缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制

.,缺血-再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制MechanismUnderlyingIschemia-ReperfusionInjury,.,Whatisreperfusioninjury?Whyisitimportant?,R.G.isa48-year-oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy.Thepatientdied12hoursafterreperfusion.K.R.isa68-year-olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively.,.,概念(Concept),缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷.,.,概念(Concept),氧反常（oxygenparadox）：用低氧或無(wú)氧液灌注后再恢復(fù)正常氧供應(yīng)器官的損傷不見(jiàn)恢復(fù)反而更趨嚴(yán)重。pH反常（pHparadox）：器官在再灌注時(shí)pH從酸性恢復(fù)到正常時(shí)細(xì)胞損傷加重的現(xiàn)象。鈣反常（calciumparadox）：器官在無(wú)鈣溶液灌流后恢復(fù)正常含鈣溶液灌流導(dǎo)致的細(xì)胞外鈣離子大量?jī)?nèi)流而引起細(xì)胞損傷加重的現(xiàn)象。,.,缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件ConditionsPredisposingtoIschemia-Reperfusion(I/R)Injury,缺血時(shí)間的長(zhǎng)短再灌注時(shí)灌流液的條件（灌注液的成分，灌流溫度，壓力等)組織器官缺血前的功能狀態(tài)（缺氧耐受性，側(cè)枝循環(huán)，高膽固醇血癥，糖尿病，高血壓）,.,問(wèn)題：缺血-再灌注損傷？氧反常,鈣反常,和pH反常？,.,缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制MechanismsofI/RInjury,自由基的損傷作用（InjurybyFreeRadicals）鈣超載（CalciumOverload）血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞間的相互作用（Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils）,.,指在外層電子軌道含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。為表達(dá)不配對(duì)電子，常常在其分子式后方或上方加一個(gè)點(diǎn)（如R）。,自由基（FreeRadicals),.,氧自由基（OxygenFreeRadicals）,活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧陰離子,羥自由基,單線態(tài)氧(singletoxygen,1O2),過(guò)氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2）.,氧自由基:由氧衍生的自由基.超氧陰離子（superoxideanion,O2）羥自由基（hydroxylradical,OH）,.,脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.烷自由基（L）烷氧自由基（LO）烷過(guò)氧自由基（LOO）,脂性自由基（LipidFreeRadicals）,其它:如氯自由基(Cl),甲基自由基(CH3),一氧化氮(NO),過(guò)氧亞硝基(OONO-),.,抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes),H2O2ROOH,H2OROH,NADP+,谷胱甘肽氧化酶,+H2O,谷胱甘肽還原酶,NADPH+H+,.,問(wèn)題：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,過(guò)氧化氫酶,谷胱甘肽氧化酶催化何種反應(yīng)?,.,黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）中性粒細(xì)胞（Neutrophils）線粒體（Mitochondria）,活性氧與缺血-再灌注損傷ROS膜受損大量Ca2+在線粒體內(nèi)以磷酸鈣的形式沉積，干擾氧化磷酸化過(guò)程，使ATP生成減少4.核酸內(nèi)切酶核染色質(zhì)受損,.,問(wèn)題：鈣超載發(fā)生的Na+/Ca2+交換機(jī)制?,.,血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞間的相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils,再灌注時(shí):,.,MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte-EndothelialAdhesion,.,.,缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能變化FunctionalChangesinI/RInjury,一些其它器官在缺血-再灌注損傷過(guò)程中的變化特點(diǎn)：心臟,腦，肺，胃腸道。,.,.,缺血-再灌注對(duì)心臟的損傷FunctionalChangesoftheHeartinI/RInjury,無(wú)復(fù)流現(xiàn)象心肌頓抑再灌注性心律失常心肌壞死,.,無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon),解除缺血原因后缺血組織得不到充分血液灌流。,.,GenesisofNo-FlowPhenomenon,.,問(wèn)題：無(wú)復(fù)流現(xiàn)象及機(jī)制?,.,心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后的一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。,心肌頓抑（MyocardialStunning）,.,可逆性I/R損傷,心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制MechanismsofMyocardialStunning,.,再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias,缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差異，可導(dǎo)致興奮折返的發(fā)生增多的兒茶酚胺作用于受體，使得心肌自律性增高、纖顫閾值降低活性氧和鈣超載導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、ATP生成減少、ATP敏感性鉀通道激活等改變心肌電生理特性,.,問(wèn)題：心肌頓抑的定義及發(fā)生機(jī)制？,.,胃腸道在缺血-再灌注損傷過(guò)程中的變化特點(diǎn)(I/RInjuryofGastrointestinalTract),小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞中的黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶活性為各臟器中最高，再灌注時(shí)易于產(chǎn)生大量ROS。嚴(yán)重的腸I/R損傷的特征為廣泛的腸上皮壞死，固有層破損、出血及潰瘍，造成廣泛的腸吸收功能障礙，腸黏膜通透性增高，大量細(xì)菌、內(nèi)毒素等入血，造成菌血癥或內(nèi)毒素血癥。,.,腦在缺血-再灌注損傷過(guò)程中的變化特點(diǎn)(I/RInjuryoftheBrain),腦對(duì)缺氧最敏感，其活動(dòng)主要靠有氧氧化提供能量，缺血時(shí)間長(zhǎng)可引起不可逆性損傷。腦是一個(gè)富含磷脂的器官，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦I/R損傷的主要原因。腦最明顯的組織學(xué)變化是腦水腫及腦細(xì)胞壞死。脂質(zhì)過(guò)氧化是腦水腫的主要原因。,.,肺在缺血-再灌注損傷過(guò)程中的變化特點(diǎn)(I/RInjuryoftheLungs),肺是全身靜脈血液回流的濾器。創(chuàng)傷和休克復(fù)蘇時(shí)常導(dǎo)致代謝產(chǎn)物、炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)等從缺血周圍組織流出滯留于肺，產(chǎn)生大量ROS等毒性物質(zhì)，造成肺損傷。肺I/R損傷主要表現(xiàn)為肺水腫和肺出血,.,缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury),盡量縮短缺血時(shí)間控制再灌注條件(低壓低流灌流可避免再灌注時(shí)因氧和液體量的供應(yīng)突然增加而引起大量ROS生成及組織水腫；低溫可降低減少代謝產(chǎn)物聚積；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶對(duì)細(xì)胞的分解，減輕Na+/H+交換的過(guò)度激活；低鈣可減輕鈣超載所致的細(xì)胞損傷)。,.,缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury),清除氧自由基補(bǔ)充能量中性粒細(xì)胞抑制劑腺苷可通過(guò)解除微血管痙攣；抑制中性粒細(xì)胞粘附，減少ROS生成；減少血小板聚集；恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的能量貯備等機(jī)制減輕I/R損傷。,.,缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury),細(xì)胞保護(hù)劑,在缺血期使用山莨菪堿、牛磺酸、糖皮質(zhì)激素等細(xì)胞保護(hù)劑或穩(wěn)定細(xì)胞膜制劑，可減輕細(xì)胞I/R損傷。反復(fù)短暫的缺血可以調(diào)動(dòng)機(jī)體組織的內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，使機(jī)體對(duì)隨后出現(xiàn)的更長(zhǎng)時(shí)間的嚴(yán)重缺血產(chǎn)生耐受性，稱為缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning,IPC）。,.,Thesizeofaninfarctresultingfroma40-minocclusionofabranchofadogscoronaryarterycouldbegreatlyreducediftheheartweresubjectedto4briefperiodsof5minofischemiaand5minofreperfusionpriortosustainedischemia.Theheartadapteditselfwithinminutestobecomeresistanttoischemia-inducedinfarction.MurryCEetal.Preconditioningwithischemia:adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium.Circulation74:11241136,1986.,IschemicPreconditioning(PC,IPC),.,Acutepreconditioning:(classicalpreconditioning)within2hproteinsynthesis-independentDelayedpreconditioning:(ischemictolerance)24h-72haftertheinitialinsultalteredgeneexpressionsynthesisofproteins(antioxidantenzymes,NOsynthase,etc.).,.,LimitorspareinfarctsizeMitigatemyocardialstunningImproveArrhythmias,CardioprotectionsbyPC,.,Blunttheimpairedendothelial-dependentrelaxation.Amelioratecapillaryplugging,leukocyteadhesion,andemigration.Reducevenousproteinleakageeffectsofprolongedischemia.,MicrocirculationProtectionsbyPC,.,問(wèn)題：缺血預(yù)處理?,.,Vocabulary,ischemia-reperfusioninjury(缺血-再灌注損傷)oxygenparadox,calciumparadox,pHparadox(氧反常,鈣反常,pH反常)reactiveoxygenspecies(ROS,活性氧)oxygenfreeradicals(氧自由基)superoxideanion,hydrogenperoxide,