醛(酮)縮合 不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng)) 芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合) 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,2020/11/19,1. Aldol縮

2、合(醇醛縮合、羥醛縮合) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，稱為Aldol縮合反應(yīng)。,2020/11/19,機(jī)理：,2020/11/19,活性：酮醛,2020/11/19,2020/11/19,定向醇醛(酮)縮合,醛或酮與具有位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用; 醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用; 醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,2020/11/19,2020/11/19,2. Tollen

3、s縮合 ( 羥甲基化反應(yīng) ),含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng), 稱為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。,(45%),2020/11/19,(57%),(85%),2020/11/19,3. Claisen-Schimidt反應(yīng),芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合, 生成, -不飽和醛、酮的反應(yīng), 稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。,(85%),過(guò)量,2020/11/19,(60%),2020/11/19,4. 不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)-Prins甲醛-烯加成反應(yīng),在無(wú)機(jī)酸催化劑存在下，甲醛和烯烴加成得到1,

4、3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng), 生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng), 稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。,2020/11/19,(86%),(85%),2020/11/19,5. 芳醛的-羥烷基化反應(yīng)-安息香縮合反應(yīng),芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng), 稱為安息香縮合反應(yīng)。,(96.5%),2020/11/19,a 反應(yīng)機(jī)理:,2020/11/19,b. 主要影響因素： 1)催化劑：除堿金屬氰化物外，鎂，汞，鋇的氰化物也可。還可用維生素B代替劇毒氰化物；也可用相轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行縮合，時(shí)間短，收率較好。 2)作用物結(jié)構(gòu)：不含活潑氫的醛也可發(fā)生類(lèi)似縮合。,2020/11/19,2020/11/1

5、9,6. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化-Reformatsky反應(yīng),醛或酮與 -鹵代酸酯在金屬鋅存在下, 縮合得到-羥基酸酯或脫水得, -不飽和酸酯的反應(yīng), 稱為Reformatsky反應(yīng)。,2020/11/19,-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5,(95%),2020/11/19,除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬 如：,(81%),(91%),2020/11/19,Reformatsky的應(yīng)用 1. 合成-羥基羧酸酯 2. 合成-羥基羧酸 3. 醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一,2020/11/19,2020/11/19,7. Gr

6、ignard和Normant反應(yīng) Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。,Grignard試劑,Normant試劑,2020/11/19,二、-鹵烷基化反應(yīng) 1. Blanc氯甲基化反應(yīng) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2 (或AlCl3或質(zhì)子酸)處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng), 稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。,供電子基取代有利于反應(yīng)進(jìn)行；吸電子基取代不利于反應(yīng)進(jìn)行。,2020/11/19,該反應(yīng)為芳環(huán)的親電取代反應(yīng),2020/11/19,ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：,ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2

7、NH2(R2)及延長(zhǎng)碳鏈,2020/11/19,2020/11/19,三、-氨烷基化反應(yīng)- Mannich反應(yīng),2020/11/19,Mannich反應(yīng),含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合，活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng), 稱為Mannich(氨甲基化)反應(yīng)。,2020/11/19,2020/11/19,A. 含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、 硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物; B. 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛; C. 胺可以是：仲胺、伯胺及氨.,2020/11/19,機(jī)理：,親電取代反應(yīng),2020/1

8、1/19,(90%),2020/11/19,(95%),2020/11/19,用 途 1. 制備C-氨甲基化產(chǎn)物 2. Michael 加成的反應(yīng)物 3. 轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換) 4. 制備多一個(gè)碳的同系物,2020/11/19,(70%),2020/11/19,(42%),2020/11/19,第二節(jié) -羥烷基化反應(yīng)、-羰烷基化反應(yīng),1. 芳烴的-羥烷基化 2. 活性亞甲基化合物的-羥烷基化 3. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,一、-羥烷基化反應(yīng),2020/11/19,1. 芳烴的-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙 烷發(fā)生Friedel-Crafts反

9、應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。,2020/11/19,2. 活性亞甲基化合物的-羥烷基化 在堿催化下, 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。,eg:,2020/11/19,3. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,(62%),(89%),2020/11/19,二、-羰烷基化反應(yīng),Michael親核亞甲基加成反應(yīng) 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和, -不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng), 稱為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。,2020/11/19,A、A、A為-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團(tuán),2020/11/1

10、9,機(jī)理：,2020/11/19,A. 堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、 金屬鈉、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺 以及季銨堿等。 B. 催化劑用量：0.10.3當(dāng)量,2020/11/19,主要應(yīng)用： 1. 引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈; 2. 合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi).,2020/11/19,100%,53%,2020/11/19,6365%,Robinson增環(huán)反應(yīng),2020/11/19,Wittig反應(yīng) Knoevenagal反應(yīng) Perkin反應(yīng),2020/11/19,Wittig 反應(yīng) 醛(酮)與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物的反應(yīng)

11、, 稱Wittig反應(yīng)(其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑)。,2020/11/19,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等 R1, R2, R3, R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。,2020/11/19,維蒂希試劑的制備：烴代亞甲基三苯基膦稱為Wittig reagent.,2020/11/19,常用的堿： 正丁基鋰，苯基鋰，乙醇鋰，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氨基鈉，氫化鈉，叔丁基鉀，叔胺等。反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子溶劑，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。,2020/11/19,2020/11/19,Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)： 1. 羰基被碳-碳雙鍵代替, 形成

12、立體專(zhuān)一性的烯類(lèi); 2. 和a-不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1, 4-加成， 可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成; 3. 合成的雙鍵能位于在能量不利的位置.,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng) 醛或酮在堿存在的條件下, 和-鹵代酯縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng), 稱為Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)。,2020/11/19,2020/11/19,Knoevnagel 縮合,在催化劑存在下，羰基化合物與含活潑氫化合物間的縮合反應(yīng)，稱。式中：R=H,烴基；X,Y為硝基，氰基，酯基，酮基等

13、。催化劑：氨，胺或其羧酸鹽。,2020/11/19,a.主要影響因素 (1) 亞甲基組分結(jié)構(gòu)?；顫妬喖谆衔镆话愫袃蓚€(gè)吸電子基。常見(jiàn)活潑亞甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯類(lèi)，氰乙酸胺類(lèi)，丙二腈，丙二酸胺類(lèi)，芐酮，脂肪硝基化合物。 (2) 催化劑。常見(jiàn)催化劑：氨乙醇，丁胺，醋酸銨，吡啶，哌啶，甘氨酸，氨基丙酸，氫氧化鈉，碳酸鈉，堿性離子交換樹(shù)脂，羧酸鹽?；钚暂^大的化合物也可不用催化劑。,2020/11/19,(3) 溶劑。常用苯，甲苯等有機(jī)溶劑共沸脫水，促使反應(yīng)完全，也可防止活潑亞甲基酯類(lèi)的水解。當(dāng)用吡啶作溶劑和催化劑（有時(shí)加少量哌啶）時(shí)，常發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成，不飽和酸或其衍生物。,

14、2020/11/19,(4) 羰基組分的結(jié)構(gòu)。芳醛和脂肪醛均可順利反應(yīng)，但前者效果更好。,2020/11/19,位阻小的酮,反應(yīng)收率較高,位阻大的酮反應(yīng)較困難,收率較低。,2020/11/19,b.應(yīng)用:用于合成，不飽和羧酸及其衍生物；，不飽和腈和硝基化合物。產(chǎn)物構(gòu)型一般是E式。,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,Perkin反應(yīng) 芳香醛與脂肪酸酐在相應(yīng)羧酸鹽或叔胺催化縮合，生成芳基丙烯酸類(lèi)化合物的反應(yīng)，稱,2020/11/19,a.主要影響因素 1）催化劑。常為與羧酸酐相應(yīng)的羧酸鉀鹽或鈉鹽。前者效果比后者好，速度快，收率也高。叔胺也可催化

15、本反應(yīng)。 2）酸酐的結(jié)構(gòu)。一般為含兩個(gè)或三個(gè)活潑氫的低級(jí)單酸酐。,2020/11/19,3）芳醛的結(jié)構(gòu)。芳環(huán)上連的吸電子基越多，反應(yīng)越易進(jìn)行，收率較好；芳環(huán)上連的給電子基使反應(yīng)困難，收率較低，甚至不反應(yīng)。但醛基鄰位有OH或OR時(shí)，對(duì)反應(yīng)有利。雜環(huán)芳醛也可發(fā)生類(lèi)反應(yīng)。,2020/11/19,4）溫度及其它溫度較高：150200。因COOH吸電子能力不強(qiáng)，而催化劑羧酸鹽堿性較弱。Perkin反應(yīng)需要在無(wú)水條件下進(jìn)行（苯甲醛需新蒸餾，醋酸鉀要焙燒后研細(xì)再用） b.應(yīng)用。用于制備芳基丙稀酸類(lèi)化合物。與克腦文格縮合制備芳基丙稀酸方法相比，一般收率較低，但芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，兩種方法的收率相近，而Perkin反應(yīng)的原料易得。,2020/11/19,2020/11/19,Diels-Alder反應(yīng) 含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類(lèi), 和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1, 4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。,2020/11/19,A. Diels-Alder反應(yīng)的發(fā)現(xiàn) B. Diels-