淋巴細胞23952PPT課件

.,1,免疫細胞（ImmuneCell）,.,2,免疫學基本內(nèi)容抗原免疫系統(tǒng)補體系統(tǒng)抗體免疫調(diào)節(jié)免疫應答細胞因子MHC.CD.CAM效應TC正常異?？垢腥久庖呙獬舴磻鼓[瘤免疫疫自身免疫病免疫耐受檢移植排斥免疫防治測免疫缺陷,.,3,.,4,免疫細胞內(nèi)容概念造血干細胞淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,.,5,.,6,概念免疫細胞所有參與免疫應答或與免疫應答有關(guān)的細胞及其前體細胞。淋巴細胞指T細胞、B細胞、NK細胞及其亞群。免疫活性細胞（immunocompetentcell，ICC）具有特異性Ag受體，受Ag刺激后能活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)，發(fā)生特異性免疫應答的T、B淋巴細胞。,.,7,免疫細胞內(nèi)容概念造血干細胞淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,.,8,造血干細胞（HematopoieticStemCell,HSC）,.,9,一、造血干細胞概念干細胞（stemcell）具有自我更新、高度增殖及多分化潛能的細胞，是機體其他細胞的起源細胞。全能干細胞（受精卵、胚胎干細胞）多能干細胞（HSC、肝臟SC、神經(jīng)SC）定向祖細胞前體細胞,.,10,造血干細胞（hematopoieticstemcell,HSC）具有高度自我更新能力和多分化潛能的造血前體細胞。HSC起源卵黃囊胎肝骨髓（胚胎2W）（4W）（5個月-）分布：骨髓、臍帶、外周血、脾、淋巴結(jié),.,11,二、HSC特征1、自我更新；2、多向分化；3、靜止性；4、不均一性（異質(zhì)性）；5、人HSC表面標志：CD34+、CD117+、Lin-,.,12,淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,三、HSC分化發(fā)育,.,13,免疫細胞內(nèi)容概念造血干細胞淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,.,14,淋巴細胞(Lymphocyte),.,15,一、T淋巴細胞胸腺依賴性淋巴細胞(thymusdependentlymphocyte)簡稱T細胞,.,16,（一）T細胞發(fā)育場所：（骨髓）胸腺微環(huán)境（淋巴器官）,成熟TC基本特性：識別Ag特異性（TCR基因重排）自身MHC限制性(陽性選擇)自身耐受性(陰性選擇),.,17,1、TCR基因重排T細胞獲識別Ag特異性,.,18,基因片段多數(shù)量性、選擇的隨機性和排列組合的多樣性TCR特異性數(shù)量達10151018。一個T細胞表達一種TCR一種TCR特異識別一種Ag表位,.,19,未成熟T細胞的TCR基因為胚系基因（分隔狀態(tài)、無轉(zhuǎn)錄活性）基因重排（DNA重排、體細胞重組）在T細胞的分化成熟過程中，胚系狀態(tài)的V區(qū)基因由分隔的、無轉(zhuǎn)錄活性的基因片斷在特異性重組酶的作用下，連接成一個完整的、有轉(zhuǎn)錄功能的活性基因的過程。,.,20,.,21,一個T細胞表達一種TCR一種TCR特異識別一種Ag表位,.,22,2、陽性選擇T細胞獲自身MHC限制性陽性選擇(positiveselection，PS)：雙陽性TC膜上的TCR如能與胸腺上皮細胞上的自身MHC-、類分子以中等親和力結(jié)合，則能繼續(xù)發(fā)育，分化為CD8+TC或CD4+TC，否則凋亡。通過陽性選擇，TC獲得自身MHC限制性，并由DP逐漸發(fā)育為SP。,.,23,3、陰性選擇T細胞獲得自身耐受性陰性選擇(negativeselection，NS)：經(jīng)過陽性選擇后的TC膜上的TCR如能與胸腺M或DC的自身Ag肽+MHC分子復合物高親和力結(jié)合，則凋亡或形成失能。否則繼續(xù)發(fā)育成為成熟的CD8+TC或CD4+TC。通過陰性選擇，TC獲得自身耐受性。,.,24,陽性選擇,陰性選擇,.,25,MHC-I,MHC-II,TCR,TCR,TCR,TCR,DC,自身Ag肽,.,26,T細胞胸腺發(fā)育,HSC,前T,T,T,T,陽性選擇陰性選擇,TCR基因重排,識別Ag特異性自身MHC限制性自身耐受性,.,27,免疫分子,.,28,.,29,膜分子胞漿區(qū)結(jié)構(gòu)（1）蛋白酪氨酸激酶（PTK）結(jié)構(gòu)域（2）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）結(jié)構(gòu)域（3）死亡結(jié)構(gòu)域(DD)（4）免疫受體酪氨酸活化基序（YxxL/V）(ITAM)（immunoreceptortyrosine-basedactivemotif)ITAM：即免疫受體酪氨酸活化基序。其基序結(jié)構(gòu)中的酪氨酸在PTK的作用下發(fā)生磷酸化后，招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的PTK，啟動激活信號的轉(zhuǎn)導。免疫受體酪氨酸抑制基序（I/VxYxxL）(ITIM)（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif）ITIM：即免疫受體酪氨酸抑制基序。其基序結(jié)構(gòu)中的酪氨酸在PTK的作用下發(fā)生磷酸化后，招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的PTP，阻斷PTK參與的激活信號的轉(zhuǎn)導。,.,30,（二）T細胞表面標志1、TCR（Tcellantigenrecognizingreceptor，T細胞抗原識別受體）結(jié)構(gòu)：/異二聚體（少數(shù)/）功能：TCR特異識別Ag肽+MHC分子復合物（pMHC)提供TC活化信號1,.,31,.,32,2、CD3分子表達于所有成熟TC上，6條肽鏈，有ITAM。功能：組成TCRCD3復合物，穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)導TC活化信號1。,.,33,.,34,CD4或CD8分子（T細胞共受體）功能：CD4分子結(jié)合MHCII分子介導Th與APC間粘附及HIVgp120參與AIDSCD8分子結(jié)合MHCI分子介導Tc與靶C間粘附CD4、CD8胞漿結(jié)合P56lck激酶，參與TCR-CD3信號傳導,.,35,.,36,.,37,T細胞第一活化信號的轉(zhuǎn)導途徑示意圖,.,38,.,39,4、CD28分子（協(xié)同刺激分子受體）有ITAM功能：CD28B7（B7-1/B7-2orCD80/CD86）提供TC活化信號2（協(xié)同信號）。,.,40,5、CTLA-4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4）(CD152)活化的T細胞上，有ITIM功能：CTLA-4B7給已活化T細胞提供抑制信號。,.,41,6、CD2（綿羊紅細胞受體，E受體，LFA-2）（lymphocytefunctionassociatedantigen,LFA-2）功能：CD2LFA-3（CD58）提供T細胞協(xié)同信號。體外E花環(huán)實驗分離T細胞,.,42,7、CD40L分子(CD154)活化的T細胞上功能：CD40LCD40提供BC活化信號2。,.,43,8、CD45(白細胞共同抗原,LCA)屬PTP,CD45RA（靜止TC表面）CD45RO（活化TC及記憶TC表面）,參與T啟動信號轉(zhuǎn)導,.,44,9、絲裂原（mitogen）受體植物血凝素（PHA）R、刀豆蛋白A（ConA）R、美洲商陸（PWM）R體外：淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（PHA、ConA）測TC功能10、其它：CKR，CAM，MHC分子等等。,.,45,.,46,（三）T細胞亞群及功能根據(jù)TCR肽鏈組成（1）T細胞外周血，參與適應性免疫。（2）T細胞黏膜上皮，參與固有免疫。,.,47,.,48,2、根據(jù)T細胞狀態(tài)初始T（naiveTcell，CD45RA）致敏T（primedTcell）效應T（effectorTcell，IL-2R，CD45RO）記憶T（memoryTcell，CD45RO）,.,49,3、根據(jù)CD4、CD8分子CD4+T（CD2+CD3+CD4+CD8-）CD8+T（CD2+CD3+CD4-CD8+）CD4-CD8-T細胞（NK1.1+T細胞（NKT）,.,50,4、根據(jù)T功能,輔助性T細胞（helperTlymphocyte，Th）細胞毒性T細胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL或Tc）調(diào)節(jié)性T細胞（regulatoryTcell，Tr/Treg）,.,51,Th（輔助性T細胞）CD2+CD3+CD4+CD8-T，識別Ag肽：MHC-II類分子,.,52,Th0：向Th1，Th2，Th3分化Th1：分泌IL-2，IFN-，TNF-，介導CI及DTH。Tim-3+、CCR5+。Th2：分泌IL-4，IL-5，IL-10，IL-13，介導HI，抗寄生蟲，I型超敏反應。CCR3+，CD30+。Th3：分泌TGF-，免疫調(diào)節(jié)與免疫耐受。Th17：分泌IL-17，介導炎癥，參與固有免疫。Tfh：輔助B應答的主要T亞群Th9：分泌IL-9，介導炎癥。,.,53,Ag類型、濃度，APC類型，CK，CAM，激素均可影響Th分化,.,54,圖5：CD4+Th1細胞介導的炎癥反應CD8+Tc細胞介導的細胞毒作用,Th1,CD4+Th1細胞介導的炎癥反應,.,55,Th2輔助B細胞產(chǎn)生抗體,.,56,CCR3,Th9,IL-10,介導炎癥性疾病,TGF-IL-4,炎癥,.,57,Tc、CTL（細胞毒性T細胞）CD2+CD3+CD4-CD8+，識別Ag肽：MHC-I類分子。在MHC-I類分子限制下，特異性殺傷靶細胞（瘤C，病毒感染C）。,.,58,Treg(調(diào)節(jié)性T細胞),NaveCD4,Th1,Tr,Th2,IFN-,Cellmediatedimmuneresponses,IL-4IL-5IL-10IL-13,humoralimmuneresponse,Tr1,Th3,CD4+CD25+,HighIL-10,lowTGF-,TGF-,cell-cellcontact,NaturalTrinthymuscontact-dependentAdaptiveTrinperipherallymphoidtissuecytokines-dependant,免疫抑制,.,59,CD4+CD25+Foxp3Tr，兩類Treg的比較,.,60,免疫細胞內(nèi)容概念造血干細胞淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,.,61,二、B淋巴細胞骨髓依賴性淋巴細胞(bonemarroworbursadependentlymphocyte)簡稱B細胞,.,62,（一）B細胞發(fā)育場所：（骨髓）骨髓微環(huán)境（淋巴器官）成熟BC基本特性：識別Ag特異性（BCR基因重排/體細胞高頻突變）自身耐受性（陰性選擇）,.,63,B,.,64,BCR胚系基因（germlinegene）特點：多個基因片段、分隔、無功能,.,65,.,66,1、BC骨髓內(nèi)成熟（抗原非依賴期）Ig基因重排BC獲得識別Ag特異性陰性選擇BC獲得自身耐受性2、BC骨髓外成熟（抗原依賴期）受Ag刺激體細胞高頻突變BC獲得識別Ag特異性（陽性選擇）重鏈轉(zhuǎn)類BC產(chǎn)生5類Ig,.,67,一個B細胞表達一種TCR一種BCR特異識別一種Ag表位,.,68,與B細胞識別、黏附、活化有關(guān)的膜分子,.,69,（二）B細胞表面標志1、BCR（Bcellantigenrecognizingreceptor，B細胞抗原識別受體）結(jié)構(gòu)：mIg（membraneimmunoglobulin）未成熟BCR是單體IgM成熟BCR是IgM+IgD功能：BCR特異識別游離Ag提供BC活化信號1。,.,70,BCR-Ig/Ig結(jié)構(gòu),.,71,2、Ig（CD79a）和Ig（CD79b）有ITAM功能：組成BCRIg/Ig復合體，轉(zhuǎn)導BC活化信號1；參與mIg的表達與轉(zhuǎn)運。,.,72,3、CD19/CD21/CD81信號復合物（B細胞共受體）CD21胞外區(qū)：結(jié)合C3d、EBV，CD23。(又稱CR2、EBV受體)CD19胞漿區(qū)：與多種激酶結(jié)合。CD81：,功能：參與BCR-Ig、Ig的信號轉(zhuǎn)導,.,73,4、CD40分子功能：CD40CD40L（TC上）提供BC活化信號2（協(xié)同信號）；誘導再次應答、生發(fā)中心形成。5、B7分子（CD80/CD86）功能：B7CD28（TC上）提供TC活化信號2（協(xié)同信號）,.,74,6、FcRFcR-B，有ITIM，BC抑制信號。,.,75,7、絲裂原受體脂多糖（LPS）、SPA、PWM受體。體外淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（LPS，SPA）測BC功能。8、其他：CD45、CKR、CAM、MHC分子,.,76,免疫分子,.,77,T細胞,B細胞,TCR復合物,.,78,（三）BC亞群及功能根據(jù)CD5分子：CD5+B（B1）：定居腸道固有層與胸膜腔，mIgM，參與固有免疫。CD5-B（B2）：定居淋巴器官，mIgM+mIgD，參與適應性免疫。BC功能：產(chǎn)生Ab，介導體液免疫；提呈Ag。,.,79,免疫細胞內(nèi)容概念造血干細胞淋巴細胞（T、B、NK）抗原提呈細胞（DC、M、BC）其他免疫細胞（粒細胞、肥大細胞等）,.,80,三、自然殺傷細胞（naturalkillercell，NKC）NKC特征：1、來源于HSC，骨髓中成熟，屬大顆粒淋巴細胞；2、表面標志：CD56+、CD16+（FcR）、CD57+；KAR（Killeractivatoryreceptor殺傷細胞激活性受體）配體：糖基KIR（Killerinhibitoryreceptor殺傷細胞抑制性受體）配體：MHC-類分子或與自身Ag肽組成的復合物,.,81,.,82,GaryE.Kaiser,糖類,MHCI,.,83,GaryE.Kaiser,腫瘤C、病毒感染C,糖類,.,84,NKC功能：非特異性殺傷作用：抗感染，抗腫瘤。機制：釋放穿孔素、顆粒酶、表達FasL和分泌TNF-。直接殺傷：無特異A