質(zhì)量管理-回顧性驗證與再驗證.ppt

回顧性驗證與再驗證,驗證總的原則,驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動驗證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，它是實施GMP的基礎(chǔ)。驗證是確立生產(chǎn)運行標(biāo)準(zhǔn)的必要手段。,驗證總的原則,驗證是一種產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量保證程序的組成部分。質(zhì)量保證的基本原則可以作為產(chǎn)品生產(chǎn)的目標(biāo)。原則：1、產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和功效必須制定出來；2、質(zhì)量檢查或檢驗不能作為成品的狀況；3、生產(chǎn)工藝的每一步必須控制好，以便使成品最大程度地符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,驗證總的原則,驗證管理計劃（VMP）目標(biāo)表；簡介，規(guī)則和目標(biāo)；設(shè)備描述，包含計劃；驗證委員會的章程；術(shù)語表；設(shè)備歷史的描述；方案描述及列表；預(yù)防保養(yǎng)程序；人員培訓(xùn)程序；工藝和清潔驗證；檢驗儀器的確認(rèn)；,驗證總的原則,分析方法的驗證；計算機(jī)系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期；下次驗證的間隔時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機(jī)的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗失??；關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關(guān)的SOPs列表計劃和日程驗證的場地；,驗證總的原則,驗證的狀況需要維持生命周期法變更控制定期回顧（如產(chǎn)品回顧）再驗證（按要求或有需要時）,驗證生命周期,必須考慮：設(shè)施、設(shè)備、介質(zhì)、生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、計算機(jī)系統(tǒng)、人員等按次序采用和記錄驗證的各步驟一旦經(jīng)過驗證，維持驗證狀況,驗證的方法及適用條件,前驗證指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進(jìn)行的驗證一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風(fēng)險大，比較少用回顧性驗證對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎(chǔ)上常用于非無菌生產(chǎn)工藝,驗證的方法及適用條件,再驗證指一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗證活動可分為兩大類：周期性再驗證(如無菌工藝)變更后的再驗證,驗證狀態(tài)的維持-生命周期法,變更控制定期回顧周期性再驗證,變更控制,對所提議的或?qū)嶋H的可能影響驗證狀態(tài)的變更進(jìn)行的評估系統(tǒng)。是QA系統(tǒng)的重要組成部分,變更控制,影響驗證狀態(tài)的變更包括：起始原料變更（物理性質(zhì)，例如密度，粘性或分布的粒徑，可以影響工藝或產(chǎn)品）物料來源變更（生產(chǎn)商的變更）包裝材料變更（例如，用塑料制品替代玻璃制品）生產(chǎn)工藝變更（例如，混合時間，干燥時間）生產(chǎn)設(shè)備變更（例如，增加自動化檢測系統(tǒng)，安裝新的設(shè)備，對機(jī)械或儀器的大修和停用）生產(chǎn)區(qū)域變更（例如，區(qū)域的重新安排）支持系統(tǒng)變更（例如，新的水處理方法）等等，如相同設(shè)備的替換；基于近來新的知識，新的發(fā)現(xiàn)物的出現(xiàn)；出現(xiàn)負(fù)的質(zhì)量趨勢；操作規(guī)程變更,回顧性驗證,前提：充分的歷史數(shù)據(jù)，假定無任何變更（原料、規(guī)程、設(shè)備等）條件：通常需要有20個批連續(xù)批號的數(shù)據(jù)（WHO15-25批或更多）；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示；,回顧性驗證,批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；有關(guān)的工藝變量必須是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。,回顧性驗證,步驟選擇關(guān)鍵工藝參數(shù)（例如，含量值，單位劑量的均勻性，崩解時間）；每批的分析結(jié)果；總分析結(jié)果；計算總平均分析結(jié)果（工藝平均）和控制限度；對結(jié)果繪圖。,回顧性驗證,如果結(jié)果在控制范圍內(nèi)，且單獨結(jié)果的可變性穩(wěn)定（或趨于減少），則工藝是可用的。對廢棄批號、不合格的調(diào)查應(yīng)單獨進(jìn)行所有疑問和錯誤的記錄都應(yīng)進(jìn)行分析，來確定工藝參數(shù)的限度相關(guān)產(chǎn)品的問題要進(jìn)行分析，包括廢棄品、投訴產(chǎn)品、退貨產(chǎn)品和無法解釋的事故數(shù)據(jù)記錄回顧性驗證沒有被當(dāng)成一項質(zhì)量保證措施，所以不能用于新的工藝或產(chǎn)品的生產(chǎn)。,回顧性驗證,回顧性驗證的結(jié)果正確時，它可以指示工藝再驗證不需要立即進(jìn)行考慮，根據(jù)正常的安排，再驗證可以稍后進(jìn)行?；仡櫺则炞C還可以導(dǎo)致“再驗證”方案的制訂和實施。,再驗證,周期性再驗證（每隔一定時間進(jìn)行周期性的再驗證）（生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗證5801）變更后的再驗證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更*5702）,再驗證,再驗證計劃-應(yīng)制定年度的再驗證計劃，計劃包括需再驗證的設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的清單和概述，組織機(jī)構(gòu)，時間安排，文件要求-再驗證計劃必須得到批準(zhǔn),再驗證,再驗證方案再驗證方案強(qiáng)調(diào)驗證目的，接受標(biāo)準(zhǔn)，測試方法及結(jié)果評估再驗證不是簡單重復(fù)首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求,再驗證,無菌產(chǎn)品周期性再驗證應(yīng)包括計量器具無菌生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)設(shè)備潔凈環(huán)境注射用水系統(tǒng)/純蒸汽系統(tǒng)人員,再驗證,計量器具/設(shè)備的定期檢定/校驗-將工廠所有的計量器具及設(shè)備按其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響分成A、B、C三類-A,B類計量器具及設(shè)備需定期檢定/校驗-A類：國家強(qiáng)制檢定的如天平，壓力容器標(biāo)準(zhǔn)器用于成品分析的關(guān)鍵儀器如HPLC,GC-B類：中間控制用儀器如崩解儀，硬度儀標(biāo)準(zhǔn)器的輔助儀器工藝參數(shù)測試用儀器如溫濕度記錄儀-C類：定期檢查,工藝用水（純化水和注射用水系統(tǒng)）,通過變更控制維持驗證狀態(tài)日常監(jiān)控年度回顧下列情況需考慮再驗證-重大維修-系統(tǒng)停止后的重新啟用-當(dāng)日常監(jiān)測的分析結(jié)果連續(xù)性地呈現(xiàn)不良趨勢，而無法找到根本原因,工藝用水系統(tǒng)年度回顧,月度報告-對所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析-關(guān)注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果-對超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,工藝用水系統(tǒng)年度回顧,年度報告-對本年度所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析(包括源水,中間過程水,在線檢測結(jié)果)-總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,評估再驗證的需求-總結(jié)系統(tǒng)的日常運行情況,定期維護(hù),定期清潔消毒情況-總結(jié)系統(tǒng)的定期校驗結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換,評估再驗證的需求-總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗證的需求,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,-日常監(jiān)控(動態(tài)測試)-每季度做再驗證，靜態(tài)測試，包括懸浮粒子和微生物-年度環(huán)境監(jiān)控回顧下列情況需考慮再驗證-潔凈區(qū)域發(fā)生改變-高效過濾器型號，供應(yīng)商發(fā)生變化-空氣凈化系統(tǒng)大修或改建后-空氣凈化系統(tǒng)關(guān)閉，在恢復(fù)正常生產(chǎn)前,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,月度報告-按潔凈區(qū)域?qū)Ρ驹露人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析(藥液含菌量,懸浮粒子,浮游菌,表面微生物,人員)-細(xì)菌鑒定結(jié)果的分析-關(guān)注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,年度報告-按潔凈區(qū)域?qū)Ρ灸甓人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析-無菌生產(chǎn)應(yīng)包括細(xì)菌鑒定結(jié)果-對本年度所有的日常運行數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析-總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施-總結(jié)系統(tǒng)的日常運行情況,定期維護(hù)情況-高效過濾器的完整性測試結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)儀器儀表的定期校驗結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換-總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗證的需求,非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝,通過變更控制維持驗證狀態(tài)年度產(chǎn)品回顧一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證-生產(chǎn)工藝改變-連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)批產(chǎn)品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因-連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗結(jié)果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找到根本原因-連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)偏差，并無法找到根本原因,非無菌產(chǎn)品工藝設(shè)備,通過變更管理維持驗證狀態(tài)定期回顧一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證-重大維修或關(guān)鍵部件更換-設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變-連續(xù)性地出現(xiàn)設(shè)備故障,非無菌產(chǎn)品工藝設(shè)備定期回顧,主要生產(chǎn)產(chǎn)品的概述設(shè)備使用情況設(shè)備定期維護(hù),主要備件的更換設(shè)備故障發(fā)生原因及頻度,采取的措施設(shè)備重大維修歷史設(shè)備的定期校驗結(jié)果設(shè)備的變更情況至少每五年作回顧,評估驗證狀態(tài)的維持及再驗證的需求,年度產(chǎn)品回顧概述,-年度產(chǎn)品回顧的目的是確保生產(chǎn)工藝和控制流程的可靠和重現(xiàn)性為生產(chǎn)工藝或質(zhì)量參數(shù)的改進(jìn)提供依據(jù)-年度產(chǎn)品回顧是整個工藝驗證體系的一部分，并及時了解再驗證的需求-應(yīng)包括本年度所有生產(chǎn)的產(chǎn)品-對新產(chǎn)品，應(yīng)回顧該產(chǎn)品自第一次正式生產(chǎn)以來的所有批次-對現(xiàn)有產(chǎn)品應(yīng)盡量利用現(xiàn)有資料，如果是首次進(jìn)行產(chǎn)品回顧，應(yīng)使用超過24個月的數(shù)據(jù)-應(yīng)回顧自上次審核以來所有生產(chǎn)的產(chǎn)品批次，包括返工或不合格的批次-可以將相似的產(chǎn)品歸納在一組作“同類產(chǎn)品回顧”-報告由生產(chǎn)部門，工藝開發(fā)部門，質(zhì)量部門，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn),年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,-概要：此次回顧涵蓋的批次，上次報告中提議的改進(jìn)措施的完成情況，此次回顧的要點及結(jié)論和改進(jìn)建議-分析數(shù)據(jù)處理：對中間控制和成品檢驗中選擇的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計并作趨勢分析，特別關(guān)注偏差點的識別和解釋-原輔包裝材料：對生產(chǎn)過程中使用的所有原輔包裝材料的質(zhì)量情況進(jìn)行回顧，特別關(guān)注新的材料或供應(yīng)商有變化的材料,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,-注冊文件的變化：應(yīng)回顧所有向藥監(jiān)部門提交的注冊文件或備案文件以確保與現(xiàn)行生產(chǎn)過程的符合-驗證狀態(tài)：應(yīng)回顧所有驗證/再驗證的設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的清單包括定期校驗的儀器/設(shè)備清單，完成時間，所有偏差處理匯總-變更：對所有變更列出清單進(jìn)行總結(jié)，應(yīng)說明這些變更對產(chǎn)品質(zhì)量和驗證狀態(tài)的影響-不合格品:匯總所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措施及長期預(yù)防性措施.如有產(chǎn)品召回,應(yīng)說明召回的批次,召回的原因,召回的數(shù)量及召回產(chǎn)品的處理,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,偏差:匯總所有報告的偏差,分類進(jìn)行趨勢分析,對重大偏差應(yīng)有原因分析及整改措施-質(zhì)量投訴:匯總本年度內(nèi)收到的所有質(zhì)量投訴,按投訴的產(chǎn)品及原因進(jìn)行分析,特別關(guān)注重大質(zhì)量投訴-退貨:應(yīng)匯總所有退回產(chǎn)品的清單,退貨的原因及退貨產(chǎn)品的處理,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,穩(wěn)定性數(shù)據(jù):審核所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),進(jìn)行趨勢分析,對穩(wěn)定性失敗或趨勢不好的批次應(yīng)重點說明原因及改進(jìn)措施-環(huán)境監(jiān)控報告:應(yīng)包括年度的環(huán)境監(jiān)控報告,對無菌產(chǎn)品還應(yīng)包括培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果-報告的批準(zhǔn):報告由生產(chǎn)部門,質(zhì)量部門及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn),對批準(zhǔn)的整改行動,要有追蹤流程追蹤完成情況,清潔驗證,通過變更控制維持驗證狀態(tài)日常監(jiān)控(如目視可見殘留物,微生物監(jiān)測)年度確認(rèn)（連續(xù)三批）下列情況需考慮再驗證-清潔程序本身發(fā)生改變-新的生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變-新的產(chǎn)品-新的生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變-日常環(huán)境監(jiān)測重復(fù)性地超標(biāo)或呈現(xiàn)不良趨勢-年度的清潔程序確認(rèn)批（連續(xù)3批）無法達(dá)到接受標(biāo)準(zhǔn),分析方法,通過變更控制維持驗證狀態(tài)一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證/確認(rèn)試驗-分析方法本身發(fā)生改變-新的分析儀器設(shè)備-對照品，化學(xué)試劑來源發(fā)生變化-重復(fù)性地出現(xiàn)檢驗結(jié)果超標(biāo)或呈現(xiàn)不良趨勢（排除工藝或人為因素）,可能有系統(tǒng)性偏差-對藥典方法不做再驗證，但當(dāng)藥典方法有更新時需考慮做確認(rèn)試驗,計算機(jī)系統(tǒng),通過變更控制維持驗證狀態(tài)周期性回顧定義：對計算機(jī)系統(tǒng)的性能，變更，運行，環(huán)境的常規(guī)回顧，以決定對部分或全部計算機(jī)系統(tǒng)的再驗證范圍：評估系統(tǒng)的可靠性，可重復(fù)性，性能和診斷數(shù)據(jù)，支持批生產(chǎn)操作的滿意程度，目前SOP的準(zhǔn)確性和遵守程度職責(zé)：QA，驗證小組，系統(tǒng)的所有者及電腦部,計算機(jī)系統(tǒng),回顧將關(guān)注的主要方面-文件檢查與系統(tǒng)驗證相關(guān)的所有文件是否具備并保證及時更新-變更控制所有的變更已被記錄和評估，相關(guān)的活動已被正確處理-設(shè)備因素檢查整體系統(tǒng)包括任何硬件設(shè)施的替換，軟件的改變，運行環(huán)