膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥.ppt

1、1,膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥,2,目的要求：1、掌握毛果蕓香堿對眼睛的作用2、掌握有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)理及解救3、熟悉新斯的明的作用特點(diǎn)4、了解其他膽堿受體激動(dòng)藥毒豆堿、吡定斯的明等,3,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥,可與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用。 按其對受體亞型的選擇性分三種 1、M、N膽堿受體激動(dòng)藥； 2、M膽堿受體激動(dòng)藥； 3、N膽堿受體激動(dòng)藥；,4,一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥,既可興奮M受體 產(chǎn)生M樣作用 也可興奮N受體 產(chǎn)生N樣作用,5,（一）乙酰膽堿（acetycholine,Ach),1、性質(zhì),（1）季胺類化合物，脂溶性低,化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解；,

2、（2）作用專一性差，副作用多，體內(nèi)易被ACHE分解工具藥無臨床應(yīng)用價(jià)值。,6,2、藥理作用,（1）M樣作用 小劑量iv 表現(xiàn)： 1、內(nèi)臟平滑肌興奮 2、腺體分泌 3、眼瞳孔縮小 4、心臟抑制，血管擴(kuò)張,7,（2）N樣作用：劑量較大時(shí)， N2骨骼肌興奮； N1交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)興奮，表現(xiàn)為優(yōu)勢效應(yīng)： 胃腸道、膀胱平滑肌和腺體膽堿能優(yōu)勢平滑肌興奮，腺體分泌； 心肌和血管NA神經(jīng)優(yōu)勢心肌收縮、血管收縮、血壓升高； 腎上腺髓質(zhì)：NA分泌,8,（3）中樞作用： 與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切 增加膽堿能功能，增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶； 阻斷膽堿能通路，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退；,9,二、M膽堿受體激動(dòng)藥,10,毛果蕓香堿（匹

3、羅卡品,pilocarpine）,（一）來源：毛果蕓香屬植物中提取的生物堿 （二）性質(zhì)：叔胺類化合物，水溶液穩(wěn)定； （三）藥理作用特點(diǎn)： 1、全身用藥毒性大； 2、對眼和腺體作用明顯眼科 用藥，滴眼劑；,11,毛果蕓香堿的藥理作用： 心血管作用弱,縮瞳 對眼作用 降低眼壓 調(diào)節(jié)痙攣 對腺體的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。,12,1、眼：,（1）縮瞳：,虹膜,瞳孔括約肌,膽堿能神經(jīng)支配,瞳孔括約肌收縮,縮瞳,瞳孔開大肌,NA能神經(jīng)支配,向外收縮,擴(kuò)瞳,毛果蕓香堿,13,膽堿能神經(jīng) 支配括約肌,腎上腺素能神經(jīng) 支配開大肌,14,（2）降低眼內(nèi)壓：房水 睫狀體脈絡(luò)叢產(chǎn)生經(jīng)瞳孔前房間隙經(jīng)小梁網(wǎng)（濾簾）鞏

4、膜靜脈竇血循,15,房水產(chǎn)生及回流,16,前房角間隙 房水回流受阻眼內(nèi)壓升高 小梁網(wǎng)或鞏 膜靜脈竇硬化,17,毛果蕓香堿的降眼壓機(jī)理,瞳孔括約肌上M受體括約肌收縮虹膜變薄前房角間隙擴(kuò)大有利于房水通過小梁網(wǎng)和鞏膜靜脈竇進(jìn)入血循眼內(nèi)壓,18,（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿能調(diào)節(jié)晶狀體厚度，視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊,19,睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,晶狀體,睫狀肌,懸韌帶,20,2、腺體：汗腺和唾液分泌增加,21,3.對平滑肌的作用 興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動(dòng)頻率增加. 支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平

5、滑肌興奮性都增加。,22,（四）臨床用途,1、青光眼 2、拮抗擴(kuò)瞳作用 3、虹膜炎,23,1、青光眼：,閉角型前房角狹窄，眼內(nèi)壓升高； 開角型鞏膜靜脈竇或小梁網(wǎng)硬化 房水回流受阻,24,2、虹膜炎：拮抗擴(kuò)瞳作用,與擴(kuò)瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連。,25,三、N膽堿受體激動(dòng)藥,煙堿(nicotine)煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。 國產(chǎn)曬煙中含煙堿38%， 烤煙后含煙堿12%。,26,生物堿，作用復(fù)雜N1受體N2受體CNS(抗焦慮,抗老年癡呆,有很大開發(fā)價(jià)值)毒性大,27,劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似,成人致死量約為50mg .煙堿在粘膜極易吸收，吸收后8090%在體內(nèi)

6、破壞，少部分以原形從腎排出。 長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。,28,第二節(jié) 膽堿酯酶抑制劑,一、膽堿酯酶： （一）性質(zhì)：糖蛋白，是一種水解膽堿的特殊酶，具有多種同功酶。,29,真性膽堿酯酶：乙酰膽堿酯酶ACHE膽堿能神經(jīng)元突觸間隙特異性水解Ach； 假性膽堿酯酶：丁酰膽堿酯酶（BuCHE）存在于各類膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟和血漿水解苯甲酰膽堿和丁酰膽堿。,30,（二）酶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：活性中心有兩個(gè)能與Ach結(jié)合部位1、負(fù)電荷的陰離子部位和Ach的季胺陽離子結(jié)合；2、酶的酯解部位絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)和組氨酸的咪唑林構(gòu)成通過共價(jià)鍵和Ach的酯基結(jié)合,31,（三）水

7、解步驟 形成Ach和ACHE的復(fù)合物； 2、復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化膽堿酯酶； 3、乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。,32,1、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE復(fù)合物 膽堿+乙?；疉CHE；3、乙?；疉CHE 水解 乙酸+ACHE，酶的活性恢復(fù)。,33,二、抗膽堿酯酶藥,易逆性的抗膽堿酯酶藥 難逆性的抗膽堿酯酶藥,34,（一）易逆性抗膽堿酯酶藥,新斯的明（neostigmine） 1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： （1）人工合成,季胺類化合物，極性大，脂溶性小口服吸收不規(guī)則sc、im； （2）不易通過BBB中樞作用不明顯； （3）不易透過角膜對眼的作用小。,35,藥物結(jié)

8、構(gòu)與藥動(dòng)學(xué),因其結(jié)構(gòu)為季胺，故口服難吸收,為注射量的10倍,對眼及中樞作用弱。,36,2、作用機(jī)理： (1)和膽堿酯酶結(jié)合 使Ach水解減少 神經(jīng)末梢Ach堆積 M樣作用 N樣作用,37,（2）直接與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受 體結(jié)合骨骼肌興奮； （3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿,38,藥理作用 M樣作用1）胃腸道、膀胱、支 氣管平滑肌興奮 2）腺體分泌 3）心血管抑制 N樣作用骨骼肌興奮,39,2、作用機(jī)理,示意圖 與AchE結(jié)合，競爭性抑制乙酰膽堿的水解，又因該藥物水解慢，致使乙酰膽堿（Ach）堆積。,40,3、作用特點(diǎn)：骨骼肌胃腸道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺體、眼、支氣管,41,4、臨

9、床應(yīng)用,（1）重癥肌無力： 處理：緊急im、sc，15min 后癥狀減輕, 劑量太大抑制太過Ach過多膽堿能危象癥狀加重,42,（2）腹氣脹和尿潴留興奮胃腸道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：（4）非去極化型肌松藥中毒的解救（筒箭毒堿）興奮N2受體。,43,5、禁忌癥：（1）支氣管哮喘；（2）機(jī)械性腸梗阻：腸套迭、腸扭轉(zhuǎn)；（3）尿路梗塞（結(jié)石）。,44,毒扁豆堿（physostigmine) 1、水溶液剌激性大，不穩(wěn)定，易分解棕色瓶內(nèi)； 2、為叔胺類化合物，口服和注射都易吸收，易通過BBB； 3、可逆性抑制膽堿酯酶，發(fā)揮中樞和外周擬膽堿作用； 4、毒性大，臨床上主要用其0.05%

10、的溶液滴眼治療青光眼。,45,吡啶斯的明(pyridostigmine) 作用與新期的明同，但較弱，維持時(shí)間更長；,46,加蘭他敏 (galanthamine,強(qiáng)肌片),1）抗AchE作用較弱 2）能透過BBB 3）對CNS作用比較強(qiáng) 使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù)，改善各種末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)。 4）毒性較小，病人較易耐受 5）臨床主要用于治療脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無力等。也可用于兒童腦型麻痹、外傷性感覺運(yùn)動(dòng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎及脊神經(jīng)根炎等。,47,安貝氯銨(ambenonium,美斯的明，酶抑寧),1）抗AchE作用和興奮骨骼肌作用。 2）主要用于腸脹氣及重癥肌

11、無力等 3）可用于對溴離子過敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人,48,依酚氯胺（tensilon,騰喜龍） 對骨骼肌N2受體的激動(dòng)作用強(qiáng)，副作用少，作用快用于重癥肌無力的診斷。,49,（二）難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類,有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)：與膽堿酯酶長時(shí)間結(jié)合，AchE 活性不易恢復(fù)，毒性大，很少藥用 農(nóng)業(yè)殺蟲劑：樂果、敵百蟲、敵敵 畏、馬拉硫磷等 戰(zhàn)爭毒氣：沙林、塔棚、梭曼；,50,1、中毒途徑：胃腸道誤服、被農(nóng)藥污染 了的食物、他殺、自殺；呼吸道、皮膚粘膜易揮發(fā)，脂溶性高 農(nóng)藥廠 和使用農(nóng)藥的農(nóng)民；,51,2、急性中毒機(jī)理： 有機(jī)磷酸酯類+ AchE磷

12、酰化膽堿酯酶Ach水解減少突觸間隙Ach堆積 M樣癥狀 N樣癥狀,52,長時(shí)間與膽堿酯酶結(jié)合膽堿酯酶變性、老化失去功能及時(shí)用膽堿酯酶復(fù)活藥。,53,3、急性中毒癥狀及解救措施,（1）中毒表現(xiàn)：復(fù)雜，癥狀多樣化 輕度中毒M樣癥狀 中度中毒M、N樣癥狀 重度中毒M、N和中樞NS癥狀；,54,M樣癥狀： 眼：縮瞳、視力模糊、眼痛； 呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮、腺體分泌呼吸困難、肺水腫； 心血管系統(tǒng)：心率、BP； 胃腸道平滑肌興奮、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉； 泌尿系統(tǒng)：膀胱平滑肌收縮小便失禁； 腺體：分泌流涎、口吐白 沫、汗出；,55,N樣癥狀： N1：交感神經(jīng)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢心肌收縮、血壓、心率

13、；副交感神經(jīng)節(jié)膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢與M 樣癥狀相同； N2：骨骼肌興奮肌肉震顫、抽搐；,56,中樞癥狀：先興奮煩躁不安、譫語；后抑制呼吸中樞和血管運(yùn) 動(dòng)中樞抑制呼吸 和循環(huán)衰竭。,57,（2）解救措施： 預(yù)防措施： 使用農(nóng)藥時(shí)要有勞動(dòng)保護(hù)措施，戴口罩，穿上防護(hù)衣； 農(nóng)藥生產(chǎn)者易發(fā)生慢性中毒經(jīng)常查血清ACHE活性；,58,急性中毒的解救原則： 及早、反復(fù)、聯(lián)合用藥,59,A、迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收：將患者移出中毒場所； 經(jīng)皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗皮膚； 經(jīng)口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3溫液洗胃，直到聞不到藥味+硫酸鎂導(dǎo)瀉，但敵百蟲中毒不能用NaCHO3洗胃敵敵畏毒性更大； 眼部中毒用溫水洗。,60,B、對癥、對因處理： 對癥：人工呼吸、給氧、補(bǔ)液；及早、反復(fù)、足量注射阿托品對因：+膽堿酯酶復(fù)活藥（碘解磷定或氯磷定）,61,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,膽堿酯酶復(fù)活藥(cholinesterase reactivators)：能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的ACHE復(fù)活的藥物解救有機(jī)磷中毒,62,碘解磷定(pralidoxime,PAM-I),一、作用機(jī)理： 1、屬于肟類化合物，和磷酰化膽堿酯酶結(jié)合ACHE游離出來； 2、直接和體內(nèi)