[病理生理學(xué)] 案例版 發(fā)熱ppt課件

第六章發(fā)熱,病理生理學(xué)教研室,概述,1,病因和發(fā)病機制,2,時相及熱代謝特點,3,防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),4,本章主要內(nèi)容,掌握發(fā)熱、EP概念;發(fā)熱的發(fā)病機制熟悉發(fā)熱激活物、EP種類、時相及代謝特點。了解發(fā)熱防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),大綱要點,第一節(jié)概述,發(fā)熱不是獨立疾病，而是多種疾病所共有病理過程和臨床表現(xiàn)(包括體溫升高、免疫和諸多生理功能的改變等);是疾病重要信號。,一、正常體溫的相關(guān)概念,正常成人體溫維持在37，一晝夜上下波動不超過1人體溫度存在性別、年齡差異。,正常體溫：腋窩36.037.0舌下36.337.2直腸36.537.7,散熱,產(chǎn)熱,體溫是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實現(xiàn)高級中樞視前區(qū)下丘腦前部(POAH)次級中樞延髓、脊髓正常體溫的調(diào)節(jié)過程：,正常體溫調(diào)節(jié),T37,T0.5C),過熱(被動性體溫升高)體溫調(diào)定點,生理性體溫,病理性體溫,發(fā)熱(調(diào)節(jié)性體溫升高)體溫調(diào)定點,體溫升高,月經(jīng)前期,劇烈運動,應(yīng)激、精神緊張,體溫升高=發(fā)熱？,發(fā)熱的概念（Fever),?,?,?,過熱(Hyperthermia),癲癇大發(fā)作、甲亢、全麻藥,中暑，汗腺缺乏癥,下丘腦損傷出血，炎癥,產(chǎn)熱過度,散熱障礙,體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙,被動性體溫升高,體溫調(diào)定點,由于體溫調(diào)節(jié)障礙、或散熱障礙、及產(chǎn)熱器官功能異常等，體溫調(diào)節(jié)機構(gòu)不能將體溫控制在與調(diào)定點相適應(yīng)的水平上，這類體溫升高稱為過熱，是被動性體溫升高,表6-1過熱和發(fā)熱的比較,第二節(jié)病因和發(fā)病機制(Causesandmechanisms),發(fā)熱激活物,產(chǎn)EP細胞,EP,體溫調(diào)定點上移,產(chǎn)熱散熱,體溫升高,一、發(fā)熱激活物,凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物,包括外源性致熱原（exogenouspyrogen）和某些體內(nèi)產(chǎn)物。,發(fā)熱激活物,外致熱原,體內(nèi)產(chǎn)物,瘧原蟲,真菌,病毒,螺旋體,細菌,類固醇,致炎物,微生物-外源性致熱原,來自體外的發(fā)熱激活物,細菌：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲,（1）革蘭陰性菌,大腸桿菌,淋球菌,致熱成分：全菌體、內(nèi)毒素(ET)，脂多糖(LPS),細菌,葡萄球菌,鏈球菌,白喉桿菌,致熱成分：全菌體，外毒素,可溶性外菌素致熱外毒素白喉毒素,（2）革蘭陽性菌,細菌,內(nèi)毒素、外毒素的比較,種類,外毒素,內(nèi)毒素,來源,G+及部分G-,存在部位,活菌分泌或細菌溶解散出,細胞壁成分、細菌裂解后釋出,化學(xué)成分,蛋白質(zhì),脂多糖,穩(wěn)定性,差、608030m破壞,好、16024h破壞,毒性作用,強、對機體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn),較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等,抗原性,強，能刺激機體形成抗毒素,弱，能刺激機體形成抗體，但無中和作用,G-,致熱成分：全菌體、肽聚糖、多糖、蛋白質(zhì),（3）分枝桿菌,結(jié)核分枝桿菌,病毒,致熱成分：全病毒體及所含的血細胞凝集素,流感病毒,SARS,severeacuterespiratorysyndrome,甲型H1N1流感病毒,真菌,致熱成分：全菌體及所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì),口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,螺旋體,致熱成分：代謝裂解成分和外毒素,鉤端螺旋體,梅毒螺旋體,瘧原蟲,致熱成分：裂殖子和瘧色素,間日瘧原蟲,瘧原蟲的裂殖子,體內(nèi)產(chǎn)物,1、抗原抗體復(fù)合物2、制熱性類固醇-本膽烷醇酮3、致炎物和炎癥灶激活物硅酸鹽結(jié)晶和尿酸鹽結(jié)晶,發(fā)熱,感染性發(fā)熱,由病原微生物引起50-60%,非感染性發(fā)熱,由病原微生物以外因素引起,二.內(nèi)生致熱原（Endogenouspyrogen,EP）,Concept:產(chǎn)EP的細胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,發(fā)熱激活物,IL-1TNFINFIL-6MIP-1,EPs,單核/巨噬細胞淋巴、內(nèi)皮、成纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細胞,其它：表皮角化細胞角膜上皮細胞,腫瘤細胞,（二）EP的種類,性質(zhì)：多肽類物質(zhì)，分子量小,受體廣泛分布于腦內(nèi)不耐熱，70C30min滅活，致熱性強產(chǎn)生的細胞：單核-巨噬、內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞等兩種亞型：IL-1和IL-1致熱特點：,阻斷劑為水楊酸鈉;大劑量應(yīng)用時產(chǎn)生雙相熱;無耐受性,反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受性.,白細胞介素-1（interleukin-1,IL-1）,支持依據(jù),冷敏神經(jīng)元放電頻率,IL-1給鼠、兔iv發(fā)熱小劑量單相熱大劑量雙相熱,ET引起的發(fā)熱中，循環(huán)內(nèi)也有大量IL-1,時間,體溫,單相熱,雙相熱,單相熱：直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞；,雙相熱：第一峰多由于直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起，第二峰產(chǎn)生另一種物質(zhì)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。,性質(zhì)：具有抗病毒、抗腫瘤蛋白質(zhì)，不耐熱，600C40min失活；產(chǎn)生細胞：T-淋巴細胞、NK細胞等;亞型：多種，IFN和IFN與發(fā)熱有關(guān);致熱特點：,干擾素（interferon,IFN）,單相熱，反復(fù)注射產(chǎn)生耐受。是細胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP。,支持依據(jù)IFN可引起人和動物發(fā)熱，并有劑量依賴性；可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。,性質(zhì)：小分子蛋白，不耐熱，700C30min失活產(chǎn)生細胞：巨噬細胞和淋巴細胞等兩種亞型：TNF-和TNF-致熱特點：,腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）,作用較強，可被布洛芬阻斷小劑量單相熱;大劑量雙相熱TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生,支持依據(jù),TNFiv發(fā)熱,腦室內(nèi)注射發(fā)熱，并伴有PGE,性質(zhì)：184個氨基酸組成的蛋白質(zhì);產(chǎn)生細胞：單核、內(nèi)皮、成纖維等多種細胞;致熱特點：較弱,可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷。,白細胞介素-6（IL-6）,支持依據(jù)IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)；iv或腦室內(nèi)注射IL-6T，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷;動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時也抑制了IL-6的.,為一種肝素-結(jié)合蛋白。皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。,巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）,(LPS),LBP,Signaltransduction,EP:LI-1、TNF、LI-6、INF,產(chǎn)Epcell:內(nèi)皮細胞上皮細胞,(血清中LPS結(jié)合蛋白),脂多糖,基因轉(zhuǎn)錄,EP表達,激活NF-B,(二)內(nèi)生致熱原的生成和釋放,Toll樣受體,LPS-sCD14,LBP,mCD14,產(chǎn)Epcell:單核/巨噬細胞,體溫,體溫調(diào)定點,？,產(chǎn)EP細胞,發(fā)熱激活物,EP,三、致熱信號傳入中樞的途徑,致熱信號傳入中樞的途徑,通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞,通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號,通過血腦屏障直接進入腦,在血腦屏障的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運機制；EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達POAH。,經(jīng)血腦屏障直接進入,通過下丘腦終板血管器(OVLT)：OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap，對大分子物質(zhì)有較大的通透性；EP被巨噬細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜受體識別結(jié)合產(chǎn)生發(fā)熱介質(zhì)POAH發(fā)熱EP作用于巨噬細胞釋放介質(zhì)神經(jīng)元突觸接觸POAH神經(jīng)元,EP,巨噬細胞,巨噬細胞,POAH神經(jīng)元,POAH神經(jīng)元,第三腦室視上隱窩,視神經(jīng)交叉,毛細血管,OVLT區(qū),依據(jù)：切斷膈下迷走神經(jīng)后腹腔注射IL-1或ivLPS不再引起發(fā)熱；肝迷走神經(jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體。,通過刺激迷走神經(jīng)將信息傳到中樞,正調(diào)節(jié)中樞,負調(diào)節(jié)中樞,視前區(qū)-下丘腦前部(POAH),冷敏神經(jīng)元興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元興奮散熱,中杏仁核(MAN)，腹中膈(VSA)弓狀核,體溫調(diào)節(jié)中樞,四、EP引起“調(diào)定點”上移的機制,熱限的存在,Fever時體溫很少會超過41C，為什么？機體存在一個負反饋調(diào)節(jié)機制（NegativeFeed-BackMechanism),阻止體溫?zé)o限上升。這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一個特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱之熱限（febrileceiling）。熱限是機體重要的自我保護機制，對于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有重要的意義。,發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),無論EP能否通過血腦屏障到達下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個潛伏期，提示EP需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。,EP,調(diào)定點上移,？,EP并不直接作用于setpoint神經(jīng)元，而是通過刺激相應(yīng)的細胞或神經(jīng)元，釋放某些中樞介質(zhì)來改變調(diào)定點。,EP,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負調(diào)節(jié)介質(zhì),POAH,MAN、VSA,中心體溫,前列腺素E(PGE)PGE注入動物腦室引起發(fā)熱，潛伏期比EP短EP誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平升高PGE合成抑制劑解熱的同時也降低了CSF中PGE水平Na/Ca2比值腦室內(nèi)灌注Na升高體溫，Ca2降低體溫EP先引起體溫中樞內(nèi)Na/Ca2比值升高，促使體溫調(diào)定點上移降鈣劑體溫,cAMPEP下丘腦Na+/Ca2+cAMP增加調(diào)定點上移.,正調(diào)節(jié)介質(zhì),環(huán)磷酸腺苷(cAMP),磷酸二酯酶（PDE）抑制劑-茶堿能增高腦內(nèi)cAMP含量的同時，增強EP的發(fā)熱效應(yīng)；PDE激活劑-尼克酸則有相反的效應(yīng)；,ET、病毒、EP及PGE誘導(dǎo)的發(fā)熱，CNF中cAMP高溫引起的過熱，CNF中cAMP無改變,給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。,中樞注入CRH腦溫，結(jié)腸溫；IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋CRH；IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或抗體阻斷。,作用于POAH、OVLT部位介導(dǎo)發(fā)熱;刺激棕色脂肪組織引起發(fā)熱;抑制負調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放.,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）,一氧化氮（NO）,精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。腦內(nèi)注射AVP解熱降低AVP增強致熱原的致熱效應(yīng)-黑素細胞刺激素(-MSH)：阻斷-MSH，給IL-1發(fā)熱明顯，時間延長EP性發(fā)熱時，腦內(nèi)-MSH含量增高;EP發(fā)熱時，在腦室中隔區(qū)注入-MSH解熱.,負調(diào)節(jié)介質(zhì),脂聯(lián)蛋白A1：鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，腦、肺糖皮質(zhì)激素解熱作用依賴它中樞注射可明顯抑制IL-1、IL-6、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱,發(fā)熱激活物,產(chǎn)EP細胞,EP,下丘腦,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移,Na+/Ca2+,cAMP,PGE,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),散熱,產(chǎn)熱,體溫,AVP-MSH,第三節(jié)發(fā)熱時相及其熱代謝特點,寒戰(zhàn)期,癥狀：發(fā)冷惡寒、皮膚蒼白；寒戰(zhàn)；雞皮關(guān)系：體溫調(diào)定點上移，中心溫度散熱，體溫上升,一、體溫上升期（寒戰(zhàn)期）,高峰期,癥狀：皮膚發(fā)紅、自覺酷熱；皮膚、口唇干燥關(guān)系：中心體溫調(diào)定點特點：產(chǎn)熱散熱（較高水平持）,二、高溫持續(xù)期（高峰期）,退熱期,癥狀：皮膚潮紅，皮膚血管舒張、出汗關(guān)系：體溫調(diào)定點回降，中心溫度調(diào)定點特點：散熱產(chǎn)熱，體溫下降,三、體溫下降期（退熱期）,低熱：腋下溫度不超過38。,中熱：腋下溫度為3839。,高熱：腋下溫度為3941。,極熱：腋下溫度在41以上。,按體溫的高度分:,觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時間，繪制成體溫曲線。在一定時間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。,熱型,體溫持續(xù)于3940左右.24h波動范圍不超過1.見于傷寒、大葉性肺炎.,稽留熱(continuedfever),體溫在39以上，但波動幅度大；24h內(nèi)溫度超過2以上；見于敗血癥，風(fēng)濕，肝膿腫。,弛張熱(remittentfever),高熱期與無熱期交替出現(xiàn)；體溫波動幅度可達數(shù)度；見于瘧疾。,間歇熱(intermittentfever),波狀熱（undulantfever）,體溫逐漸升高達39以上，數(shù)天后又逐漸下降，如此反復(fù)多久；見于布魯菌病。,回歸熱（recurrentfever）,體溫驟然升高至39以上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平；高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替；見于霍奇金氏病,回歸螺旋體感染。,不規(guī)則熱(irregularfever),發(fā)熱無規(guī)律可循；見于瘤性發(fā)熱，流感。,第三節(jié)代謝與功能的改變,一、物質(zhì)代謝的改變,糖代謝：糖原貯備，糖分解代謝，乳酸脂肪代謝：脂肪貯備，脂肪分解，酮癥、消瘦蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解，負氮平衡維生素代謝:吸收減少，消耗增多；特別維生素B和C水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期:尿量明顯減少高熱持續(xù)期:皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)體溫下降期:尿量恢復(fù)、大量出汗,體溫每升高1C，基礎(chǔ)代謝率升高13%,二、生理功能的改變,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變,神經(jīng)系統(tǒng)興奮性：煩躁，譫妄，頭痛;小兒高熱易出現(xiàn)抽搐-熱驚厥（一般見于6月6歲兒童，可能與CNS發(fā)育未成熟有關(guān)。）,（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變,體溫上升1，心率增加18次/min心率增加超過150次/min，心輸出量反而下降心率過快，收縮力加強，增加心臟負擔(dān)寒戰(zhàn)期血管收縮，血壓升高；高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴張，血壓下降。,（三）呼吸功能改變血溫升高，刺激呼吸中樞并提高呼吸中樞對CO2敏感性代謝酸性產(chǎn)物呼吸加快加強（四）消化功能改變消化液分泌減少，各種消化酶活性降低，食欲減退,三、防御功能的改變（利弊共存）,一定高溫能滅活對熱比較敏感的微生物發(fā)熱時，免疫細胞功能加強發(fā)熱也可以降低NK細胞的活性,（一）抗感染能力的改變,（二）對腫瘤細胞的影響,抑制或者殺滅腫瘤細胞紅外線直接輻射全身熱水浴體外熱循環(huán),高熱和長期持續(xù)發(fā)熱對機體不利,（三）急性期反應(yīng)是機體在細菌感染和組織損傷時所出現(xiàn)的一系列急性時相的反應(yīng)。急性期蛋白的合成血漿微量元素濃度的改變白細胞計數(shù)的改變,第四節(jié)防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),(一)治療原發(fā)病,(二)一般性發(fā)熱的處理,對于不過高的發(fā)熱（體溫39）病例,2心臟病患者,3妊娠期婦女,(四)解熱措施（1）藥物：水楊酸類，類固醇，中草藥（2）物理降溫,4惡性腫瘤患者,作用于POAH附近使中樞神經(jīng)