可耐科會(huì)幻燈-神經(jīng)內(nèi)科-hongpptx

膦甲酸鈉的抗病毒特性及其臨床應(yīng)用天晴市場(chǎng)部產(chǎn)品經(jīng)理洪荔枝,病毒感染性疾病的治療是目前醫(yī)療界難題之一，其中神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)的疾病-帶狀皰疹的并發(fā)癥（后遺神經(jīng)痛和面癱）的治療及病毒性腦炎的及時(shí)診治，都是臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。傳統(tǒng)的抗病毒藥有阿昔洛韋、更昔洛韋等核苷類(lèi)藥物；非核苷類(lèi)藥物：膦甲酸鈉,分子式：,商品名：可耐通用名：膦甲酸鈉氯化鈉注射液化學(xué)名：二羥基膦羧酸氧化物三鈉鹽六水合物英文名：FoscarnetSodiumandSodiumChlorideInjection（PFA）,膦甲酸鈉（可耐）簡(jiǎn)介,4,藥代動(dòng)力學(xué)特性,吸收：人口服不宜吸收（吸收率為1722%），必須靜滴給藥人的血漿半衰期為2-4小時(shí)膦甲酸鈉可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，腦脊液內(nèi)藥物濃度約為同期血藥濃度的13-68%通過(guò)原型尿排泄，發(fā)病部位保持較高濃度,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,膦甲酸鈉最強(qiáng)的焦磷酸鹽類(lèi)似物,膦甲酸鈉屬非核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥物，安全、有效，收錄于美國(guó)、英國(guó)和歐洲藥典。國(guó)外首先由阿斯利康公司于八十年代末投放市場(chǎng)，并于1991年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已在15個(gè)國(guó)家上市獲準(zhǔn)使用。正大天晴作為國(guó)內(nèi)首仿于1998年上市，且可耐原料出口主要到南美，阿根廷；可耐輸液出口到巴西、哥倫比亞、馬來(lái)西亞；膦甲酸鈉區(qū)別于其他抗病毒藥的三大優(yōu)勢(shì)：,1.作用機(jī)制獨(dú)特：不依賴(lài)胸苷激酶的磷酸化過(guò)程，故極少耐藥直接抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，故直接抑制病毒復(fù)制,病毒復(fù)制,膦甲酸鈉,核苷類(lèi)（阿昔洛韋、伐昔洛韋等）,磷酸化后,間接抑制,直接抑制,依賴(lài)胸苷激酶催化,突變,耐藥,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,核苷類(lèi)藥物耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重,2013年最新研究，54名血液病合并VZV感染的患者耐藥檢測(cè)數(shù)據(jù)完整的22名患者中，有6名患者發(fā)生TK相關(guān)耐藥（圖中黑色條帶顯示），耐藥發(fā)生率達(dá)27%（95%CI：8%46%）,血液科文獻(xiàn)造血干細(xì)胞移植相關(guān)報(bào)道：28的研究中心發(fā)生更昔洛韋耐藥更昔洛韋的耐藥與UL97andUL54基因的突變密切相聯(lián)系使用膦甲酸鈉替換更昔洛韋87的病例病毒得到了清除,ReusserP,etal.BMT96;17(5):813,8,更昔洛韋耐藥原因,單純皰疹病毒（HSV-1、HSV-2）水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）巨細(xì)胞病毒（CMV）人類(lèi)乳頭瘤病毒（HPV）乙型肝炎病毒（HBV）EB病毒人免疫缺陷病毒（HIV）對(duì)一些RNA病毒（如流感病毒等）也有一定的抑制作用,2.抗病毒譜廣,Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217,*以T淋巴細(xì)胞為對(duì)象的研究表明膦甲酸鈉可通過(guò)上調(diào)機(jī)體的胸腺素表達(dá)水平，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力*使用基因芯片技術(shù)也確認(rèn)膦甲酸鈉增強(qiáng)了與信號(hào)傳遞及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，間接增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用,劉妍、成軍等應(yīng)用抑制性消減雜交技術(shù)篩選膦甲酸鈉免疫調(diào)節(jié)基因解放軍醫(yī)學(xué)雜志2004;6:527-530劉妍等應(yīng)用基因表達(dá)譜芯片技術(shù)研究膦甲酸鈉處理Jurkat細(xì)胞后的差異表達(dá)基因解放軍醫(yī)學(xué)雜志2004;5:386-399,3、具有免疫調(diào)節(jié)作用,膦甲酸鈉在國(guó)內(nèi)外用于免疫功能低下（腎、骨髓移植、艾滋?。┗颊叩木藜?xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、及皰疹病毒感染等已進(jìn)行了大量的臨床驗(yàn)證，血液科已作為一線(xiàn)抗病毒藥使用。,ReusserP,etal.BMT96;17(5):813,PLjungmanetal2004BMT,膦甲酸鈉臨床應(yīng)用,文獻(xiàn)摘要概況：我們表明膦甲酸鈉是治療巨細(xì)胞病毒性腦炎的有效藥物，因?yàn)樗┩秆X屏障，且在腦脊液中濃度能抑制病毒復(fù)制。膦甲酸鈉聯(lián)合齊多夫定或去羥肌苷用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒性腦炎。,膦甲酸鈉用于治療巨細(xì)胞病毒性腦炎,13,初始阿昔洛韋(750mgivq8h)單藥治療病毒載量無(wú)明顯下降，加用膦甲酸鈉(40mg/kgivq8h)治療后病毒載量快速下降。,AcyclovirResistanceinHerpesSimplexEncephalitis.ANNNEUROL2010;67:830833,膦甲酸鈉治療病毒性腦膜腦炎效果顯著,組織損傷,PHN,文獻(xiàn)啟示：后遺神經(jīng)痛與VZV感染,P=0.012,后遺神經(jīng)痛與VZV感染,患者，女，61歲，“右耳痛并加重6天，伴右耳水泡5天、口角歪斜1天”。診斷為“右耳帶狀皰疹”，給予“阿昔洛韋800mg5次/天”口服治療1周。距發(fā)病3個(gè)月時(shí)，皰疹及面癱恢復(fù)，疼痛無(wú)明顯減輕。給予阿米替林治療，患者未堅(jiān)持服藥，療效不佳。1年后，疼痛仍較劇烈。診斷為“后遺神經(jīng)痛”，給予局部治療，疼痛略有緩解。檢測(cè)外周血單核細(xì)胞，測(cè)到VZVDNA，給予泛昔洛韋500mgqid治療，1周時(shí)疼痛減輕，1個(gè)月時(shí)疼痛緩解。復(fù)測(cè)VZVDNA不能測(cè)到。囑其泛昔洛韋750mgqd持續(xù)服用。后自行停藥，疼痛復(fù)發(fā)，再次檢測(cè)出VZVDNA。,后遺神經(jīng)痛與VZV感染,有后遺神經(jīng)痛時(shí)，VZVDNA可測(cè)到,沒(méi)有后遺神經(jīng)痛時(shí)，VZVDNA測(cè)不到,后遺神經(jīng)痛與VZV感染,治療方法：阿昔洛韋針10mg/kgivgttq8h14天繼而，伐昔洛韋1.0gpotid30天,后遺神經(jīng)痛與VZV感染,PHN患者經(jīng)抗病毒治療后，53%的患者疼痛得到改善（p0.05）,后遺神經(jīng)痛與VZV感染,發(fā)生PHN后仍然能觀(guān)察到VZV病毒的復(fù)制,男13例，女9例;年齡：52-87歲，平均64歲;PHN時(shí)間：2個(gè)月-22年，中位數(shù)4個(gè)月疼痛分布情況：頭面部2例、頸肩部上肢7例、胸背7例、腰腹4例、下肢2例平均抗病毒治療時(shí)間：7人中度（VAS：5-7分）：22天;15人重度（VAS7分）：30天,總有效率達(dá)54.5%,痊愈：疼痛消退80%以上；顯效：疼痛消退50-79%；進(jìn)步：疼痛消退20-49%；無(wú)效：疼痛消退20%,北醫(yī)三院-可耐治療22例PHN的回顧性研究,不能快速靜脈滴注，每瓶靜滴時(shí)間至少2h；不能與其它腎毒性藥物同時(shí)使用；囑患者多飲水，盡量水化；密切檢測(cè)腎功能：包括用藥一周后查血、尿；不能空腹滴注；間隔給藥至少6-8h；監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡：鉀、鈣（老年患者可以預(yù)防性補(bǔ)些鉀、鈣）；,可耐使用注意事項(xiàng),處方資料,規(guī)格：250ml:3.0g病毒性腦炎/腦膜腦炎治療：推薦劑量為60mg/kg，Q8h或Q12h，連續(xù)使用1421天；帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者治療：推薦劑量為60mg/kg，Q12h，連續(xù)使用1421天,23,小結(jié),1.可耐抗病毒機(jī)制獨(dú)特，能直接抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，極少耐