淺析氟尿嘧啶及其衍生物.ppt

淺析氟尿嘧啶及其衍生物,李俊,氟尿嘧啶是在一九五七年根據(jù)一定設(shè)想而合成的第一代抗代謝藥，并在臨床上取得了相當?shù)某晒?，是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物。對消化道癌及其實體癌有良好的療效，在腫瘤內(nèi)科學中占有重要的地位。本藥療效雖好，但是毒性也大，可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制。為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物，對腫瘤的治療起到了積極的作用，現(xiàn)就氟尿嘧啶及其衍生物做一簡單的介紹。,一氟尿嘧啶,1結(jié)構(gòu)式2藥效學：氟尿嘧啶本身并無生物學活性，在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣姿崦撗鹾颂欠蜞奏ず塑眨‵dump)及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FuTp)后，才能發(fā)揮作用。Fdump與dump（脫氧尿嘧啶核苷酸）結(jié)構(gòu)相似，抑制了胸苷酸合成酶，而胸苷酸合成酶是dump生成dTmp(脫氧胸腺嘧啶核苷酸）的催化酶，這樣dTmp合成受到阻斷，DNA合成受到抑制，三磷酸氟尿嘧啶核苷通過阻止尿嘧啶和乳,清酸參入RNA而達到抑制RNA合成的作用，最后腫瘤細胞死亡。3藥動學：氟尿嘧啶主要在肝臟代謝，大部分分解為CO2經(jīng)呼吸道排出體外。本藥為細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞的S期。大劑量用藥能透過血腦屏障。T12為10-20分鐘。4適應癥：本藥抗瘤譜較廣，主要用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、頭頸部癌以及絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等。,5不良反應：消化道反應嚴重，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉（血性腹瀉應立即停藥);骨髓抑制，白細胞減少多見；靜推或滴注處藥物外溢可引起局部疼痛，壞死或蜂窩組織炎；長期應用可致神經(jīng)系統(tǒng)毒性；長期插管可引起動脈栓塞，局部感染，栓塞性靜脈炎等。6藥物相互作用：與甲氨蝶呤合用，應先給予甲氨蝶呤，4-6小時后給予5-Fu可增加本藥療效；與干擾素合用增加本藥的胃腸道反應；與他莫昔芬合用治療,絕經(jīng)后乳腺癌，增加血栓栓塞危險；別嘌呤醇可減輕本品的骨髓抑制作用。7用法：靜推一次0.25-0.5g1日或隔日1次，一療程總量5-10g;靜滴一次0.25-0.75g1日或隔日1次，一療程總量8-10g。85-Fu治療的不足之處：口服吸收不完全，需注射給藥;半衰期短（10-20分鐘）；在消化道磷酸化可導致胃腸道毒副作用；在肝部易被二氫嘧啶脫氫酶降解，代謝快。,二替加氟(FT-207呋喃氟尿嘧啶喃氟啶等）,本品最初由蘇聯(lián)學者合成，但靜脈應用并未提高療效，后來日本學者通過口服療效肯定而成為第一個氟尿嘧啶口服衍生物。本品為細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞增長期的S期。在體內(nèi)經(jīng)肝臟細胞色素P450酶作用緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu進一步轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷而發(fā)揮抗腫瘤作用。主要干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。本品治療指數(shù)比5-Fu高2倍，而毒性僅為5-Fu的14-17,適應癥：消化道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌用法：口服一次0.2g-0.4g一日3次總量20-40g為一療程；靜滴每日1g。本品在療效方面比5-Fu有了較大的提高，毒性雖然降低，但是胃腸道反應骨髓抑制仍較嚴重，且神經(jīng)毒性也較大，為此日本學者在替加氟基礎(chǔ)上通過合并應用其他藥物干擾本品的代謝過程開發(fā)了優(yōu)福定以及最新的氟尿嘧啶衍生物替吉奧膠囊。,三替吉奧,本藥以替加氟為藥物主體，加入生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成復方制劑?？诜o藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用，療效提高，毒性降低。已經(jīng)成為日本治療晚期胃癌的首選藥物.吉美嘧啶的作用：本藥主要在肝臟分布，能夠選擇性抑制肝臟內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu的分解代謝，從而使得由替加氟轉(zhuǎn)變成5-Fu之后的高濃度持續(xù)存在，增強了抗腫瘤作用，有助于長時間維持血漿中和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度，取得與5-Fu,靜脈輸注類似的療效。奧替拉西鉀（OXO)：口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，抑制5-Fu磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fump，減少5-Fu對消化道粘膜的損害等副作用可達80%。OXO在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而減低5-Fu的消化道毒性。臨床應用也證實了其副作用大大降低。在我國主要用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，并且有效率達44.6%。,在日本用于晚期胃癌、頭頸部癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌。用法：規(guī)格：25mg36粒。一天2次一次2粒早晚飯后各服一次28天為一療效休息14天。注意不得與氟尿嘧啶類及其它衍生物合用，合并后可導致嚴重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉，口腔炎等消化道功能障礙。,四卡培他濱,卡培他濱作為一種全新的口服化療藥物，突破了傳統(tǒng)化療藥物不能區(qū)分腫瘤細胞與正常細胞的局限。特異性地針對腫瘤細胞發(fā)揮強效的殺傷力，而對正常細胞幾乎沒有殺傷效應。一般化療藥物在進入人體內(nèi)時已經(jīng)具有干擾腫瘤細胞和正常細胞的活性，而卡培他濱在口服后并沒有活性，只有經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物到達腫瘤細胞，再進行轉(zhuǎn)換生成5-Fu而發(fā)揮作用。,藥效學：卡培他濱口服后吸收迅速，并能以完整藥物進入肝臟。在肝中被羧基酸脂酶水解，轉(zhuǎn)化為活性中間體5-脫氧-5-氟胞苷（5-DFCR)，接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5-DFCR轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5氟尿苷（5-DFUR）,然后胞苷磷酸化酶將5-DFUR水解為5-Fu，人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶。一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織?？ㄅ嗨麨I正是利用了這種酶在腫瘤細胞與正常細胞中的濃度差，使5Fu在腫瘤細胞中高濃度積聚，克服了傳統(tǒng)化療藥物不能區(qū)分正常細胞和腫瘤細胞的弊病，達到抗腫瘤活性更強，安全性更佳的效果。,動物實驗表明，給予卡培他濱后腫瘤細胞中的5-Fu濃度顯著高于血漿（127倍）和肌肉（22倍）的濃度，而給予5-Fu后未觀察到有任何選擇性分布。在美國卡培他濱被列為治療難治性乳腺癌和第一線治療結(jié)直腸癌的有效藥物，在我國也用于不能手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。不良反應較輕，大多數(shù)為輕度至中度，且易于處理，無脫發(fā)等不良反應，神經(jīng)毒性發(fā)生率低。用法：每日2500mgm2分兩次口服于飯后半小時用水吞服，連用兩周，休息一