大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸科的應(yīng)用ppt課件

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸科的應(yīng)用,全球每年的疾病負(fù)擔(dān)估計(jì),下呼吸道感染是全球人類死亡的第三大病因。肺炎球菌位居細(xì)菌性肺炎的首位病因，是中耳炎的主要病因。每年，全球因肺炎球菌感染而死亡的病例超過100萬。 大多數(shù)死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家 即使在發(fā)達(dá)國家，某些人群的侵襲性肺炎球菌性疾病的死亡率也很高（例如老年人，尤其是居住在養(yǎng)老院者，慢性器官功能不全者，糖尿病、腎病綜合征和免疫缺陷患者）,Adapted from World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 2003;78(14):97-120; Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th edition. 2006.,肺部感染是其它疾病加重的誘因,肺炎是多種慢性疾病加重惡化的誘因。COPD糖尿病心力衰竭腎功能衰竭,內(nèi) 容,大環(huán)內(nèi)酯類藥物：國內(nèi)外CAP指南的推薦藥物克拉仙：全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細(xì)菌和非典型菌的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉仙和阿奇霉素的比較,權(quán)威指南10年推薦,近10年，大環(huán)內(nèi)酯類始終被全球多家權(quán)威指南推薦為治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)一線用藥門診CAP初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物聯(lián)合治療CAP住院患者的一線用藥,IDSA:美國感染性疾病協(xié)會 ATS:美國胸科協(xié)會,成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南,美國感染病學(xué)會和美國胸科學(xué)會聯(lián)合發(fā)布(2007),Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-72,*根據(jù)既往使用的抗微生物藥物決定；使用備選方案*首選：阿莫西林 1 g TID; 阿莫西林/克拉維酸 2 g BID； 備選方案：頭孢泊肟, 頭孢丙烯, cefruroxime, cefnidir,Eur Respir J 2005; 26: 11381180,成人下呼吸道感染診療指南,歐洲呼吸學(xué)會(ERS)及歐洲臨床微生物和感染病協(xié)會(ESCMID)共同頒布,社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會,Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,與-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療相比，莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAP患者死亡風(fēng)險(xiǎn),莫西沙星單藥治療效果不劣于-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療（-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；-內(nèi)酰胺類聯(lián)合左氧氟沙星）,S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225,一項(xiàng)觀察性研究 ，比較莫西沙星單藥與-內(nèi)酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果，共納入4091例患者,其中365例接受莫西沙星單藥治療，1703例接受-內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的治療方案,觀察兩組治療后6個(gè)月內(nèi)的總存活率，肺炎相關(guān)死亡率,死亡危險(xiǎn)指數(shù),0,1,2,3,4,0,1,2,3,CRB-65評分,莫西沙星單藥治療-內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯類-內(nèi)酰胺+左氧氟沙星,大環(huán)內(nèi)酯類藥物是各國CAP診療指南的推薦藥物,1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,內(nèi) 容,大環(huán)內(nèi)酯類藥物：國內(nèi)外CAP指南的推薦藥物克拉仙：全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細(xì)菌和非典型菌的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉仙和阿奇霉素的比較,呼吸道感染病原體的變遷,六十年代常見的呼吸道病原體 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感嗜血桿菌,目前的呼吸道病原體革蘭陽性菌：肺炎鏈球菌等革蘭陰性菌：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等非典型病原體：肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌等,Arnold FW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.,世界范圍非典型病原體感染的發(fā)生率,非典型病原體感染已經(jīng)成為CAP的重要病因,中國CAP患者的主要致病菌,20032004年中國城市成年人群CAP前瞻性研究,BMC Infectious Diseases 2009, 9:31,香港老年CAP患者的常見致病菌,Respirology (2009) 14, 10981105,20042005年中國香港老年人群（平均年齡69.6 歲）CAP研究,常見呼吸道道感染病原體分布,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血桿菌,10%,肺炎鏈球菌,46%,金黃色葡萄球菌,5%,肺炎衣原體,14%,肺炎支原體,25%,社區(qū)獲得性肺炎,克拉仙 對常見社區(qū)呼吸道病原菌的抗菌活性,病原菌 MIC90(ug/mL)革蘭陽性菌肺炎雙球菌 0.015化膿性鏈球菌 0.015金黃色葡萄球菌 0.5革蘭陰性菌流感嗜血桿菌* 1.0卡它莫拉氏菌 0.06非典型病原體肺炎衣原體 0.015肺炎支原體 0.008嗜肺軍團(tuán)菌 0.12*克拉霉素加14羥基克拉霉素,-Adapted from Pernet A,Clarithromycin.1990; Rolston K,J Antimicrob Chemother.1989.,Presentation Title: Anesthesia Product Date: Feb 28, 2006,克拉霉素：合理的抗菌譜有效覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染病原體,大環(huán)內(nèi)酯類,社區(qū)性RTI 常見抗菌譜,假單胞菌屬,Gram()腸菌屬,厭氧菌,MTB,甲氧西林敏感金葡菌,A族鏈球菌,非典型致病菌,內(nèi)酰胺類,氟喹諾酮類,肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌,多西環(huán)素,克拉仙覆蓋目前社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原體：革蘭陽性菌：肺炎鏈球菌革蘭陰性菌：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌非典型病原體：肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌,1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655,內(nèi) 容,大環(huán)內(nèi)酯類藥物：國內(nèi)外CAP指南的推薦藥物克拉仙：全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細(xì)菌和非典型菌的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉仙和阿奇霉素的比較,克拉霉素與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素、羅紅霉素體外活性的比較,化膿性鏈球菌流感嗜血桿菌百日咳桿菌莫氏卡他菌肺炎軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎衣原體,克拉霉素0.0610.0321.0040.0310.1330.0120.00670.0078,阿齊霉素0.2510.3530.5050.0610.1032.0031摩氏卡他菌 48 147 19 4肺炎支原體 2900 1100 470 -肺炎衣原體 23 587 78 17嗜肺軍團(tuán)菌 1 73 39 4治療指數(shù)=肺組織濃度(ug/g)/MIC90 -Adapted from Fraschini F,7th MCC.1990;Data on file,Abbott Labs；Percivai A,16th ICC.1989; Foulds G,J Antimicrob Chemother.1990;,對大環(huán)內(nèi)酯類低耐肺炎鏈球菌所致肺炎最為有效的臨床藥物之一,克拉仙-最有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,與阿奇霉素比較， 克拉仙更快緩解炎性癥狀，提高臨床治愈率及細(xì)菌清除率,Hoban DJ et al. Expert Rev.Anti infect. Ther.2006;4:973-980.,與阿奇霉素比較克拉仙具有更高的組織濃度和血漿濃度,確保清除病原菌,阿奇霉素濃度依賴性抗生素,濃度依賴性抗生素抗菌治療的目標(biāo)：抗菌效果取決于其血漿、組織濃度的最大峰值濃度依賴性抗生素抗生素的血清濃度足夠高，細(xì)菌清除的速度越快濃度依賴性抗生素暴露時(shí)間過長對殺菌活性的維持，作用不大,Nightingale CH, et al. The pharmacokinetic profile of clarithromycin.Infect Med, 1997;14(Suppl C):8-16,三種新大環(huán)內(nèi)酯抗生素在體內(nèi)的分布,羅紅霉素阿奇霉素克拉霉素,血漿濃度高低高,組織濃度低高高,三種大環(huán)內(nèi)酯抗生素在體內(nèi)的分布,血漿,血漿,血漿,組織,組織,組織,阿奇霉素,羅紅霉素,克拉霉素,與阿奇霉素比較，克拉霉素的血漿藥物濃度更高,克拉霉素在血漿中的藥物濃度較阿奇霉素高出近4倍2,平均血漿濃度(ug/mL)*,0.001,0.01,1,3,4,2,4h,8h,12h,24h,克拉霉素(n=5),阿奇霉素(n=5),最后一次給藥后時(shí)間/藥物濃度曲線,*正常健康成年人口服克拉仙500mg BID 共計(jì)9劑；口服阿奇霉素膠囊250mg QD(第1天2粒膠囊，第2-5天每日1粒膠囊)。 與阿奇霉素相比，所有時(shí)間點(diǎn)的差別均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。,阿奇霉素在血漿的濃度值低于0.01ug/mL.無法確保有效清除病原菌,p0.05,克拉仙首次給藥后2小時(shí)即達(dá)血藥濃度峰值,據(jù)多項(xiàng)研究薈萃結(jié)果顯示：阿奇霉素對肺炎鏈球菌的MIC90均大于0.12ug/mL3,Patel KB et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2375-2379.Hoban DJ et al. Expert Rev.Anti infect. Ther.2006;4:973-980.Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.,克拉仙-血漿濃度明顯高于阿奇霉素,阿奇霉素的血漿濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于組織濃度，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常見呼吸道病原菌的MIC90阿奇霉素的血漿濃度低，所以對伴有菌血癥的肺炎球菌肺炎療效可疑,Baldwin DR, et al. Azithromycin concentrations on at the sites of pulmonary infection. Eur Respir J. 1990;3:886-890 Ballow CH, et al. Azithromycin: the first azalide antibiotic, Ann Pharmacother. 1992;26:1253-1261 Bauernfeind A, et al. Comparative pharmacodynamics of clarithromycin and azithromycin against respiratory pathogens. Infection. 1995;23:316-321,克拉仙對肺炎鏈球菌的殺菌活性比阿奇霉素好、持續(xù)殺菌作用超過24小時(shí),克拉霉素對肺炎鏈球菌的殺菌活性,菌落計(jì)數(shù)（CFU/mL）,時(shí)間,Bauernfeind A, et al.Infection. 1995;23:316-321,與阿奇霉素比較，克拉霉素在ELF的濃度更高1,克拉霉素在ELF的濃度較阿奇霉素高出近10倍,ELF:上皮細(xì)胞襯液,平均ELF濃度(ug/mL)*,0.001,0.01,1,10,30,40,20,4h,8h,12h,24h,克拉霉素(n=5),阿奇霉素(n=5),最后一次給藥后時(shí)間/藥物濃度曲線,阿奇霉素在ELF的濃度值同樣低于0.01ug/mL.無法確保有效清除病原菌,Patel KB et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2375-2379.,*正常健康成年人口服9劑克拉仙片，500mg BID；或者阿奇霉素膠囊250mg QD(第1天2粒膠囊，第2-5天每日1粒膠囊) 5名對象中至少4名的濃度低于檢測限（0.01g/mL，1名對象的ELF濃度在8小時(shí)為1.93g/mL，1名對象12小時(shí)的濃度為1.76g/mL）,克拉仙對耐藥mefA肺炎鏈球菌的殺菌活性（24小時(shí)ELF）,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,0.12,1,2,4,8,16,MIC(g/mL),與最初相比的菌落量減少值,克拉仙在ELF中的濃度高，所以對產(chǎn)生mefA的肺炎鏈球菌即使MIC高達(dá)8g/mL，臨床治療也有效,Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02,阿奇霉素對耐藥mefA肺炎鏈球菌的殺菌活性(24小時(shí)ELF)13,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,0.12,1,2,4,8,16,與最初相比的菌量變化,阿奇霉素對產(chǎn)生mefA的肺炎鏈球菌的MIC2g/mL可能引起細(xì)菌學(xué)治療失敗”13,Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02,與阿奇霉素比較克拉仙有效清除病原菌，避免耐藥菌株產(chǎn)生，確保藥物抗菌活性,抗生素亞抑菌濃度和細(xì)菌耐藥窗,濃度依賴性的抗生素在藥物濃度達(dá)到MIC90后的存活細(xì)菌量,抗生素治療專家意見:細(xì)菌持續(xù)暴露于亞-MIC濃度的抗生素有可能刺激細(xì)菌產(chǎn)生耐藥未被清除的細(xì)菌生長成為MIC90更高的新菌群 10MIC,Nightingale CH et al. Infect Med. 1997;14:8-16.,抗生素半衰期長短與亞抑菌濃度,半衰期長的阿奇霉素，其亞抑菌濃度持續(xù)時(shí)間也特別長。,“選擇窗”越大，越易誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生,阿奇霉素與克拉仙 “選擇窗”比較,血漿濃度(ug/mL)*,0.001,0.01,1.0,10.0,0.1,0,克拉霉素,阿奇霉素,1,2,3,4,5,MIC,周,選擇窗,MAC*,*MAC:無抗菌活性的濃度值,克拉仙“選擇窗”遠(yuǎn)小于阿奇霉素，可有效避免耐藥菌株產(chǎn)生,Guggenbichler JP et al.Infect Med. 1997;14:17-25.,細(xì)菌對抗生素耐藥的“選擇窗”,亞抑菌濃度的抗生素可導(dǎo)致細(xì)菌對抗生素耐藥的“選擇窗”的開放半衰期越長的抗生素，亞抑菌濃度持續(xù)的時(shí)間越長細(xì)菌發(fā)生耐藥的“選擇窗”開放時(shí)間越長阿奇霉素的半衰期長，細(xì)菌長時(shí)間暴露于亞抑菌濃度的抗生素環(huán)境中，易誘導(dǎo)或選擇出耐藥菌阿奇霉素治療之后檢測出攜帶紅霉素耐藥肺炎鏈球菌的病人比例高于阿奇霉素治療前5,Marita JY, et al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of Group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:41-46 Leach AJ, et al. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis. 1997;24:356-362,與阿奇霉素比較克拉仙更快緩解炎性癥狀，提高臨床治愈率及細(xì)菌清除率,與阿奇霉素比較，克拉仙治療咽炎更有效,克拉仙與阿奇霉素治療咽炎的臨床有效率/細(xì)菌清除率比較,百分率,80%,60%,40%,20%,0%,數(shù)據(jù)來源于1998年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究結(jié)果。*臨床有效率：治愈或癥狀好轉(zhuǎn)。 用法：克拉仙250mg 每日2次，連用10天或阿奇霉素首日250mg每日2次，后繼250mg每日一次，連用4天。,100%,205,202,207,202,98%,90%,94%,77%,P=0.002,P0.001,克拉仙,阿奇霉素,克拉仙,阿奇霉素,臨床有效率*,細(xì)菌清除率,Chang JR et al. Additional antibiotic utilization in a randomized trial of clarithromycin compared with azithromycin for the treatment of S. pyogenes pharyngitis/tonsillitis. Poster presented at: Fifth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones (ICMASKO); January 26-28, 2000; Seville, Spain. Poster 4.12.,與阿奇霉素比較，克拉仙治療扁桃體炎復(fù)發(fā)率更低,克拉仙與阿奇霉素治療扁桃體炎復(fù)發(fā)率比較,百分率,15%,10%,5%,0%,阿奇霉素或克拉霉素與不同抗生素治療兒童或成年人扁桃體咽炎隨機(jī)，對照試驗(yàn)薈萃分析。,20%,5%,16%,P0.0001,克拉仙,阿奇霉素,N=631,N=598,3倍,Renz C et al. Comparison of clarithromycin versus azithromycin for bacteriologic eradication and relapse prevention in tonsillopharyngitis: a meta-analysis. Poster presented at: Fifth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones; January 26-28, 2000; Seville, Spain. Poster 4.11.,克拉仙-緩解癥狀的速度比阿奇霉素快,5天后癥狀緩解的患者比例,患者比例,80%,60%,40%,20%,0%,克拉仙治療組7.5mg/kg/d10天，n=99;阿奇霉素治療組10mg/kg/d3天，n=122。,100%,88%,41%,P0.00001,咽部水腫,咽部紅腫,吞咽困難,86%,37%,90%,45%,P0.00004,P0.00005,克拉仙,阿奇霉素,Padilla-Raygoza N et al. Management of pediatric streptococcal pharyngotonsillitis: a comparative analysis of clarithromycin versus azithromycin. In: Program and abstracts of the Fourth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides (ICMASK); January 21-23,